聚β-環(huán)糊精載藥微球的制備及藥物釋放性能的研究.pdf

1、本文以雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium，DFS)為模型藥物，以β-環(huán)糊精為原料，使用三種方法研究制備了載藥微球，并對聚β-環(huán)糊精微球的溶脹能力和聚β-環(huán)糊精微球體外釋藥行為進(jìn)行了深入的探討。 在微球制備方法的研究中，本文首先采用反相乳液聚合技術(shù)制備聚β-環(huán)糊精微球(β-CDP微球)，對β-CDP微球的合成工藝進(jìn)行了單因素考察和正交實驗設(shè)計，以微球形態(tài)、粒徑、產(chǎn)率等作為評價指標(biāo)，判斷各種因素對實驗結(jié)果的影響，最終優(yōu)選

2、處方并制備出性質(zhì)優(yōu)良的空白微球。實驗結(jié)果表明，影響粒徑的最大因素是攪拌速度，影響產(chǎn)率的最大因素是乳化劑。制備β-CDP微球的最佳工藝條件為：以煤油為油相，環(huán)氧氯丙烷(ECH)的用量是n(ECH):n(β-CD)＝15:1、交聯(lián)聚合時間為1.5h、交聯(lián)溫度為30℃、乳化劑用量比為Span80:Tween20＝3:1、乳化時間為7h、乳化溫度為50℃、攪拌速度為900r/min。優(yōu)化后的處方工藝重現(xiàn)性良好，制得的微球表面光滑圓整，大小均一，

3、平均粒徑為40.45±3.8μm，跨距為1±0.15(n=5)。制成的微球β-CD的含量較高且保留了環(huán)糊精自身的結(jié)構(gòu)特點，內(nèi)部結(jié)構(gòu)疏松成蜂窩狀，具有交聯(lián)三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；并具有良好的流動性和較高的吸水性。 在確定了空白微球的最佳制備工藝后，本文采用了三種方法制備載藥微球。第一種是直接載藥法，即在制備微球的過程中將藥物直接加入到水相中參與微球的生成而最終載藥。第二種是先包合后成球法，即先制成雙氯芬酸鈉的β-CD包合物，然后按照空白微球

4、的最佳制備工藝將包合物制備成微球。第三種是浸泡載藥法，即將制備好的空白微球浸泡到藥物溶液中載藥。實驗結(jié)果表明，(1)浸泡法載藥的載藥率明顯高于直接載藥法和先包合后成球法；(2)直接載藥法和先包合后成球法制備的載藥微球表面有藥物結(jié)晶，而浸泡載藥法制備的微球表面沒有藥物結(jié)晶。 在聚合物微球的溶脹性能研究中，通過考察不同條件下的微球溶脹后粒徑的變化，得出聚合物微球溶脹速率隨著緩沖溶液pH及其濃度的增加而增加。載藥率越高，釋放速度越快，

5、但在高濃度的緩沖液中，其離子依賴型溶脹機(jī)制控制的溶脹速率將受到限制。然后，以擴(kuò)散定律為基礎(chǔ)建立了刻畫藥物釋放的數(shù)學(xué)模型。同時考慮溶劑滲透引起材料松馳膨脹，在模型中引入描述應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系的彈性體方程并引入溶脹界面數(shù)和擴(kuò)散德伯拉數(shù)，來描述聚合物微球吸水和藥物釋放的過程。 本文采用透析釋藥法研究微球的體外釋藥。在本實驗中，首先考察了浸泡法制備的雙氯芬酸鈉-β-CDP微球的釋藥行為，然后以雙氯芬酸鈉-β-CDP微球為重點，考察了不同制備方

6、法、釋放介質(zhì)的不同pH值、載藥率、粒徑、袋內(nèi)釋放介質(zhì)體積等因素對微球釋藥的影響。實驗結(jié)果表明：(1)β-CDP微球?qū)﹄p氯芬酸鈉的緩釋作用效果明顯，可達(dá)到24h，說明β-CDP微球網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的空腔能夠包結(jié)雙氯芬酸鈉藥物分子，從而使藥物達(dá)到緩釋的效果。(2)對于雙氯芬酸鈉-β-CDP微球，不同的體外釋放條件對藥物釋放有明顯的影響，其中微球材料本身的性質(zhì)——粒徑，對釋藥速率的影響最大。 關(guān)于微球的體外釋藥情況，本文首先使用經(jīng)驗和半經(jīng)驗數(shù)