復(fù)雜遺傳疾病

1、SLE基因定位：人類疾病之范例？,Stephen S. Rich, Ph.D.Department of Public Health SciencesWake Forest University School of Medicine,簡單與復(fù)雜性狀之比較,簡單性狀 復(fù)雜性狀-少見

2、 - 常見- 單個基因（孟德爾法則） - 許多基因（寡基因的）- 重度突變 - 輕微突變- 明顯的表型效應(yīng) - 小的表型效應(yīng),復(fù)雜疾病之難點(diǎn),復(fù)雜的基礎(chǔ)生物學(xué)機(jī)制導(dǎo)致難于確定復(fù)雜疾病易感性相關(guān)基因 - 表型異質(zhì)性 - 遺傳異質(zhì)性 - 基因-環(huán)境相互作用針對輕微效應(yīng)易感基因（QTLs），目

3、前的研究手段有限遺傳研究樣本規(guī)模,基因-環(huán)境相互作用,基因-環(huán)境相互作用：復(fù)雜遺傳疾病,遺傳/宿主易感性,環(huán)境影響,臨床前期（危險因素或疾病易感性標(biāo)記物）,出現(xiàn)臨床癥狀（可逆或不可逆的器官結(jié)構(gòu)和功能改變）,,,,,,如何發(fā)現(xiàn)一個基因,確定一個人群臨床評價連鎖分析-基因組篩選精細(xì)定位和基因定位基因鑒定/序列變異體功能基因組：基因表達(dá),臨床評價問題,定義疾病表型 病史，亞臨床后果的證據(jù)，以及通過臨床檢查進(jìn)行證實(shí)

4、 具有不同資料的門診記錄對下述問題有肯定答案： - “您是否曾經(jīng)被診斷為… …” - “如果是，這種情況是否發(fā)生過一次以上？”標(biāo)準(zhǔn)化問卷標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議研究協(xié)作和人員培訓(xùn)質(zhì)量控制/質(zhì)量保障,人群選擇,表現(xiàn) - 孤立的，混合的或者近交的 - 混合的、異質(zhì)性人群家族結(jié)構(gòu) - 無關(guān)個體 - 家族 父母和子女 擴(kuò)大的家族：家系來源 - 單一人種 - 多種人

5、種,連鎖分析示例,受累的同胞家系,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,SLE是一種慢性自身免疫炎癥性疾病，以自身抗體的產(chǎn)生為特征SLE是一種臨床異質(zhì)性疾病，可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，如關(guān)節(jié)、皮膚、血液和腎臟SLE多發(fā)生于育齡期婦女（>90%）美國SLE發(fā)生率約為40-45例/100，000（Hochberg 1997）,SLE的家族性,SLE具有較強(qiáng)的遺傳成分 MZ孿生子的同病率增加（Deapen et al.,1992,Reichli

6、n et al.,1992） 同胞間患病風(fēng)險增加（Δs=10-20;Vyse and Todd,1996）SLE不表現(xiàn)為單純孟德爾遺傳模式，可能包括：,受累的親屬配對集,Minnesota cohort - 187對 SLE同胞配對家族 - 6p11-21,16q13,14q21-23,20p12.3 Oklahoma cohort - 94 個擴(kuò)大的多重家系 - 1q23,13q32,20q

7、13,1q31種族特異性效應(yīng),SLE聯(lián)合基因組掃描的NPL回歸分析,聯(lián)合基因組掃描SLE標(biāo)本的相似性和差異性,聯(lián)合基因組掃描SLE在不同種族中的差異,總結(jié),狼瘡SCOR聯(lián)合基因組掃描為SLE在數(shù)個染色體區(qū)域的定位提供了證據(jù)：1q,4p,4q,6,7p,16,20除第6號染色體之外，我們樣品的連鎖峰值以以白人家系為主我們的數(shù)個連鎖信號被已有報道的一些基因組掃描數(shù)據(jù)相佐證SCOR中對這些連鎖區(qū)域的精細(xì)定位工作正在進(jìn)行中，其目標(biāo)之一是