神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病ffl

1、第十八章 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病,Genetic Diseases of the Nervous System,本章重點,1. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病(遺傳方式)分類, 診斷步驟2. 脊髓小腦性共濟失調(diào)的共有癥狀&各亞型特征性癥狀3. Friedreich型共濟失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)4. 脊髓小腦性共濟失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)5. 腓骨肌萎縮癥的主要臨床表現(xiàn)6. 線粒體肌病&線粒體腦肌病的概念7. 簡述線粒體腦肌病的分型

2、&病理特征8. 神經(jīng)皮膚綜合征主要包括哪些疾病9. 神經(jīng)纖維瘤病的分型&診斷標準,第一節(jié) 概述,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病是生殖細胞&受精卵遺傳物質(zhì) 數(shù)量\結(jié)構&功能改變, 發(fā)育個體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng) 功能缺損表現(xiàn),概念,非遺傳性 與胎兒在母體受到風疹病毒感染, 引起先天性心 臟病不同 與環(huán)境因子引起家族性疾病不同 (如家族性甲狀腺功能減退癥),出生后--半乳糖血癥&先天愚型

3、 嬰兒期--嬰兒型脊肌萎縮癥 兒童期--假肥大型肌營養(yǎng)不良 少年期--肝豆狀核變性\少年型脊肌萎縮癥 青年期--腓骨肌萎縮癥 成年期--強直性肌營養(yǎng)不良 成年后期--遺傳性共濟失調(diào) 老年期--橄欖腦橋小腦萎縮 大多數(shù)神經(jīng)遺傳病在30歲前發(fā)病出現(xiàn)癥狀,概念,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病可在不同時期發(fā)病,已發(fā)現(xiàn)人類遺傳性疾病7 004種半數(shù)以上累及神經(jīng)系統(tǒng),流行病學,我國神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病患病率109.3/10萬,遺傳性共濟失調(diào)&a

4、mp;進行性肌營養(yǎng)不良最常見遺傳代謝性疾病種類多\發(fā)病率低,許多神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病病因&發(fā)病機制未明 致殘\致畸\致愚率高, 危害極大, 治療困難,流行病學,近10年分子遺傳學迅速發(fā)展&人類基因組計劃完成 弄清了人類3×109個核酸排序 隨著神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病基因定位\克隆\基因產(chǎn)物&基 因診斷\治療的突破, 將推動神經(jīng)遺傳學發(fā)展,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類,1. 單基因遺傳病,分類,單個基

5、因發(fā)生堿基替代\插入\缺失\重復\動態(tài)突變 引起的疾病,常染色體顯性 常染色體隱性 X連鎖隱性 X連鎖顯性 動態(tài)突變性遺傳,遺傳方式,肝豆狀核變性 13q14.3-q21.1染色體 ATP7B基因突變所致 (編碼銅轉(zhuǎn)運ATP酶β多肽) 導致銅代謝性障礙,分類,常見的單基因遺傳病 假肥大型肌營養(yǎng)不良 脊髓小腦性共濟失調(diào) 腓骨肌萎縮癥 肝豆狀核變性,植烷酸貯積病(Refsum病) 植烷

6、酸-CoA-羥化酶基因 突變所致,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類,1. 單基因遺傳病,一個以上基因突變的累加效應, 與環(huán)境因素相 互作用所致,分類,癲癇\偏頭痛\腦動脈硬化癥等 常見的神經(jīng)系統(tǒng)多基因遺傳病,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類,2. 多基因遺傳病,線粒體DNA突變所致, 為母系遺傳,分類,3. 線粒體遺傳病,線粒體肌病 線粒體腦肌病,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類,染色體數(shù)目&結(jié)構異常所致,分類,4. 染色體

7、病,先天愚型體細胞中多一個21號染色體(21三體),神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類,1. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣 包括共同性&特征性癥狀,智能發(fā)育不全\癡呆&行為異常語言障礙\癇性發(fā)作&眼球震顫不自主運動\共濟失調(diào)&行動笨拙癱瘓\肌張力增高\肌萎縮&感覺異常面容異常\五官畸形\脊柱裂&弓形足指趾畸形\皮膚毛發(fā)異常&肝脾腫大,癥狀體征&診斷,共同性癥狀&

8、;體征,(2) 特征性癥狀&體征,肝豆狀核變性--K-F環(huán),黑矇性癡呆--眼底櫻桃紅斑,共濟失調(diào)毛細血管擴張癥--結(jié)合膜毛細血管擴張,結(jié)節(jié)性硬化癥--面部血管纖維瘤,1. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣,癥狀體征&診斷,根據(jù)病史\癥狀\體征\常規(guī)輔助檢查等 遺傳學診斷可提供重要證據(jù) 系譜分析 染色體檢查 DNA分析,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,癥狀體征&診斷,是否為遺傳病? 為單基因\多基因\線粒體遺

9、傳病? 根據(jù)有無遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象推測是否為動態(tài)突變病,(1) 搜集臨床資料,(2) 系譜分析,發(fā)病年齡\性別 獨特的癥狀&體征, 如K-F環(huán)\眼底櫻桃紅斑 \皮膚牛奶咖啡斑(神經(jīng)纖維瘤病)等,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,癥狀體征&診斷,假肥大型肌營養(yǎng)不良: 血清肌酸激酶↑ 肝豆狀核變性: 血清銅\銅藍蛋白(CP)水平↓, 尿銅排泄↑ 遺傳性肌陣攣性癲癇: EEG & EMG特征 結(jié)節(jié)性硬化癥\

10、脊髓小腦性共濟失調(diào)\OPCA: 頭部MRI 腓骨肌萎縮癥: 神經(jīng)活檢等,(3) 常規(guī)輔助檢查 (生化\電生理\影像學\病理),2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,癥狀體征&診斷,(4) 遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測,1) 染色體檢查: 數(shù)目異常&結(jié)構畸變 染色體>&<23對 染色體斷裂后導致缺失\倒位\重復\易位等畸變 檢查: 先天愚型患兒&雙親

11、 精神發(fā)育遲滯伴體態(tài)異常 多次流產(chǎn)的婦女&丈夫 生過先天畸形病兒的雙親,染色體數(shù)量&結(jié)構\DNA分析\基因產(chǎn)物檢測,常用的檢測方法,,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,癥狀體征&診斷,2) 基因診斷: 用于單基因遺傳病 檢測假肥大型肌營養(yǎng)不良\家族性ALS 等基因突變&連鎖分析. 采用: Southern雜交法 聚合酶鏈反應(PCR)法 限制

12、性酶切片段長度多態(tài)性分析(RFLP),(4) 遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測,常用的檢測方法,可檢出 DNA缺失\重復 \點突變 是否帶致病基因 診斷對象— 有癥狀患者 癥狀前患者 隱性遺傳病 基因攜帶者 高危胎兒 (產(chǎn)前診斷)等,癥狀體征&診斷,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,3) 基因產(chǎn)物檢測: 免疫技術--對已知基因產(chǎn)物的遺傳病進行蛋白分析 肌活檢--假肥大肌營養(yǎng)不良癥 免疫法--測

13、定肌細胞膜抗肌萎縮蛋白(dystrophin) 含量,常用的檢測方法,(4) 遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測,癥狀體征&診斷,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,避免近親結(jié)婚, 推行遺傳咨詢 攜帶者基因檢測 產(chǎn)前診斷 選擇性人工流產(chǎn), 防止患兒出生,防治,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病治療困難, 預防尤為重要,措施,肝豆狀核變性— 銅螯合劑青霉胺, 促進體內(nèi)銅排除 苯丙酮尿癥— 低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治療 其他

14、: 神經(jīng)營養(yǎng)藥 飲食療法 酶替代(黏多糖Ⅰ型&Ⅱ型),防治,遺傳病如早期診斷&及時治療, 癥狀可減輕,隨著人類基因組計劃完成\分子遺傳學發(fā)展 \神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病因&發(fā)病機制闡明, 預期在不久的將來基因治療會有令人鼓舞的前景,防治,基因治療(Gene therapy)應用基因工程技術替換\增補\校正缺陷基因,用病毒載體將外源正常基因?qū)氚屑毎胁⒄１磉_,第二節(jié) 遺傳性共濟失調(diào)Her

15、editary Ataxia,一組慢性進行性小腦性共濟失調(diào)為特征的 遺傳變性病,概念,世代相傳的遺傳背景 共濟失調(diào)表現(xiàn) 小腦損害為主的病理改變,本病的三大特征,遺傳性共濟失調(diào)(Hereditary ataxia),病變累及小腦&傳導纖維, 脊髓后柱\錐體束\腦橋 核\基底節(jié)\腦神經(jīng)核\脊神經(jīng)節(jié)&自主神經(jīng)系統(tǒng),概念,先出現(xiàn)共濟失調(diào)步態(tài), 逐漸加重, 終使患者臥床 臨床癥狀復雜&交錯重疊 同一

16、家族可高度異質(zhì)性, 分類困難,ADCA病變--小腦\脊髓\腦干變性 又稱脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA) 按臨床特點&基因定位分21種亞型,常染色體顯性小腦性共濟失調(diào) (autosomal dominant cerebellar ataxia, ADCA) 部分亞型基因已被克隆&測序 致病基因三核苷酸CAG重復序列動態(tài)突變, 拷貝數(shù)逐代增加,根據(jù)臨床特征\遺傳方式\生化改變分類(表18-1),概念

17、,表18-1 遺傳性脊髓小腦性共濟失調(diào)分類\遺傳方式&臨床特征,,(n為正常的三核苷酸重復序列次數(shù)，P為病人的重復序列次數(shù)),表18-1(續(xù)) 遺傳性脊髓小腦性共濟失調(diào)分類\遺傳方式&臨床特征,一、Friedreich型共濟失調(diào)Friedreich Ataxia,一、Friedreich型共濟失調(diào)(Friedreich ataxia),獨特的臨床特征 兒童期發(fā)病, 肢體進行性共濟失調(diào) 伴錐體束征\發(fā)音困難\深感

18、覺異常\脊柱側(cè)突 \弓形足&心臟損害等,Friedreich(1863)首先報道 常染色體隱性遺傳 人群患病率2/10萬 近親結(jié)婚發(fā)病率5.6%~28%,形成異常螺旋結(jié)構可抑制基因轉(zhuǎn)錄 FRDA基因產(chǎn)物frataxin蛋白存在于脊髓\骨骼肌 \心臟&肝臟細胞線粒體內(nèi)膜, 導致線粒體功能 障礙發(fā)病,病因,9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因 非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復序列

19、異常擴增 正常GAA重復擴增<42次, 病人66~1 700次,重復擴增愈多, 發(fā)病年齡愈早,一、Friedreich型共濟失調(diào)(Friedreich ataxia),肉眼: 脊髓變細(胸段明顯),鏡下: 后索\脊髓小腦束&皮質(zhì)脊髓束變性 后根神經(jīng)節(jié)&Clarke柱神經(jīng)元丟失 周圍神經(jīng)膠質(zhì)增生 腦干\小腦&大腦受累較輕 心肌肥厚, 心臟擴大,一、Friedreich型共濟失調(diào)(Friedrei

20、ch ataxia),病理,起病4~15歲, 偶見嬰兒&50歲后起病 男女均可受累,臨床表現(xiàn),進展性步態(tài)共濟失調(diào), 蹣跚\左右 搖晃&易跌倒 2年內(nèi)雙上肢共濟失調(diào), 動作笨拙 \意向性震顫 膝腱&踝反射早期消失 小腦性構音障礙&爆發(fā)性語言 雙下肢關節(jié)位置覺&振動覺受損,1. 首發(fā)癥狀,一、Friedreich型共濟失調(diào)(Friedreich ataxia),跖反

21、射伸性 足內(nèi)側(cè)肌無力&萎縮→弓形 足伴爪型趾 嚴重脊柱后側(cè)凸畸形→殘疾 &慢性限制性肺疾病 心肌病(超聲心動圖檢出)→ 充血性心力衰竭(主要死因),臨床表現(xiàn),視神經(jīng)萎縮 水平性眼震 感覺異常 震顫\聽力喪失 眩暈\痙攣 下肢疼痛 糖尿病等,2. 常見體征,其他異常,跟膝脛試驗&閉目難立征(+) 上胸段脊柱畸形(75%) 視神經(jīng)萎縮(約25%) 伴弓形足(50%)

22、伴心律失常&心臟雜音(85%) 伴糖尿病(10%~20%),臨床表現(xiàn),3. 體征,①X片-脊柱&骨骼畸形 MRI-脊髓變細②ECG-常見T波倒置\心律失常&傳導阻滯 超聲心動圖-心室肥大 VEP-波幅下降③DNA分析: FRDA基因18號內(nèi)含子GAA>66次重復,臨床表現(xiàn),4. 輔助檢查,1. 診斷,兒童&少年期起病(下肢→上肢)進行性共濟失調(diào) 下肢振動覺\位置覺消失

23、 腱反射消失,診斷&鑒別診斷,構音障礙 脊柱側(cè)凸\弓形足 心肌病 MRI-脊髓萎縮 FRDA基因GAA異常擴增,診斷標準,確診標準,2. 鑒別診斷,①腓骨肌萎縮癥: 遺傳性周圍神經(jīng)病 也可出現(xiàn)弓形足,診斷&鑒別診斷,②多發(fā)性硬化有緩解-復發(fā)病史, CNS多數(shù)病變體征,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,③維生素E缺乏可引起共濟失調(diào) 應查血清維生素E水平,④共濟失調(diào)-毛細血管擴張癥

24、 兒童期起病 小腦性共濟失調(diào) 特征性結(jié)合膜毛細血管擴張,治療,Friedreich型共濟失調(diào)(FRDA)無特效治療 輕癥可支持療法&功能訓練 矯形(肌腱切斷)術可糾正足畸形,5年內(nèi)不能獨立行走 10~20年臥床不起 平均患病期約25年 平均死亡年齡約35歲 心肌病是常見死因,預后,二、脊髓小腦性共濟失調(diào)Spinocerebellar Ataxia, SCA,二、脊髓小腦性共濟失調(diào)(Spinocerebel

25、lar ataxia, SCA),遺傳性共濟失調(diào)的主要類型,成年期發(fā)病 常染色體顯性遺傳 共濟失調(diào) 遺傳早現(xiàn)--連續(xù)數(shù)代發(fā)病年齡提前&病情加重,包括SCA1-21,本病共同特征,Harding根據(jù)是否伴 眼肌麻痹 錐體外系癥狀 視網(wǎng)膜色素變性 分為三型：ADCAⅠ型\Ⅱ型\Ⅲ型(表18-1) 為臨床&基因診斷提供線索,SCA發(fā)病與種族有關 SCA1-2 意大利\英國多見 SCA3 中國\德國\葡萄牙常

26、見,脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA),病因&發(fā)病機制,特征性基因缺陷— CAG三核苷酸重復編碼多聚谷氨酰胺通道,常染色體顯性遺傳, 具有遺傳異質(zhì)性,該通道位于功能不明蛋白(ataxins)& 神經(jīng)末梢P/Q型鈣通道α1A亞單位上,,脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA),CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重復序列擴增,其他突變,擴增片斷大小與疾病嚴重性有關發(fā)病年齡愈小, 病情愈重,

27、,病因&發(fā)病機制,病因&發(fā)病機制,影響細胞核的功能,SCAs基因突變改變蛋白性質(zhì),,病因&發(fā)病機制,SCA亞型基因位于不同的染色體,該蛋白位于細胞核CAG突變在8號外顯子擴增拷貝數(shù)40~83(正常為6~38),SCA1基因--染色體6q22-23,基因組跨度450KbcDNA長11Kb, 含9個外顯子編碼816個氨基酸殘基的ataxia-1蛋白,,基因位于14q24.3-32, 至少含4個外顯子, 編碼9

28、60個 氨基酸殘基的ataxia-3蛋白 CAG突變位于4號外顯子, 擴增拷貝數(shù)61~89 (正常12~41),病因&發(fā)病機制,SCA基因突變機制相同 各亞型表現(xiàn)雷同, 但有差異 伴眼肌麻痹\視網(wǎng)膜色素變性 除多聚谷氨酰胺毒性作用, 其他因素可能參與發(fā)病,SCA3(MJD)--我國最常見SCA亞型,各亞型特點 SCA1--小腦\腦干神經(jīng)元丟失 脊髓小腦束&后索受損 黑質(zhì)\基底節(jié)\脊

29、髓前角細胞很少受累 SCA2--下橄欖核\腦橋\小腦損害重 SCA3--腦橋\脊髓小腦束損害 SCA7--視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞變性,病理,SCA共同病理改變--小腦\腦干\脊髓變性&萎縮,脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA),脊髓小腦性共濟失調(diào)是高度遺傳異質(zhì)性疾病 各亞型癥狀相似, 交替重疊 SCA典型表現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象--同一家系發(fā)病 年齡逐代提前, 癥狀逐代加重,SCA臨床表現(xiàn),要點提示,走路搖晃\突然跌倒\講話含糊不清

30、 雙手笨拙\意向性震顫\眼球震顫 癡呆\遠端肌萎縮,臨床表現(xiàn),1. SCA共同癥狀\體征,30~40歲隱襲起病\緩慢進展, 也有兒童期& 70歲起病,肌張力障礙\腱反射亢進\病理征痙攣步態(tài)\音叉振動覺&本體覺喪失,通常起病后10~20年不能行走,首發(fā)癥狀,檢查,眼肌麻痹, 上視不能,臨床表現(xiàn),2. 各亞型特點,上肢腱反射減弱\消失 眼球慢掃視運動明顯,肌萎縮\面肌&舌肌纖顫 \眼瞼退縮形成凸

31、眼,發(fā)音困難,純小腦征 &癲癇發(fā)作,進展極慢, 癥狀輕,早期大腿肌痙攣 \下視震顫\復視 \位置性眩暈,視力減退&喪失 \視網(wǎng)膜色素變性\心臟損害,SCA1,SCA3,SCA2,SCA7,SCA10,SCA6,SCA5,SCA8,輔助檢查,2. PCR分析可確診SCA&區(qū)分亞型 外周血WBC檢測基因CAG擴增 發(fā)現(xiàn)基因缺陷,圖18-1 CT顯示脊髓小腦性共濟失調(diào)患者小腦&

32、amp;腦干萎縮,1. CT&MRI--小腦明顯萎縮 或見腦干萎縮(圖18-1) 腦干誘發(fā)電位-可異常 EMG-周圍神經(jīng)損害 CSF-正常,脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA),1. 診斷,臨床確診 根據(jù)典型共同癥狀 (共濟失調(diào)\構音障礙\錐體束征) 伴眼肌麻痹\錐體外系癥狀 \視網(wǎng)膜色素變性 MRI--小腦\腦干萎縮 排除累及小腦&腦干變性病,診斷&鑒別診斷,僅根據(jù)各亞型特征性癥狀\

33、體征確診不準確(SCA7除外)用PCR基因診斷判定亞型&CAG擴增次數(shù),脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA),2. 鑒別診斷,不典型病例需與多發(fā)性硬化&CJD引起的 共濟失調(diào)鑒別,診斷&鑒別診斷,脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA),治療,本病無特異療法對癥治療, 緩解癥狀,①藥物 左旋多巴--緩解強直 毒扁豆堿&胞二磷膽堿 促進乙酰膽堿合成 氯苯胺丁酸(baclofen)--減輕痙攣

34、金剛烷胺--改善共濟失調(diào) 氯硝安定--共濟失調(diào)伴肌陣攣 可試用ATP\輔酶A\肌苷\V.B族,②手術治療: 視丘毀損術,③康復訓練\物理治療 &輔助行走器械,④遺傳咨詢,脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA),第三節(jié) 遺傳性痙攣性截Hereditary Spastic Paraplegia, HSP,概念,以雙下肢進行性肌張力增高\肌無力\剪刀步態(tài) 為特征的綜合征,Seeligmuller(1874)首先報道,人群患

35、病率2~10/10萬,遺傳性痙攣性截瘓(HSP),1. 病因,病因&病理,HSP具有高度遺傳異質(zhì)性, 已發(fā)現(xiàn)20個基因位點 依次命名SPG1~SPG20, 有5個基因已被克隆,1. 病因,① 常染色體顯性遺傳與染色體2p\8q\14q\15q有關 SPG4致病基因--2p21-24是CAG重復動態(tài)突變 蛋白產(chǎn)物spastin蛋白引起長軸微管細胞骨架調(diào) 控受損最常見 與癡呆有關,病因&病理,1. 病因,②

36、常染色體隱性遺傳與8p\15q和16q有關, 15q最 常見 SPG5\SPG7和Sjögren-Larsson 綜合征分別定位 于8p12-13\16q24.3\17p11.2 SPG5基因產(chǎn)物--paraplegin Sjögren-Larsson 綜合征基因產(chǎn)物--FALDH SPG5為基因缺失&插入突變,病因&病理,1. 病因,③X連鎖隱性遺傳少見 SPG1致病基

37、因--Xq28 基因產(chǎn)物--細胞粘附分子L1(CAM-L1) 致病突變--點突變& 3\26\28號外顯子小缺失 SPG2致病基因--Xq21-22 基因產(chǎn)物--含脂質(zhì)蛋白(PLP) 5種致病點突變(His139Tyr, Trp144Term, Ser169Phe, Ile186Thr, Phe236Ser),病因&病理,2. 病理,僅有少量病理研究 皮質(zhì)脊髓側(cè)束變性, 胸髓較重 皮

38、質(zhì)脊髓前束\脊髓小腦束\薄束不同程度病變 脊髓前角\基底節(jié)\小腦\腦干\視神經(jīng)受累 肌活檢可見SPG7患者(paraplegin基因突變) 蓬毛樣紅纖維(RRF),病因&病理,臨床表現(xiàn),多見, 僅有痙攣性截癱 病初雙下肢僵硬\易跌倒\上樓困難\剪刀步態(tài) \雙下肢肌張力增高\腱反射亢進\病理征(+) 兒童期起病可見弓形足, 伴腓腸肌縮短(假性攣縮) 患兒只能用足尖走路, 雙腿發(fā)育落后而細 隨病情進

39、展, 雙上肢出現(xiàn)錐體束征, 雙手笨拙, 感覺\自主神經(jīng)功能正常,兒童&青春期發(fā)病, 男性略多 主要特征: 緩慢進行性雙下肢痙攣性無力. 分兩型:,1.單純型,臨床表現(xiàn),痙攣性截癱伴其他損害構成各種綜合征,30~40歲出現(xiàn)脊髓小腦共濟失調(diào)\雙腿痙攣性肌無力可有雙下肢遠端深感覺減退伴視神經(jīng)萎縮\復視\水平性眼震\側(cè)向&垂直注視受限 \構音障礙等頗似MS, 可在一個家族幾代中出現(xiàn)可伴錐體外系癥狀,

40、 如四肢僵硬\面無表情\前沖步態(tài) \不自主運動等,HSP伴脊髓小腦&眼部癥狀(Ferguson-Critchley 綜合征),2. 變異型,靜止性震顫 帕金森樣肌強直 肌張力減低性舌運動 手足徐動癥,臨床表現(xiàn),(2) HSP伴錐體外系體征,帕金森綜合征伴痙攣性無力&錐體束征最常見,2. 變異型,完全型常于20歲前死亡頓挫型壽命可正常, 僅視力輕度下降,臨床表現(xiàn),(3) HSP伴視神經(jīng)萎縮(Be

41、hr綜合征),常合并小腦體征, 稱視神經(jīng)萎縮-共濟失調(diào)綜合征 常染色體隱性遺傳 10歲前視力逐漸下降, 眼底視乳頭顳側(cè)蒼白, 乳 頭黃斑束萎縮 合并雙下肢痙攣\腭裂\言語不清\遠端肌萎縮 \畸形足\共濟失調(diào)&腦積水等,2. 變異型,約25歲發(fā)病 痙攣性無力, 伴雙手&腿部小肌肉進行性萎縮 精神發(fā)育遲滯 中心性視網(wǎng)膜變性,臨床表現(xiàn),(4) HSP伴黃斑變性(Kjellin綜合征),合并眼肌麻痹稱

42、為Barnard-Scholz綜合征,2. 變異型,幼兒期或生后發(fā)病 頸\腋窩\肘窩\下腹部\腹股溝皮膚彌漫性潮紅& 增厚→角化脫屑\暗紅色鱗廯 痙攣性截癱\四肢癱(下肢重),臨床表現(xiàn),(5) HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆,又稱魚鱗廯樣紅皮癥-痙攣性截癱-精神發(fā)育遲滯 (Sjögren-Larsson)綜合征 (常染色體隱性遺傳),2. 變異型,常伴假性球麻痹\癲癇大發(fā)作&小發(fā)作, 手足徐動

43、 \輕~重度精神發(fā)育遲滯 1/3的病例視網(wǎng)膜黃斑色素變性→視力障礙, 視神經(jīng)萎縮&視神經(jīng)炎(但不失明) 身材矮小\牙釉質(zhì)發(fā)育不全\指(趾)生長不整齊,臨床表現(xiàn),(5) HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆,Sjögren-Larsson綜合征,預后不良, 多在發(fā)病不久死亡, 罕有存活至兒童期,2. 變異型,感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病, 伴皮質(zhì)脊髓束體征 兒童&青少年期起病 成年早期不能行走時病變停止進展

44、,臨床表現(xiàn),(6) HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病,腓腸神經(jīng)活檢--典型增生性多發(fā)性神經(jīng)病,2. 變異型,常染色體隱性遺傳 兒童早期發(fā)病 手部肌萎縮, 繼之下肢痙攣&攣縮 身材短小, 輕度小腦癥狀, 手指徐動&耳聾等,臨床表現(xiàn),(7) HSP伴遠端肌萎縮 (Tyorer綜合征),部分病例不自主苦笑, 構音障礙 20~30歲仍不能走路,2. 變異型,11~20歲發(fā)病. 癥狀: 爆發(fā)性語言 面具臉 手足徐動 共濟失

45、調(diào)等,臨床表現(xiàn),(8) HSP伴早老性癡呆(Mast綜合征),2. 變異型,多在幼兒發(fā)病, 表現(xiàn): 痙攣性截癱 共濟失調(diào) 智力低下 二尖瓣脫垂 雙手肌萎縮 尿失禁等,臨床表現(xiàn),(9) Charlevoix-Sageunay 綜合征,2. 變異型,1. 診斷,根據(jù)家族史 兒童期(少數(shù)20~30歲)發(fā)病 緩慢進行性痙攣性截癱, 剪刀步態(tài) 伴視神經(jīng)萎縮\錐體外系癥狀\共濟失調(diào)\肌萎縮 \癡呆\皮膚病變等,診斷&

46、;鑒別診斷,2. 鑒別診斷,本病須與下列疾病鑒別 Arnold-Chiari 畸形 頸椎病 多發(fā)性硬化 腦性癱瘓 遺傳性運動神經(jīng)元病等,診斷&鑒別診斷,本病主要采取對癥治療, 可減輕癥狀 左旋多巴\巴氯芬 理療&適當運動也有幫助,治療,第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥Charcot-Marie-Tooth Disease,根據(jù)基因定位 CMT1型分1A, 1B, 1C三個亞型 CMT2型分2A, 2B, 2C,

47、2D, 2E五個亞型 (CMT1A型最常見),一組臨床表型相同的遺傳異質(zhì)性疾病Charcot\Marie & Tooth(1886)首先報道,遺傳性周圍神經(jīng)病最常見類型, 發(fā)病率1/2 500,根據(jù)神經(jīng)傳導速度(NCV)分為 脫髓鞘(CMT1)型(NCV＜38cm/s) 神經(jīng)元(CMT2)型(NCV正常),概念,CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例,① CMT1A 致病基因: 17p11.2-

48、12, 編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白 22(PMP22) PMP22基因重復突變→過度表達→PMP22蛋白 增加 PMP22基因點突變→異常PMP22蛋白→致病,病因&發(fā)病機制,② CMT2型 CMT2A基因--1p35-36 CMT2B--3q13-22 CMT2C--5q CMT2D--7p14 CMT2E--8p21,CMT也有X-連鎖顯性(CMTX)&

49、;常染色體隱性(CMT4),病因&發(fā)病機制,CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例,CMT 1型 神經(jīng)纖維對稱性節(jié)段性脫髓鞘, 部分髓鞘再生, Schwann細胞增生→“洋蔥頭”樣結(jié)構→運動\感覺 NCV↓,周圍神經(jīng)軸索&髓鞘受累, 遠端重于近端,病理,CMT 2型軸突變性不損傷感覺神經(jīng)元MCV, SCV改變不明顯肌肉簇狀萎縮,病理,病程緩慢, 病情長期穩(wěn)定 部分病人雖

50、有基因突變 但不出現(xiàn)肌無力\肌萎縮 僅有弓形足\NCV↓, 甚至 無臨床癥狀,1. CMT 1(脫髓鞘)型,① 10歲以內(nèi)發(fā)病慢性進展性病程,周圍神經(jīng)對稱\進行性變性→足&下肢遠端肌無力 \肌萎縮 數(shù)字X線(CX)檢查: 內(nèi)翻馬蹄足&爪形足畸形 數(shù)月~數(shù)年波及手肌\前臂肌, 伴\不伴感覺缺失 常伴脊柱側(cè)彎\垂足\跨閾步態(tài),臨床表現(xiàn),深淺感覺減退, 手套\襪子樣分布 自主神經(jīng)功能

51、障礙&營養(yǎng)障礙 半數(shù)病例可觸及神經(jīng)變粗 腦神經(jīng)通常不受累,② 檢查 小腿&大腿下1/3肌萎縮 形似“鶴腿”\倒立香檳酒瓶 手肌萎縮→爪形手 腱反射減低\消失,臨床表現(xiàn),CSF-Pr正常\輕度增高,③ 運動NCV↓ 38m/s以下(正常50m/s),肌活檢--神經(jīng)源性肌萎縮,神經(jīng)活檢--周圍神經(jīng)脫髓鞘& Schwann細胞增生→“洋蔥頭”樣結(jié)構,臨床表現(xiàn),癥狀&部位

52、類似CMT 1型 程度較輕,臨床表現(xiàn),2. CMT 2(軸索)型,① 發(fā)病晚 成年始出現(xiàn)肌萎縮,② 運動NCV正常 CSF-Pr正常\輕度增高 神經(jīng)活檢-軸突變性,1. 診斷,常有家族史 兒童&青春期緩慢進展的對稱性雙下肢肌無力, “鶴腿”\垂足\弓形足&脊柱側(cè)彎 腱反射減弱&消失 伴感覺障礙 運動NCV↓,神經(jīng)活檢 脫髓鞘& Schwann細胞

53、增生 檢測PMP22基因重復,診斷&鑒別診斷,① CMT1型 約12歲發(fā)病 MCV顯著↓ 基因診斷17號染色體短臂(17p11.2-12)1.5Mb長片段 (包含PMP22基因重復)或PMP22基因點突變(1A),② CMT2型 約25歲發(fā)病 MCV正常 1號染色體短臂(1p35-36)基因突變(2A),1. 診斷,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,① 遠端型肌營養(yǎng)不良 四肢遠端逐漸向上發(fā)展的肌無力

54、&肌萎縮 成年起病 肌源性損害EMG MCV正常,② 遠端型脊肌萎縮癥 肌萎縮分布&病程頗似CMT2 EMG證實前角損害,診斷&鑒別診斷,兒童期起病, 緩慢進展 腓骨肌萎縮\弓形足\脊柱側(cè)凸 四肢腱反射減弱&消失 MCV ↓ 共濟失調(diào)(站立不穩(wěn)\步態(tài)蹣跚\手震顫),③ 遺傳性共濟失調(diào)伴肌萎縮 (hereditary ataxia with muscular atrophy)

55、 又稱Roussy-Lévy綜合征,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,進展相對較快 CSF-Pr↑ 潑尼松治療有效,④慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,預防--基因診斷確定先證者基因型 胎兒絨毛\羊水\臍帶血分析胎兒基因型 產(chǎn)前診斷&終止妊娠,治療&預防,本病無特殊療法, 對癥&支持療法 垂足&足畸形--穿矯型鞋 病程進展緩慢, 大

56、多數(shù)患者存活數(shù)十年,第五節(jié) 神經(jīng)皮膚綜合征Nerve Skin Syndrome,外胚層的器官發(fā)育異常所致 病變累及神經(jīng)系統(tǒng)\皮膚\眼, 也累及中胚層 \內(nèi)胚層器官, 如心\肺\骨\腎\胃腸等,概念,臨床特點多系統(tǒng)\多器官受損,常見 神經(jīng)纖維瘤病 腦面血管瘤病 結(jié)節(jié)性硬化癥,神經(jīng)皮膚綜合征(Nerve Skin Syndrome),一、神經(jīng)纖維瘤病Neurofibromatosis, NF,一、神經(jīng)纖維瘤病(Neu

57、rofibromatosis, NF),常染色體顯性遺傳基因缺陷使神經(jīng)嵴細胞發(fā)育異常, 導致多系統(tǒng)損害,根據(jù)臨床表現(xiàn)&基因定位分為神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型(NFⅠ) &Ⅱ型(NFⅡ),概念,von Recklinghausen(1882)首次描述主要特征 皮膚牛奶咖啡斑 周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤 外顯率高, 基因17q11.2 患病率3/10萬,又稱中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病 基因--22q,NFⅠ,NFⅡ,

58、一、神經(jīng)纖維瘤病(NF),1. 病因,NFⅠ基因組跨度350KbcDNA長11Kb, 含59個外顯子,病因&病理,NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細胞瘤&腦膜瘤,編碼2 818個氨基酸, 組成327kD的神經(jīng)纖維瘤 蛋白(neutofibronin), 分布在神經(jīng)元 NFⅠ基因--腫瘤抑制基因, 發(fā)生易位\缺失\重排 \點突變時, 腫瘤抑制功能喪失而致病,2. 病理,好發(fā)于周圍神經(jīng)遠端\脊神經(jīng)根

59、(馬尾) 腦神經(jīng)多見--聽N\視N\三叉N 脊髓內(nèi)腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質(zhì)細胞瘤 顱內(nèi)腫瘤常見膠質(zhì)細胞瘤, 腫瘤大小不等 梭性細胞排列, 胞核似柵欄狀 皮膚\皮下神經(jīng)纖維瘤,病因&病理,主要特點: 外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良 \過度增生&腫瘤形成,NFⅠ神經(jīng)纖維瘤,2. 病理,病因&病理,主要特點—外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良\過度增生&腫瘤形成,多見 雙側(cè)聽神經(jīng)瘤 多發(fā)性腦膜瘤瘤

60、細胞排列松散, 常見巨核細胞,NFⅡ神經(jīng)纖維瘤,多數(shù)出生時可見 形狀大小不一 邊緣不整 不凸出皮面 好發(fā)軀干非暴露部位,臨床表現(xiàn),1. 皮膚癥狀,①皮膚牛奶咖啡斑,頗有診斷價值 青春期前?5mm(>6個) 青春期后?15mm,全身&腋窩雀斑也是特征,大而黑的色素沉著提示簇狀神經(jīng)纖維瘤 位于中線提示脊髓腫瘤,臨床表現(xiàn),1. 皮膚癥狀,②色素沉著,軟瘤固定\有蒂, 柔軟有彈性, 皮神經(jīng)的神經(jīng)纖維瘤似 珠樣

61、結(jié)節(jié),可移動, 引起疼痛\壓痛\放射痛\感覺異常.,臨床表現(xiàn),1. 皮膚癥狀,兒童期發(fā)病 分布軀干&面部皮膚, 也見于四肢, 粉紅色\數(shù)目不定 (可達數(shù)千), 大小不等(多芝麻\綠豆至柑桔大)\質(zhì)軟,③ 皮膚纖維瘤&纖維軟瘤,叢狀神經(jīng)纖維瘤位于神經(jīng)干&分支, 常伴皮膚&皮下 組織增生→局部&肢體彌漫性肥大(神經(jīng)纖維瘤性象 皮病),聽神經(jīng)瘤最常見, 雙側(cè)聽神經(jīng)瘤--NFⅡ主

62、要特征 常合并腦膜脊膜瘤\多發(fā)性腦膜瘤\神經(jīng)膠質(zhì)瘤 \腦室管膜瘤\腦膜膨出&腦積水\脊神經(jīng)后根神經(jīng)鞘瘤,臨床表現(xiàn),2. 神經(jīng)癥狀,約50%的患者發(fā)生 中樞&周圍神經(jīng)腫瘤壓迫 膠質(zhì)細胞增生\血管增生\骨骼畸形,① 顱內(nèi)腫瘤,視神經(jīng)\三叉神經(jīng)\后組腦神經(jīng)均可發(fā)生 少數(shù)病例智能減退\記憶障礙&癇性發(fā)作等,脊髓任何平面均可發(fā)生單個&多個神經(jīng)纖維瘤 \脊膜瘤 可合并脊柱畸形\脊髓膨出\脊髓

63、空洞癥等,臨床表現(xiàn),2. 神經(jīng)癥狀,② 椎管內(nèi)腫瘤,周圍神經(jīng)均可累及, 馬尾好發(fā) 腫瘤呈串珠狀沿神經(jīng)干分布 一般無明顯癥狀, 如突然長大&劇烈疼痛可能 為惡變,臨床表現(xiàn),③ 周圍神經(jīng)腫瘤,2. 神經(jīng)癥狀,眼底可見灰白色腫瘤, 視乳頭前凸 視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可致突眼&視力喪失,臨床表現(xiàn),3. 眼部癥狀,裂隙燈可見虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結(jié)節(jié) --錯構瘤, 也稱Lisch結(jié)節(jié) 可隨年齡增大而增多, 是NFⅠ特有表

64、現(xiàn),上瞼可見纖維軟瘤&叢狀神經(jīng)纖維瘤 眼眶可捫及腫塊&突眼搏動,常見脊柱側(cè)突\前突\后凸畸形 顱骨不對稱\缺損\凹陷 腫瘤直接壓迫→骨骼改變 聽神經(jīng)瘤→內(nèi)聽道擴大 脊神經(jīng)瘤→椎間孔擴大\骨質(zhì)破壞 長骨\面骨\胸骨過度生長, 長骨骨質(zhì)增生 常見骨干彎曲&假關節(jié)形成,臨床表現(xiàn),4. 先天性骨發(fā)育異常,腎上腺\心\肺\消化道\縱隔等均可發(fā)生腫瘤,BAEP診斷聽神經(jīng)瘤,輔助檢查,X線平片可見骨骼畸形,椎管造

65、影\CT\MRI發(fā)現(xiàn)CNS腫瘤,基因分析確定NFⅠ& NFⅡ突變類型,1. 診斷,6個或>6個牛奶咖啡斑 青春期前最大直徑>5mm, 青春期后>15mm 腋窩&腹股溝區(qū)雀斑,診斷&鑒別診斷,① NFⅠ診斷標準(美國NIH, 1987),2個&>2個神經(jīng)纖維瘤\叢狀神經(jīng)纖維瘤 一級親屬中有NFⅠ患者, 2 & >2個Lisch結(jié)節(jié), 骨損害,1.

66、 診斷,影像學確診雙側(cè)聽神經(jīng)瘤 一級親屬患NFⅡ伴一側(cè)聽神經(jīng)瘤 或伴神經(jīng)纖維瘤\腦脊膜瘤\膠質(zhì)瘤& Schwann 細胞瘤中的2種 青少年后囊下晶狀體混濁,② NFⅡ診斷標準(美國NIH, 1987),診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,結(jié)節(jié)性硬化 脊髓空洞癥 骨纖維結(jié)構不良綜合征 局部軟組織蔓狀血管瘤,診斷&鑒別診斷,目前無特效治療 顱內(nèi)&椎管內(nèi)腫瘤可手術治療(聽神經(jīng)瘤\視神經(jīng)瘤

67、) 部分患者可放療 癲癇發(fā)作須用抗癇藥,治療,二、結(jié)節(jié)性硬化癥Tuberous Sclerosis,二、結(jié)節(jié)性硬化癥(Tuberous Sclerosis),又稱Bourneville病臨床特征-- 面部皮膚血管痣 癲癇發(fā)作 智能減退,發(fā)病率為1/10萬 患病率為5/10萬 男女之比約為 2:1,1. 病因,常染色體顯性遺傳 常見散發(fā)病例 基因--9q34 \16p13.3,病因&病理,為腫瘤抑制基因 基

68、因產(chǎn)物分別為Hamartin和tuberin, 均調(diào)節(jié) 細胞生長,2. 病理,皮脂腺瘤由皮膚神經(jīng)末梢\增生結(jié)締組織&血管 組成 視網(wǎng)膜可發(fā)生膠質(zhì)瘤\神經(jīng)節(jié)細胞瘤 心\腎\肺&肝臟等也可發(fā)生腫瘤,病因&病理,大腦皮質(zhì)\白質(zhì)\基底節(jié)\室管膜下神經(jīng)膠質(zhì)增生性 硬化結(jié)節(jié), 常伴鈣質(zhì)沉積 可出現(xiàn)異位癥&血管增生 硬化結(jié)節(jié)突入腦室內(nèi), 形成 “燭淚”影像征 阻塞室間孔\第三腦室→腦積

69、水& ICP↑,85%患者生后有(>3個)1mm樹葉形色素脫失斑 沿軀干四肢分布,臨床表現(xiàn),1. 皮膚損害,特征癥狀: 口鼻三角區(qū)對稱的蝶形分布皮脂腺瘤, 淡紅\紅褐色, 針尖~蠶豆大, 堅硬蠟樣丘疹 約90% 4歲前出現(xiàn), 隨年齡而增大, 青春期后融合成片, 前額多見, 上唇很少,約20%患者10歲后 腰骶區(qū)灰褐色粗糙鯊魚皮斑, 略高于皮膚 (結(jié)締組織增生) 可見牛奶咖啡斑\甲床

70、下纖維瘤\神經(jīng)纖維瘤等,1. 皮膚損害,臨床表現(xiàn),① 癲癇: 發(fā)生率70%~90% 開始為嬰兒痙攣癥, 伴皮膚色素脫失 --可診斷結(jié)節(jié)性硬化癥 后轉(zhuǎn)為全面性\簡單部分性\復雜部分性發(fā)作 頻繁發(fā)作者多有性格改變(違拗\固執(zhí)&呆滯),2. 神經(jīng)系統(tǒng)損害,臨床表現(xiàn),② 智能減退 進行性加重 幾乎都有癲癇發(fā)作 常伴情緒不穩(wěn)\行為幼稚\易沖動&思維紊亂等,③ 少數(shù)病人伴神經(jīng)系統(tǒng)體征 (ICP↑\單癱\

71、偏癱\錐體外系癥狀),臨床表現(xiàn),2. 神經(jīng)系統(tǒng)損害,50%患者--視網(wǎng)膜&視神經(jīng)膠質(zhì)瘤 眼底檢查: 視乳頭附近多個蟲卵樣鈣化結(jié)節(jié)&視網(wǎng) 膜周邊黃白色環(huán)狀損害 易誤診視乳頭水腫&假性視乳頭炎,3. 眼部癥狀,4. 內(nèi)臟損害,常見腎腫瘤&囊腫 其次心臟橫紋肌瘤\肺癌&甲狀腺癌等,臨床表現(xiàn),④ 蛋白尿&鏡下血尿--腎損害,輔助檢查,③ CSF正常,① 頭顱平片--腦內(nèi)結(jié)節(jié)性鈣

72、化&巨腦回壓跡 CT--側(cè)腦室結(jié)節(jié)&鈣化(皮層&小腦結(jié)節(jié)—可確診),② EEG--高波幅失律&各種癇性波,伴腎臟&其他內(nèi)臟腫瘤, EEG異常有助于診斷,1. 診斷,診斷&鑒別診斷,臨床診斷標準 常染色體顯性遺傳家族史 典型皮脂腺瘤 >3個色素脫失斑 癲癇發(fā)作(包括嬰兒痙攣) 智能減退,CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)鈣化灶&室管膜下結(jié)節(jié)可確診,2. 鑒別診斷,神經(jīng)纖維瘤病