卡馬西平的群體藥代動力學及其代謝酶CYP3A4基因多態(tài)性研究.pdf

1、卡馬西平(酰胺咪嗪,carbamazepine，CBZ)是目前臨床上常用的抗癲癇藥物，是治療癲癇全身性強直--陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物之一，可有效控制多種類型的癲癇發(fā)作。但由于其有效血藥濃度范圍(4-12 mg·L-1)較窄、機體對該藥物的反應(yīng)個體差異大以及不良反應(yīng)較嚴重等特點，目前臨床上通過監(jiān)測其谷值血藥濃度作為調(diào)整用藥的依據(jù)。但不能在用藥前預測機體對藥物的反應(yīng)，對確定藥物的初始劑量及長期維持劑量沒有幫助。目前針對臨床個體化給藥

2、，主要有兩方面的研究。一是群體藥代動力學(PopulationPharmacokinetics，PPK)研究，此研究可定量地考察患者群體中對藥物代謝有影響的因素，全面的反映治療藥物在不同患者個體過程的差異，獲得理想的個體藥物代謝動力學參數(shù)。為臨床個體化給藥提供更加可靠的依據(jù)。二是藥物基因組學研究，此研究通過篩選出影響藥物代謝的候選基因，研究這些基因多態(tài)性與臨床表型(如谷值血藥濃度，療效等)的關(guān)系，通過篩查患者基因型從更深層次指導臨床個體

3、化用藥。
　　 本研究回顧性收集了2007年9月～2008年9月在山醫(yī)大二院臨床藥學實驗室監(jiān)測卡馬西平血藥濃度患者的監(jiān)測結(jié)果189例，初步分析了患者年齡、性別、合并用藥等因素與血藥濃度之間以及血藥濃度與臨床療效之間的關(guān)系。同時收集2008年10月～2009年9月在山醫(yī)大二院服用卡馬西平癲癇患者的監(jiān)測結(jié)果，以及詳細記錄患者的一般生物學資料，包括年齡、性別、體重、每日服藥劑量、服藥時間、合并用藥等。利用非線性混合效應(yīng)模型(nonli

4、near mixed effect model，NONMEM)，建立卡馬西平群體藥代動力學模型定量考察一般生物學特征對卡馬西平代謝的影響。在此期間還收集了141例服用卡馬西平癲癇患者的全血標本，篩查卡馬西平代謝酶CYP3A4的基因多態(tài)性，考察CYP3A4基因多態(tài)性對卡馬西平代謝的影響。為臨床上調(diào)整和優(yōu)化CBZ個體用藥方案提供更加全面、可靠的依據(jù)。
　　 ㈠189例癲癇患者卡馬西平血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析。
　　 資料來源：回

5、顧性收集2007年9月18日～2008年9月17日在山醫(yī)大二院臨床藥學實驗室監(jiān)測卡馬西平血藥濃度癲癇患者的監(jiān)測結(jié)果以及患者詳細資料。
　　 方法：采用熒光偏振免疫法(fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA)測定卡馬西平血藥濃度。FPIA法檢測原理：根據(jù)競爭結(jié)合法的原理，標本中抗原與一定量的熒光標記抗原與抗體進行競爭反應(yīng)，樣本中的抗原越多，與抗體結(jié)合的標記抗原就越少，從而測得的熒光偏振

6、光度也就越少，所測得的血藥濃度相應(yīng)也就越大。用SPSS11.0軟件進行單用卡馬西平組與聯(lián)合用藥組有效率之間的比較。療效評價標準分為完全控制(用藥后沒有再次發(fā)作)，有效(發(fā)作減少50％--99％)和無效(發(fā)作減少＜50％)。
　　 結(jié)果：(1)1歲以下，1-3歲,4-12歲，13-18歲組卡馬西平血藥濃度達到治療窗(4～12 mg·L-1)的百分率分別為0,50.0％,81.3％，93.2％。年齡越大，達到治療窗的百分率越高。(2

7、)血藥濃度小于4 mg·L-132例，總有效率(完全控制+有效)為62.5％；在4～12mg·L-1有155例，總有效率為73.5％；大于12 mg·L-1有2例，總有效率100％。血藥濃度達到治療窗患者的有效率高于血藥濃度低于治療窗的患者。(3)卡馬西平與癲癇寧等中成藥合用時，卡馬西平血藥濃度達到治療窗的百分率為79.3％；與托砒酯合用時，血濃達到治療窗的百分率為87.8％；與丙戊酸合用時，血濃達到治療窗的百分率為90.9％。(4)用

8、SPSS11.0軟件進行卡方檢驗，單用卡馬西平治療組與卡馬西平聯(lián)合治療組進行有效率比較，P值均大于0.05。各組間的差異無統(tǒng)計學意義，尚不能認為單用卡馬西平組與聯(lián)合用藥組的總體有效率有差別。
　　 ㈡卡馬西平在癲癇患者中的群體藥代動力學研究。
　　 資料來源：收集2008年10月～2009年9月在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院監(jiān)測卡馬西平血藥濃度的癲癇患者的監(jiān)測結(jié)果以及患者一般生物學資料，包括年齡、性別、體重、每日服藥劑量、服藥時

9、間、合并用藥以及不良反應(yīng)。共收集270例癲癇患者的316個卡馬西平血藥濃度數(shù)據(jù)點。
　　 方法：血藥濃度測定方法與第一部分相同。采用非線性混合效應(yīng)模型建立癲癇患者卡馬西平的PPK模型，考察患者一般生物學特征對卡馬西平藥動學參數(shù)的影響。應(yīng)用Bootstrap法對所得PPK模型進行驗證。
　　 結(jié)果：(1)年齡(AGE)、每日服藥劑量(DKG)、體重(BW)均為卡馬西平清除率(CL)的影響因素。(2)所建立的最終模型為：當年

10、齡小于等于14歲時，CL(L/h)=[2.55+0.013×(AGE-15)]×(DKG/.011)0.443×(BW/40)0392；年齡大于14歲時，CL(L/h)=2.55×(DKG/.011)0.443×(BW/40)0.392。Vd=85L。Vd為表觀分布容積。(3)經(jīng)Bootstrap法驗證，所建模型穩(wěn)定、可靠。
　　 ㈢藥物代謝酶CYP3A4在服用卡馬西平癲癇患者中的遺傳多態(tài)性。
　　 標本來源：收集200

11、8年10月～2009年9月在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院臨床藥學實驗室監(jiān)測卡馬西平血藥濃度癲癇患者的全血標本?？偣彩占?41例樣本，性別、身高、體重不限，均為漢族，無其他合并癥且肝腎功能正常的癲癇患者。其中男87例，女54例。年齡1-46歲。
　　 方法：參照OMEGA公司的SE Blood DNA Kit試劑盒說明書從患者全血標本中提取基因組DNA。用聚合酶鏈反應(yīng)--限制性片段長度多態(tài)性(PCR--RFLP)法對CYP3A4基因進行分

12、型。
　　 結(jié)果：在所收集的141例全血標本中，篩查出1例CYP3A4*4突變和1例CYP3A4*6的突變。CYP3A4*4、 CYP3A4*5和CYP3A4*6在本研究中的個體突變率分別為1/141、0和1/141。
　　 結(jié)論：
　　 (1)不同機體對卡馬西平反應(yīng)的個體差異很大，表現(xiàn)在兩個方面：①生理條件相近的病人在接受相同劑量CBZ后，血藥濃度測定值差異很大；②血藥濃度測定值相同的患者，個體間的臨床療效差異

13、很大。提示臨床血藥濃度監(jiān)測只能作為調(diào)整用藥的依據(jù)。
　　 (2)本研究所建立的卡馬西平群體藥動學模型穩(wěn)定性好，結(jié)合患者的年齡、每日服藥劑量、體重可估算出癲癇患者卡馬西平的相對清除率，為臨床醫(yī)師制定初始劑量及維持劑量有很大幫助。
　　 (3)在我的研究中還不能得出CYP3A4基因突變與卡馬西平代謝之間有關(guān)系的結(jié)論。
　　 (4)所篩查出的CYP3A4基因突變例數(shù)太少，沒能將基因多態(tài)性因素引入到PPK模型中進行定量研