一發(fā)鼻指綜合征家系的分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、發(fā)鼻指綜合征（Tricho—rhino—phalangeal syndrome，TRPS）是一種少見的遺傳病，發(fā)病率約為0.05—0.1‰，多屬常染色體顯性遺傳或散發(fā)，少數(shù)為常染色體隱性遺傳。主要特征為頭發(fā)稀疏細(xì)軟，生長(zhǎng)緩慢，眉毛中間粗而多，外側(cè)細(xì)而稀少，鼻尖呈球形膨大，人中長(zhǎng)而扁平，上唇薄，雙耳前突、卷曲（招風(fēng)耳）。此外，其骨骼異常包括掌指（趾）骨粗短（輕—重度），指（趾）間關(guān)節(jié)偏屈、粗大，身材矮小等，可有髖關(guān)節(jié)畸形。X線表現(xiàn)為錐形骨

2、骺，主要見于中間指（趾）骨基底部。發(fā)鼻指綜合征分為三個(gè)亞型，均與TRPS1基因突變或缺失相關(guān)。Momeni等人將TRPS1基因定位于8q24.1，長(zhǎng)度為260500bp，編碼一個(gè)由9個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域組成的轉(zhuǎn)錄因子。以往資料顯示，發(fā)鼻指綜合征國(guó)外報(bào)道近200例，國(guó)內(nèi)報(bào)道22例，其中臺(tái)灣14例，大陸8例，這8例均為影像學(xué)報(bào)道。目前大陸尚未有該病的分子遺傳學(xué)研究。 目的：研究一發(fā)鼻指綜合征家系的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)。 方法：11位家系成

3、員全部簽署知情同意書，清晨空腹抽取外周血。一部分經(jīng)枸櫞酸鈉抗凝，剩余部分待凝固后取血清，兩部分均置于—80℃冰箱保存。隨后對(duì)家系所有成員進(jìn)行相應(yīng)的體格檢查、輔助檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。 使用TIANGEN基因組DNA提取試劑盒提取11位家系成員的全血基因組DNA。針對(duì)TRPS1基因第2—7外顯子（其中第3—7外顯子為編碼區(qū)）分別設(shè)計(jì)引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，目的擴(kuò)增產(chǎn)物用于純化、測(cè)序。 結(jié)果：查體發(fā)現(xiàn)先證者具有發(fā)鼻指綜合征的特征性面

4、容。先證者和先證者母親均具有雙側(cè)短拇趾畸形；先證者母親同時(shí)還有雙側(cè)髖臼發(fā)育不良。先證者的2個(gè)哥哥均有多生齒。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)先證者存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松以及生長(zhǎng)激素完全缺乏。 經(jīng)對(duì)PCR產(chǎn)物純化、測(cè)序、突變分析，結(jié)果顯示先證者TRPS1基因第4外顯子有一移碼突變：1095—1096insA，即在第1095與1096位堿基之間有一個(gè)堿基A插入，導(dǎo)致終止密碼子提早出現(xiàn)（位于第383位），從而產(chǎn)生截短的蛋白質(zhì)。先證者TRPS1基因其他外顯子序

5、列經(jīng)與NCBI GeneBank中相應(yīng)序列比對(duì)，未發(fā)現(xiàn)突變。 家系中其他成員該基因所有被測(cè)序列經(jīng)與NCBI GeneBank中相應(yīng)序列比對(duì)，未發(fā)現(xiàn)突變，第4外顯子無堿基插入。 結(jié)論：先證者TRPS1基因第4外顯子有一移碼突變：1095—1096insA，從而產(chǎn)生一個(gè)截短的、無功能的TRPS1蛋白。先證者存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松以及生長(zhǎng)激素完全缺乏。 先證者母親存在雙側(cè)短拇趾畸形，但無TRPS1基因異常，提示可能存在其他基