COX-2抑制劑Etoricoxib中間體的合成.pdf

1、本文分別采用了Grignard、Horner-Wittig和Claisen等三種方法進(jìn)行了以2-甲基-5-乙基吡啶(MEP)和茴香硫醚為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)合成MMPE的探索性研究，成功地制得合成過程中所需的主要中間體，即6-甲基尼古丁酸甲酯(MMN)，Weinreb酰胺(N-甲氧基-N,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺)，6-甲基尼古丁醛(NTA)，對甲砜基苯乙酮，對甲砜基苯乙酸等。同時在技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析的基礎(chǔ)上，選擇了由對甲砜基苯乙酸與MMN

2、經(jīng)Claisen縮合來制備MMPE的方法，并制得了定性合格的產(chǎn)品，通過實驗優(yōu)化了工藝條件，總收率44％(以茴香硫醚計)，可為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。 MMN的制備以MEP為原料，在氧化劑硝酸(69％)，催化劑釩酸銨的作用下，MEP先被氧化成6-甲基尼古丁酸，然后與甲醇酯化得MMN。較優(yōu)的工藝條件為：1當(dāng)量的MEP在2當(dāng)量的濃硫酸和催化量的釩酸銨鹽存在下，于130～150℃下滴加6當(dāng)量的濃硝酸，反應(yīng)23小時后直接加過量甲醇二次分段酯化

3、，高真空精餾得到MMN，收率72％，純度98.4％。 對甲砜基苯乙酸的制備以茴香硫醚為原料，先經(jīng)Friedel-Crafts?；磻?yīng)生成對甲硫基苯乙酮，然后被雙氧水氧化成對甲砜基苯乙酮，再經(jīng)Willgerodt-Kindler重排生成對甲砜基苯乙酸。較優(yōu)的工藝條件為：?；瘯r，l當(dāng)量的茴香硫醚在AlCl3作用下與1.3當(dāng)量的乙酰氯于0℃下反應(yīng)2小時；硫醚氧化采用H2O2/HAc/H2SO4于55～60℃下反應(yīng)2小時；對甲砜基苯

4、乙酮與過量的嗎啉和硫粉在126～127℃回流5小時，然后再在10％的NaOH溶液中水解10小時，得到重排產(chǎn)物對甲砜基苯乙酸，收率74％(以茴香硫醚計)，純度為98.9％，此外通過實驗還合成了一些衍生物。 將等摩爾量的對甲砜苯乙酸和MMN在3當(dāng)量的格氏試劑叔丁基氯化鎂的作用下，于50℃下在THF中進(jìn)行Claisen縮合反應(yīng)生成β-酮酯，再水解、脫羧生成MMPE，收率為59.3％，純度為98.7％，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR與1HNMR，13C

5、NMR證實。 同時對Horner-Wittig法合成MMPE所必需的中間體NTA的制備，本文創(chuàng)新采用Synhydrid還原劑，對MMN進(jìn)行一步選擇還原成NTA的新工藝，比采用LiAlH4或DIBAL作還原劑的傳統(tǒng)工藝降低了生產(chǎn)成本，并易于操作控制。較優(yōu)的工藝條件為：Synhydrid首先與嗎啉成胺鹽，1.2當(dāng)量的胺鹽與1當(dāng)量的MMN在20℃以下反應(yīng)3小時，然后加酒石酸處理，用甲苯萃取后經(jīng)濃縮得25％NTA的甲苯溶液，收率89.7