MRKH綜合征的病因分子遺傳學研究.pdf

1、MRKH綜合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hausersyndrome）指先天性的子宮及陰道上2/3段缺失，也就是人們常說的“石女”。從古代起，不少戲劇作品和筆記小說中就有對“石女”的記載和描繪，可見普通大眾和科學家們一樣，都對此懷有極為強烈的好奇心。但幾百年來“石女”的產生原因一直是一個懸而未決的科學之謎。從目前的研究結果看，大部分“石女”實際上是罹患了一種由未知的遺傳缺陷引起，以先天性始基子宮、無陰道為主要表現

2、的遺傳病。因此找到導致“石女”發(fā)病的遺傳學基礎，將有助于科學解釋這一歷史悠久的自然之謎。然而由于本病為罕見病，加之患者不能生育，具有良好研究價值的家系十分罕見，給病因研究帶來困難。在傳統的微衛(wèi)星全基因組連鎖分析難以奏效的情況下，以往的研究者先是試圖采用定位候選克隆的策略，檢驗了胚胎發(fā)育、器官形成、性別分化過程中的一系列關鍵基因，均未能發(fā)現有意義的突變;繼而基于全基因組掃描芯片技術，報道少數患者的染色體存在某些微重復區(qū)域，但不能確定與本病

3、的發(fā)病相關。時至今日，MRKH綜合征在遺傳方式確證、致病基因定位、不完全外顯率和多樣化表現度背后的原因揭示等一系列問題上，都還沒有得到滿意的解答。
　　我們在臨床中發(fā)現一個世代連續(xù)發(fā)病的MRKH綜合征家系，現存活患者3名。①結合系譜分析、臨床表現，確定其可能的遺傳模式。②利用覆蓋全基因組的arrayCGH微陣列比較基因組雜交芯片，對先證者檢測染色體結構變異，并針對其X染色體MOSPD1基因附近的可疑重復變異區(qū)設計2對實時定量PCR

4、引物，擴增相應片段，進行實時熒光定量PCR驗證分析。③接著我們選取家系中連續(xù)兩代發(fā)病，且親緣關系較遠的2位患者進行全外顯子組測序，對2位患者的共有變異應用Sanger測序法進行家系內共分離驗證。主要結果:①本家系的遺傳方式為典型的常染色體顯性遺傳，合并外顯不完全。②家系患者不存在DNA拷貝數變異。③共找到5個可能的致病突變，均為雜合性單堿基替換突變，均為家系內3例患者及各自母親所共有;其中，B淋巴細胞9類似物編碼基因BCL9L第2711

5、位的C突變?yōu)門（相應的第904位密碼子由S變?yōu)長）、載脂蛋白B編碼基因APOB第9412位的C突變?yōu)镚（相應的第3138位密碼子由P變?yōu)锳）、ATP依賴的RNA解旋酶編碼基因DQX1第290位的A突變?yōu)镚（相應的第97位密碼子由Q變?yōu)镽）致病的可能性相對較大，肌球蛋白(Ⅶ)編碼基因MYO7B第4862位的C突變?yōu)門（相應的第1621位密碼子由A變?yōu)閂）、犬尿氨酸酶編碼基因KYNU3'末端非編碼區(qū)A→G單堿基改變致病的可能性較小。結論:本