血清乙型肝炎病毒頓挫型轉錄體陽性特殊感染狀態(tài)的動態(tài)觀察.pdf

1、研究背景：乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染在我國依然是全國性的公共健康問題，人群中慢性乙肝病毒攜帶率近10％，而母嬰傳播是形成慢性HBV感染的重要原因。據(jù)估計我國的慢性HBV感染約有30％-50％是通過母嬰傳播發(fā)生的。雖然新生兒免疫接種已經(jīng)取得了巨大的成就，但仍有部分免疫失敗。有些嬰兒雖已產(chǎn)生抗體，但并不完全處于安全狀態(tài)。本課題組前期基于血清HBV轉錄體檢測的研究表明，既使經(jīng)過免疫治療和接種，大部分HBsAg（

2、+）孕婦所生的新生兒血清中仍可檢測到頓挫型轉錄體（truncatedRNA，trRNA），且是新生兒出生時唯一可檢測到的HBV血清學標志物。trRNA是一個潛在的診斷低復制特殊HBV感染狀態(tài)的新的標志物，但這種特殊感染狀態(tài)的穩(wěn)定性及其臨床意義尚待進一步明確。
　　在治療慢性HBV感染中，拉米夫定能快速、有效地抑制HBV復制，但不能完全清除病毒，停藥后易復發(fā)，也有耐藥問題。拉米夫定為核苷類藥物，通過抑制HBV多聚酶的活性阻斷HBV復

3、制，作用靶位是HBV聚合酶反轉錄活性區(qū)YMDD基因，長期應用可致病毒耐藥變異。拉米夫定的阻斷效果必會導致大量HBV復制中間體的產(chǎn)生，這些中間體是不完整不成熟的。前期拉米夫定治療對血清HBV轉錄體影響的研究中表明，XDNA檢測能更真實地反映病毒含量的變化，也可能是反映患者耐藥的早期血清學標志物，同時發(fā)現(xiàn)在停藥時HBV血清標志物均陰性但trRNA始終穩(wěn)定表達，提示HBV感染狀態(tài)的持續(xù)，trRNA有可能作為預測拉米夫定治療停藥后反跳的血清標志

4、物。
　　目的：本研究擬在前期研究的基礎上，對HBsAg（+）孕婦及其所生新生兒進行動態(tài)觀察，探討trRNA確定的早期特殊感染狀態(tài)是否穩(wěn)定，是否會引起HBV感染活動性改變及影響因素。同時選擇隨訪拉米夫定治療出現(xiàn)停藥后反跳的慢性HBV感染病例模型，探討trRNA的動態(tài)變化規(guī)律及其在停藥后反跳預警中的作用。
　　方法：跟蹤隨訪90例HBsAg陽性孕婦及所生新生兒，孕婦在接受HBIG治療前和分娩前各采血1次，新生兒在出生后24h內

5、、1、3、6、9、12月各采血1次，檢測trRNA、fRNA、乙肝五項和HBVDNA定量，按新生兒trRNA分組比較新生兒HBV活動性感染的發(fā)生率，按母親HBIG治療、HBeAg、HBVDNA定量分別分組比較母嬰trRNA、fRNA的陽性率。
　　選擇100例拉米夫定治療停藥反跳的病例模型，從治療始每3個月采血1次，隨訪24個月，觀察分析HBVDNA、HBsAg、HBeAg、ALT、YMDD突變和HBVX區(qū)DNA、fRNA/trR

6、NA的變化規(guī)律。
　　結果：隨訪的新生兒12個月內無HBV活動性感染發(fā)生，新生兒fRNA均陰性。分別以母嬰是否行HBIG治療分組，比較新生兒trRNA檢出率，差別均無統(tǒng)計學意義（χ2=1.208，P=0.272；χ2=2.225，P=0.136）；以母親HBeAg分組，分別比較母嬰trRNA檢出率，差別無統(tǒng)計學意義（χ2=0.008，P=0.928；χ2=0.694，P=0.405），而母親fRNA檢出率差別有統(tǒng)計學意義（χ2=1

7、0.565，P=0.001）；以孕婦產(chǎn)前HBVDNA定量分組,同樣分別比較母嬰trRNA檢出率，差別無統(tǒng)計學意義（χ2=4.349，P=0.226；χ2=3.182，P=0.364），而母親fRNA的檢出率差別有統(tǒng)計學意義（χ2=21.193，P=0.000）。
　　入選的100例拉米夫定治療的患者均成功動態(tài)觀察24個月。所有患者在治療滿3-6個月期間均有程度不同的治療反應，HBVDNA和fRNA定量均迅速下降至低水平，其中78例

8、轉陰，HBeAg血清轉換率24％（HBeAg消失±anti-HBe），繼續(xù)鞏固治療至滿12個月后停藥。停藥時共91例HBVDNA和fRNA均陰性，余下9例也均降至低水平（<105copies/ml）。HBeAg血清轉換率28％，ALT均恢復正常，YMDD變異檢測均陰性。停藥后繼續(xù)觀察12個月，所有患者均出現(xiàn)不同程度的反跳，HBeAg復陽性率32.12％（9/28）。HBVDNA、fRNA的變化規(guī)律相同，由高降低至消失，停藥后又不同程度地