甲磺酸羅哌卡因硬膜外阻滯的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、背景：羅哌卡因是一種長(zhǎng)效酰胺類局麻藥，具有麻醉和鎮(zhèn)痛雙重作用。與布比卡因相比，其主要特點(diǎn)為心臟毒性較低和低濃度時(shí)具有感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯分離。羅哌卡因主要經(jīng)肝臟代謝消除，僅1％ 經(jīng)腎臟以原型排出體外。1998 年批準(zhǔn)進(jìn)口鹽酸羅哌卡因注射液（耐樂品）。2005 年甲磺酸羅哌卡因在國(guó)內(nèi)上市。
　　 甲磺酸和鹽酸均屬?gòu)?qiáng)酸，甲磺酸羅哌卡因和鹽酸羅哌卡因的離解常數(shù)及比旋度相近，且甲磺酸為有機(jī)胺鹽類藥物的常用化合物。雖然研究表明羅哌卡因的甲磺

2、酸鹽與鹽酸鹽在有效性及安全性上無明顯差異，但鹽基的改變可能影響藥物的體內(nèi)過程。因此，研究其藥代動(dòng)力學(xué)具有重要的臨床意義。
　　 第一部分血漿中羅哌卡因樣品濃度的分析方法
　　 目的：建立反相高效液相色譜紫外檢測(cè)法，測(cè)定羅哌卡因血藥濃度。
　　 方法: 采用安捷侖科技有限公司的1100 系列高效液相色譜儀，Zorbax SB-C18反相色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以乙腈-0.01 mol/L 磷

3、酸二氫鉀（pH2.2）（33:67，V/V）為流動(dòng)相，樣品經(jīng)提取分離、氮?dú)獯蹈珊螅昧鲃?dòng)相溶解進(jìn)樣，在波長(zhǎng)210nm 處檢測(cè)，進(jìn)行圖譜分析計(jì)算羅哌卡因的血藥濃度。
　　 結(jié)果: 本研究方法測(cè)定羅哌卡因的標(biāo)準(zhǔn)曲線在10 ~ 8000 ng/mL 范圍內(nèi)線性良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為：Y = 0.0013X + 0.0711（r = 0.9996，n = 3），儀器靈敏度AUFS 為1 ng（S/N = 3），最低檢測(cè)濃度為10 ng

4、/ml，提取回收率81％ ~ 85％之間，相對(duì)回收率在93％ ~ 99％之間，日內(nèi)、日間變異系數(shù)分別為5.2％ ~ 9.8％、5.4％ ~ 14.0％。樣品穩(wěn)定性的日間變異系數(shù)為5.9％ ~ 10.7％。
　　 結(jié)論: 本研究建立的反相高效液相色譜紫外法用于測(cè)定羅哌卡因的血藥濃度，方法穩(wěn)定、靈敏度高，可滿足臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的需要。
　　 第二部分甲磺酸羅哌卡因和鹽酸羅哌卡因硬膜外阻滯的藥代動(dòng)力學(xué)特征比較
　　

5、目的: 比較0.894％甲磺酸羅哌卡因和0.75％鹽酸羅哌卡因的藥代動(dòng)力學(xué)特征，探索鹽基改變對(duì)羅哌卡因體內(nèi)過程的可能影響。
　　 方法：選擇40 例ASA I ~ II 級(jí)擇期下腹部手術(shù)病例，隨機(jī)分為兩組：A 組20例，硬膜外單次給予甲磺酸羅哌卡因；B 組20 例，硬膜外單次給予鹽酸羅哌卡因。于給藥前（0 min）和給藥后2、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、720 及1440 mi

6、n 分別抽取肘前靜脈血。血樣按第一部分建立的方法處理后進(jìn)行測(cè)定，血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用DAS 2.0 軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并用SPSS13.0 對(duì)兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。
　　 結(jié)果：甲磺酸羅哌卡因和鹽酸羅哌卡因組的表觀分布容積（Vd/F）分別為（2.1± 0.7）和（2.7 ± 1.1）L/kg，消除半衰期（T1/2β）分別為（333 ± 89）和（378 ±112）min，藥時(shí)曲線下總面積（AUC0-∞）分別為（4

7、80 ± 168）和（425 ± 126）mg·min/L，清除率（CL/F）分別為（4.6 ± 1.3）和（5.1 ± 1.3）mL/（min·kg），達(dá)峰時(shí)間（Tmax）分別為（26 ± 13）和（29 ± 20）min，峰濃度（Cmax）分別為（1732 ± 833）和（1345 ± 341）ng/ml。兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。
　　 結(jié)論： 0.894％甲磺酸羅哌卡因和0.75％鹽

8、酸羅哌卡因均適合用二室模型描述，其藥代動(dòng)力學(xué)特征近似；鹽基的改變未對(duì)羅哌卡因的體內(nèi)過程產(chǎn)生明顯影響；甲磺酸羅哌卡因與鹽酸羅哌卡因經(jīng)硬膜外腔給藥后的各時(shí)點(diǎn)血藥濃度及其模擬參數(shù)的個(gè)體間變異性較大。
　　 第三部分甲磺酸羅哌卡因硬膜外阻滯的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究
　　 目的: 建立甲磺酸羅哌卡因的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，并評(píng)估影響甲磺酸羅哌卡因個(gè)體間差異的因素。
　　 方法: 選擇47 例ASA I~II 級(jí)擇期下腹部手術(shù)病例

9、，硬膜外單次給予甲磺酸羅哌卡因2mg/kg，于給藥前（0 min）和給藥后2、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、720 和1440 min 分別抽取肘前靜脈血。血樣按第一部分建立的方法處理后進(jìn)行測(cè)定，所得血漿甲磺酸羅哌卡因濃度采用NONMEM 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析軟件分析，建立其群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。
　　 結(jié)果: 甲磺酸羅哌卡因二室模型擬合的目標(biāo)函數(shù)值為-988.362，較一室和三室模

10、型分別改善了-458.592點(diǎn)和-70.684點(diǎn)（P < 0.01）。協(xié)變量分析結(jié)果顯示年齡、身高、性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)無顯著影響（P > 0.05），而體重顯著影響甲磺酸羅哌卡因的中央室分布容積（V1）。將體重引入藥代動(dòng)力學(xué)基本結(jié)構(gòu)模型，模型擬合的目標(biāo)函數(shù)改善了-4.1點(diǎn)（P < 0.05）。模型參數(shù)中，中央室分布容積（V1）的個(gè)體間變異性最小（52％），而藥物吸收延遲時(shí)間的個(gè)體間變異性最大（135％）。群體模型預(yù)測(cè)所有濃度-時(shí)間