神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病ppt課件

1、神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病,1,—、概述,定義：由于生殖細(xì)胞或受精卵里的遺傳物質(zhì)在數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能上發(fā)生改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺陷為主要臨床表現(xiàn)的疾病。,2,(一)發(fā)病概況,先天愚型：出生后即表現(xiàn)異常嬰兒型脊肌萎縮癥：嬰兒期假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良：兒童期肝豆?fàn)詈俗冃浴⑸倌晷图辜∥s癥：少年期腓骨肌萎縮癥：青年期強(qiáng)直型肌營(yíng)養(yǎng)不良：成年期遺傳性共濟(jì)失調(diào)：成年后期橄欖腦橋小腦萎縮癥：老年期,3,(二)特點(diǎn),大多30歲前發(fā)家族性終

2、生性致殘率高病因及機(jī)制諸多不明,4,(三)分類及遺傳方式,1、單基因?。弘韫羌∥s癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、遺傳性共濟(jì)失調(diào)、假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良(常染色體顯(隱)性遺傳、X連鎖顯(隱)性遺傳、動(dòng)態(tài)突變性遺傳2、多基因遺傳病：癲癇、偏頭痛、腦動(dòng)脈硬化(1個(gè)以上基因突變累加效應(yīng)+環(huán)境因素)3、線粒體遺傳?。壕€粒體腦肌病線粒體DNA突變、母系遺傳4、染色體?。合忍煊扌?。,5,(四)癥狀和體征,1、共同性癥狀：智能差、癡呆、行為異常、語(yǔ)言障礙

3、、抽搐、眼球震顫、不自主運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、笨拙、癱瘓、感覺(jué)異常、肌張力改變和腦肌肉萎縮、五官畸形、脊柱裂、弓形足、皮膚毛發(fā)異常等2、特征性癥狀：肝豆?fàn)詈俗冃?KF環(huán)黑蒙性癡呆：眼底櫻桃紅斑結(jié)節(jié)性硬化：面部皮脂腺瘤,6,(五)診斷,1、收集資料2、系譜分析3、常規(guī)輔助檢查4、遺傳物質(zhì)和基因產(chǎn)物檢測(cè)1)染色體檢查2)基因診斷3)基因產(chǎn)物檢測(cè),7,(六)預(yù)防和治療,預(yù)防：避免近親結(jié)婚、遺傳咨詢、攜帶者檢測(cè)和產(chǎn)前診斷、選擇性人

4、工流等。治療：早期診斷早期治療、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、飲食療法、酶替代、手術(shù)、康復(fù)治療。基因治療。,8,二、遺傳性共濟(jì)失調(diào),三大特征：世代相傳的遺傳背景、共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)及小腦損害為主的病理改變,9,分類,脊髓型脊髓小腦型小腦型1993年Harding的分類(據(jù)發(fā)病年齡、臨床特征、遺傳方式和小腦型)早發(fā)性共濟(jì)失調(diào)晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào) ADCA(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)),10,(一)Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA),1863

5、年 常染色體隱性遺傳臨床特征：肢體進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，腱反射消失，巴氏征陽(yáng)性，常伴發(fā)音困難、錐體束征、深感覺(jué)異常、脊柱側(cè)突、弓形足和心臟損害。,11,1、病因及發(fā)病機(jī)制,9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q12.1-13)基因缺陷基因產(chǎn)物Frataxin蛋白位于脊髓、骨骼肌、心臟和肝的細(xì)胞線粒體的內(nèi)膜，致線粒體功能障礙。,12,2、病理,肉眼：脊髓變細(xì)、胸段為顯著鏡下：脊髓后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性，后根神經(jīng)節(jié)和Clark柱神經(jīng)細(xì)胞丟失；周

6、圍神經(jīng)脫髓鞘、膠質(zhì)增生；腦干、小腦和大腦受累較輕；心肌肥厚致心臟擴(kuò)大。,13,3、臨床表現(xiàn),1)8-15歲發(fā)病、偶嬰兒期及50歲以后發(fā)??；2)首發(fā)癥狀雙下肢共濟(jì)失調(diào)、行走不穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒；雙上肢共濟(jì)失調(diào)、動(dòng)作笨拙、取物不準(zhǔn)、意向性震顫；言語(yǔ)不清或暴發(fā)性語(yǔ)言、視聽(tīng)力減退、反應(yīng)遲鈍；,14,,3)查體：水平眼震，雙下肢無(wú)力、肌張力減退、跟膝脛試驗(yàn)和閉目難立征陽(yáng)性，早期下肢音叉振動(dòng)覺(jué)和關(guān)節(jié)位置覺(jué)減退；后期巴氏征陽(yáng)性、

7、肌萎縮、偶有括約肌功能障礙。視神經(jīng)萎縮25%，上胸段脊柱畸形75%，弓形足50%，心律紊亂、心臟雜音85%，糖尿病10%-20%4)15年后不能行走，40-50歲時(shí)死于感染或心臟病,15,4、輔助檢查,X光片骨骼畸形CT或MRI脊髓變細(xì)，小腦和腦干受累較少心電圖：T波倒置、心率紊亂、傳導(dǎo)阻滯超聲心動(dòng)：心室肥大、梗阻視誘發(fā)電位：波幅下降腦脊液蛋白正常DNA分析FRDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA大于66次擴(kuò)增。,16,5、診斷和鑒

8、別診斷,診斷：1)兒童少年期起??；2)下肢至上肢，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、納差、眼震、膝踝反射消失及巴氏征陽(yáng)性；3)MRI示脊髓萎縮。確定：脊柱側(cè)突，弓形足，下肢振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)消失，心臟損害，GAA異常擴(kuò)增。鑒別：腓骨肌萎縮癥、脫髓鞘性疾病、VitE缺乏秕倍他脂蛋白缺乏致共濟(jì)失調(diào)鑒別。,17,6、治療,無(wú)特效治療輕型：支持療法，功能鍛煉重型：手術(shù)治療弓形足等畸形胞二磷膽堿、毒扁豆堿,18,(二)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)SCA,特點(diǎn)：中年發(fā)病

9、、常染色體顯性遺傳、共濟(jì)失調(diào)Harding分類ADCAI型(SCA1-4、SCA8)ADCA2型(SCA7)ADCA3型(SCA5、6、10),19,1、病因及發(fā)病機(jī)制,致病基因內(nèi)三核苷酸如(CAC)拷貝數(shù)逐代增加的突變。相應(yīng)的基因外顯子CAC拷貝數(shù)異常擴(kuò)增產(chǎn)生多聚谷氨酰胺所致。共同突變機(jī)制：外顯子CAC拷貝數(shù)異常擴(kuò)增產(chǎn)生多聚谷氨酰胺鏈，獲得新的毒性。,20,2、病理,小腦、腦干和脊髓變性和萎縮。SCA1小腦、腦干神經(jīng)元受

10、損，脊髓小腦束和后索受損，很少累及黑質(zhì)、基底節(jié)及脊髓前角細(xì)胞。SCA2以下橄欖核、小腦、腦橋受損重；SCA3損害脊髓小腦束和腦橋受損；SCA7視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性。,21,3、臨床表現(xiàn),1)30-40歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展，兒童期及70歲起病2)首發(fā)癥狀下肢共濟(jì)失調(diào)，走路搖晃、突然跌倒、發(fā)音困難；雙手笨拙及意向性震顫，有眼震、眼慢掃視運(yùn)動(dòng)陽(yáng)性、癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮；肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽(yáng)性、痙攣步態(tài)和震顫覺(jué)、本體覺(jué)喪失,22,

11、,3)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象：同一家系中發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重。20-30年患者不能行走。4)各亞型各自特點(diǎn)： SCA1眼肌麻痹，上視不能。SCA2上肢腱反射消失，眼慢掃視運(yùn)動(dòng)；SCA3肌萎縮、面肌舌肌纖顫、眼瞼退縮成凸眼；SCA5進(jìn)展慢、癥狀輕SCA6早期大腿痙攣、下視震顫、復(fù)視和位置性眩暈SCA7視力減退，視網(wǎng)膜色素變性視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作,23,4、輔助檢查,1)CT或MRI小腦腦干萎縮(腦

12、橋及小腦中腳萎縮)2)腦干誘發(fā)電位異常，肌電圖周圍神經(jīng)損害3)腦脊液正常4)外周白細(xì)胞PCR檢查示CAG擴(kuò)增情況,24,5、診斷和鑒別診斷,典型共性癥狀+MRI，除外其它變性疾病基因診斷多發(fā)硬化、CDJ及感染的共濟(jì)失調(diào)鑒別,25,6、治療,對(duì)癥左旋多巴解決強(qiáng)直及其他帕金森癥狀巴氯芬解決肌痙攣金剛烷胺解決共濟(jì)失調(diào)毒扁豆堿或胞二磷膽堿促進(jìn)乙酰膽堿合成，減輕走路搖晃、眼球震顫，氯硝安定共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣手術(shù)康復(fù)治療,26,

13、三腓骨肌萎縮癥,遺傳性周圍神經(jīng)病1886年Charcot、Marie、Tooth報(bào)道I型—1A、1B、1C2型—2A、2B、2C、2D,27,1、病因及發(fā)病機(jī)制,常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳X性連鎖顯性遺傳X性連鎖隱性遺傳基因定位,28,2、病理,周圍神經(jīng)軸突和髓鞘受累，遠(yuǎn)端重1型神經(jīng)纖維對(duì)稱性節(jié)段性脫髓鞘，部分再生，雪旺細(xì)胞增生修復(fù)成洋蔥頭樣改變，傳導(dǎo)速度減慢。2型軸突變性，傳導(dǎo)速度改變不明顯前角細(xì)胞數(shù)目減少，

14、累及后根時(shí)薄束比楔束變性嚴(yán)重自主神經(jīng)正常簇狀萎縮,29,3、臨床表現(xiàn),1)1型(脫髓鞘型)(1)兒童晚期、青春期發(fā)病。遠(yuǎn)端肌萎縮(足和下肢)，漸手肌、前臂肌。拇長(zhǎng)伸肌、趾長(zhǎng)伸肌、足固有肌早期受累，屈肌正常，內(nèi)翻足及爪形足，伴脊柱側(cè)突、弓形足、垂足、跨閾步態(tài)。少數(shù)先手肌、前臂肌受累。,30,,(2)檢查所見(jiàn)小腿肌肉和大腿下1/3肌肉無(wú)力和萎縮，鶴腿或倒立灑瓶狀，屈足力弱，腱反射消失。手肌萎縮、至前臂肌肉、形成爪形手。萎縮極少波

15、及肘以上或大腿中上1/3。深淺感覺(jué)減退從遠(yuǎn)端開(kāi)始，手套、襪子樣分布。有自主神經(jīng)功能障礙和營(yíng)養(yǎng)代謝障礙。,31,,(3)病程緩慢，長(zhǎng)期穩(wěn)定。顱神經(jīng)不受累基因突變、僅弓形足和神經(jīng)傳導(dǎo)速度減退，甚至無(wú)臨床表現(xiàn)。,32,,2)2型(軸索型)發(fā)病晚，成年出肌萎縮與1型相似、程度輕腦脊液蛋白正常,33,4、輔助檢查,1、NCV神經(jīng)傳導(dǎo)速度1型由50m/s至38m/s，2型近正常2、 X性連鎖顯性遺傳：聽(tīng)及視誘發(fā)電位檢查異常，體感誘

16、發(fā)電位中樞及周圍均減慢3、肌活檢：洋蔥頭樣改變4、CSF正常、部分蛋白高,34,5、診斷和鑒別診斷,診斷依據(jù)：1)兒童期及青春期緩慢進(jìn)展對(duì)稱性雙下肢無(wú)力；2)鶴腿，垂足，弓形足和脊柱側(cè)突；3)腱反射消失及減弱4)家族史5)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減退，神經(jīng)活檢神經(jīng)源性肌萎縮；6)基因檢測(cè),35,,鑒別 1型 2型年齡 12歲

17、 25歲NCV 減慢 近正?；蛟\斷 17p11.2 1p35-36,36,,鑒別1)遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥2)家族性淀粉樣多神經(jīng)病3)慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病4)慢性進(jìn)行性遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥5)遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮,37,6、治療及預(yù)防,對(duì)癥支持療法矯形器預(yù)防：基因檢查,38,7、預(yù)后,良、可存活數(shù)十年,39,四

18、、線粒體肌病及線粒體腦肌病,1962 Luft能量代謝障礙(氧化磷酸化脫偶聯(lián)),40,1、病因及發(fā)病機(jī)制,母系遺傳mtDNA突變型達(dá)到某個(gè)閾值，表現(xiàn)病理,41,2、病理,光鏡：破碎紅纖維電鏡大量異常線粒體糖原和脂滴堆積DNA分析：mtDNA缺失及點(diǎn)突變,42,3、臨床表現(xiàn),1)線粒體肌?。?0歲起病、男女均可。骨骼肌極度不能耐受疲勞，輕活動(dòng)即疲勞、休息后好轉(zhuǎn)，肌酸痛、肌萎縮少見(jiàn)。,43,,2)線粒體腦肌病(1)慢性進(jìn)行性

19、眼外肌癱瘓：兒童期起病、眼瞼下垂至全眼外肌癱、眼球運(yùn)動(dòng)障礙，部分咽和肌肉無(wú)力。,44,,(2)KearnsSayre綜合征：20歲前起病、CPEO、視網(wǎng)膜色素變性。心臟傳導(dǎo)阻滯、小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦脊液蛋白高、神經(jīng)性耳聾及智能減退,45,,(3)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣(MELAS)綜合征：40歲前起病、兒童期多，突發(fā)卒中、偏癱、偏盲、反復(fù)癲癇發(fā)作、偏頭痛、嘔吐。枕葉腦軟化，范圍與血管分布不一致，腦萎縮、腦室擴(kuò)大、基底節(jié)鈣化。血