三種神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病的分子和細胞遺傳學研究.pdf

1、華中科技大學博士學位論文三種神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病的分子和細胞遺傳學研究姓名：代小華申請學位級別：博士專業(yè)：生物化學與分子生物學指導教師：王擎劉靜宇20080528II華中科中科技大學博士學位論大學博士學位論文通過連鎖分析排除Fahr病已知致病位點14q13.1q23.1，對該家系進行全基因組掃描工作，將該家系的致病基因定位在8號染色體上兩個標記D8S1809和D8S1833之間大約25.0Mb的區(qū)域（8p21.2q11.23），與D8S50

2、5緊密連鎖，最大兩點LOD值是4.10。此位點是世界上第二個Fahr病致病遺傳位點。對該區(qū)域內(nèi)的一個在大腦中廣泛表達的SNTG1基因進行測序分析，未發(fā)現(xiàn)突變。由于目前還沒克隆到Fahr病的相關致病基因，所以本研究為進一步克隆到世界上第一個新Fahr病致病基因奠定了基礎。（3）對來自河南的伴隨智力障礙、發(fā)育遲緩和手、面部輕微畸形患者進行染色體核型分析，發(fā)現(xiàn)是9p部分三體綜合征。家系1內(nèi)的先證者除表現(xiàn)出典型的9p部分三體綜合征外，同時患有癲

3、癇。經(jīng)染色體G顯帶分析發(fā)現(xiàn)家系1內(nèi)的先證者核型為46XY21der（21）t（921）。其父親、伯父為46XYt（921）平衡易位核型，母親核型正常，可知異常染色體來自父親。所以家系1的先證者核型為46XY21der（21）t（921）pat。而家系2的先證者除表現(xiàn)出典型的9p部分三體綜合征外，并伴有皮膚濕疹癥狀。G顯帶核型為46XYder（5）t（59），其母親為46XXt（59）平衡易位核型，父親核型正常，所以家系2的先證者核型為4

4、6XYder（5）t（59）mat。進一步的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)家系1內(nèi)另有癲癇患者，但G顯帶分析發(fā)現(xiàn)他們的核型是正常的。而家系2中無其他人有智障及皮膚濕疹癥狀。利用熒光原位雜交分析進一步證明了核型分析結果。染色體斷裂點分析表明，家系1內(nèi)的9p斷裂點位于D9S1846與D9S171之間，大約2.9Mb；而家系2內(nèi)的9p斷裂點位于D9S1870和D9S1679之間，大約2.7Mb。兩個先征者的精確核型分別是：46XY21der（21）t（921）

5、（p21.3q22.3）pat，46XYder（5）t（59）（p15.3p21.3）mat。雖然兩個家系內(nèi)的患者具有相似的9p復制區(qū)域24.424.7Mb（9p21.3to9pter），但兩個家系患者除都具有典型的9p部分三體綜合征外，并伴有獨特的臨床癥狀。分析發(fā)現(xiàn)9p三體與智力障礙相關，9p21.3→9ter這段區(qū)域可能存在與智力發(fā)育相關的基因。所有這些分子細胞遺傳學研究為闡明神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病理學，以及提供更好的遺傳咨詢和最終發(fā)展