簡(jiǎn)介:非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),,教學(xué)要求,第一節(jié)線性和非線性動(dòng)力學(xué),,大多數(shù)藥簡(jiǎn)單的擴(kuò)散吸收、分布或消除,少數(shù)藥主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物的代謝和藥血漿蛋白結(jié)合,第一節(jié)線性和非線性動(dòng)力學(xué),非線性動(dòng)力學(xué)是指藥物以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn),或者降解受酶活力限制者,當(dāng)其到達(dá)一定濃度后,或出現(xiàn)飽和現(xiàn)象,此時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率恒定,再增加藥量轉(zhuǎn)運(yùn)速率仍不變,其間濃度變化發(fā)生的動(dòng)力學(xué)過(guò)程較為復(fù)雜,表現(xiàn)出非線性特征。,第二節(jié)非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),,,,,消除不遵循以及動(dòng)力學(xué),而是非線性的,,血藥濃度及AUC與劑量不成正比,,消除半衰期、清除率隨劑量改變而改變,,,,,合并藥物競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng),影響其過(guò)程,,,代謝產(chǎn)物的組成或比例可能隨劑量而變化,,第二節(jié)非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),非線性動(dòng)力學(xué)特征應(yīng)引起臨床足夠重視,第二節(jié)非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),可導(dǎo)致顯著的臨床療效和毒副作用,治療指數(shù)窄的藥物,肝腎功能不全的患者,,,非線性動(dòng)力學(xué)容量限制過(guò)程藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程(腸吸收、膽汁排泄、腎小管主動(dòng)分泌及血漿蛋白結(jié)合)中涉及的酶或載體系統(tǒng)。其過(guò)程符合米曼動(dòng)力學(xué)酶誘導(dǎo)或酶抑制呈現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)特征,其過(guò)程不符合米曼動(dòng)力學(xué)過(guò)程,第三節(jié)引起非線性動(dòng)力學(xué)的原因,非線性動(dòng)力學(xué)主要存在于與藥物的吸收、排泄有關(guān)的可飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程與藥物代謝有關(guān)的可飽和酶代謝過(guò)程與藥物分布有關(guān)的可飽和血漿/組織蛋白結(jié)合過(guò)程藥物及其代謝產(chǎn)物酶抑制或酶誘導(dǎo)等特殊過(guò)程①、②過(guò)程符合米曼動(dòng)力學(xué);③、④不符合米曼動(dòng)力學(xué),第三節(jié)引起非線性動(dòng)力學(xué)的原因,第四節(jié)米曼非線性動(dòng)力學(xué)的判別,1)多劑量法可靜注不同劑量(高、中、低3個(gè)劑量),第四節(jié)米曼非線性動(dòng)力學(xué)的判別,2)單劑量給藥實(shí)驗(yàn)若LGCT圖呈明顯的上凸曲線,則可能為非線性動(dòng)力學(xué);若呈直線或下凹曲線則可能為線性動(dòng)力學(xué),一、米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程(一)米曼(MICHAELISMENTEN)方程,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,VM為藥物在體內(nèi)消除過(guò)程中理論上的最大消除處速率KM米曼常數(shù),是指藥物在體內(nèi)的消除速度為VM的一半時(shí)所對(duì)應(yīng)的血藥濃度,DC/DTVM/2時(shí),KMC。,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,關(guān)于非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)KM、VM在一定條件下是個(gè)常數(shù),取決于藥物的有關(guān)性質(zhì)及酶或載體介導(dǎo)的過(guò)程。KM表征底物和酶或載體親和力,KM越小,底物與蛋白親和力越強(qiáng),代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)能力越強(qiáng)。KM值最小的底物為酶或載體的最適底物或天然底物。對(duì)于指定的酶或載體和底物,當(dāng)培養(yǎng)條件一定時(shí),KM就是定值,而與酶或載體的含量無(wú)關(guān),可用于判斷體外酶代謝、細(xì)胞或膜轉(zhuǎn)運(yùn)與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一致等。而VM除了與酶或載體蛋白、底物及環(huán)境因素有關(guān),也與酶或載體含量成正比,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可比性較差。,二)米曼非線性過(guò)程藥物動(dòng)力學(xué)特征(1)當(dāng)CKM時(shí),,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,特征高劑量(濃度)時(shí),消除速率與濃度或劑量無(wú)關(guān),以恒量VM進(jìn)行,半衰期與濃度(劑量)有關(guān),且隨濃度(或劑量)增加而增加,此時(shí)血藥濃度時(shí)程呈現(xiàn)零級(jí)動(dòng)力學(xué),第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,,,,,,假定某藥物KM5MG/L,VM5MG/(LH),第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,案例阿司匹林口服025G、10G級(jí)15G后的消除動(dòng)力學(xué),三種不同劑量藥時(shí)曲線尾端為直線且相互平行,其終末消除半衰期T1/2相同(分別為31H、32H、32H)。但消除劑量的50的T50不同,隨著劑量增加而增加(分別為35H、72H和80H),現(xiàn)象當(dāng)給藥劑量大于等于10G時(shí),表現(xiàn)出典型的非線性動(dòng)力學(xué)特征提示當(dāng)臨床長(zhǎng)期大劑量用藥治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)(35G/D,分四次),為保證用藥的安全有效,劑量應(yīng)漸增,根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)調(diào)節(jié)。癥狀控制以后逐步減量,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,(三)米曼非線性動(dòng)力學(xué)血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,,,,(四)米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)KM及VM的估算1單次靜脈注射后CT數(shù)據(jù)估算KM和VM(1)雙倒數(shù)法,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,,,,在低濃度取得點(diǎn)較少且為濃度的倒數(shù),使得上述的數(shù)據(jù)點(diǎn)分布不均勻,因此計(jì)算斜率和截距的準(zhǔn)確度較低,(HANESWOOLF方程),第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,(四)米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)KM及VM的估算1單次靜脈注射后CT數(shù)據(jù)估算KM和VM(2)差商幾何均值法,,,,(3)分段回歸法(低濃度和高濃度),第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)及計(jì)算,(四)米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)KM及VM的估算1單次靜脈注射后CT數(shù)據(jù)估算KM和VM另外低濃度時(shí),,,,LNC~T尾端數(shù)據(jù)擬合方程,,,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,(四)米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)KM及VM的估算2多次給藥穩(wěn)態(tài)下,根據(jù)不同給藥速度R或給藥劑量D與相應(yīng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度CSS計(jì)算KM與VM1當(dāng)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí),藥物的攝入速度等于消除速度,1必須給予兩種以上的而不同劑量,并需測(cè)定CSS2根據(jù)以求得KM、VM預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)CSS或者達(dá)穩(wěn)所需劑量,故該法可用于給藥方案的調(diào)整,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)及計(jì)算,(四)米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)KM及VM的估算2直接計(jì)算法,,,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算1半衰期,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)計(jì)算,,,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算2清除率,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)及計(jì)算,1)當(dāng)時(shí),清除率與血藥濃度成反比2)當(dāng)時(shí),清除率與血藥濃度無(wú)關(guān)3)當(dāng)一種藥物既有線性消除又有非線性消除時(shí),,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算3AUC,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)及計(jì)算,,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算4CSS,第五節(jié)米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過(guò)程及參數(shù)及計(jì)算,當(dāng)增加劑量時(shí),將使穩(wěn)態(tài)血藥濃度的升高幅度高于正比例的增加;此外由于T1/2隨濃度的增加而延長(zhǎng),給藥劑量增大后也會(huì)使達(dá)穩(wěn)態(tài)所需的時(shí)間延長(zhǎng),第六節(jié)特殊過(guò)程引起的米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),(一)代謝產(chǎn)物抑制引起的非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)某些藥物的代謝產(chǎn)物消除較慢,當(dāng)達(dá)到足夠高的血藥濃度時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制原型藥物的代謝酶,從而能夠抑制原型藥物的自身代謝,此即所謂的產(chǎn)物抑制,這種抑制同樣可引起非線性動(dòng)力學(xué)。例如雙香豆素,典型特征1較大劑量時(shí)的消除速率較低劑量時(shí)的消除速率低。零級(jí)動(dòng)力學(xué)中與劑量無(wú)關(guān)2隨著劑量的增加,C衰減速率降低,T1/2延長(zhǎng),然而所有劑量時(shí),藥物消除基本是一級(jí)動(dòng)力學(xué),第六節(jié)特殊過(guò)程引起的米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),(二)酶誘導(dǎo)/抑制引起的非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)酶抑制自身抑制→酶活性↑→代謝↓半衰期↑,血藥濃度↑,AUC↑。如雙香豆素和地西泮。酶誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)→酶生成↑→自身代謝↑→半衰期↓,血藥濃度↓,AUC↓。包括苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等。,特征時(shí)間依賴(lài)性藥物代謝動(dòng)力學(xué)涉及藥物處置有關(guān)的機(jī)體器官的生理或生化改變。,實(shí)例青蒿素連續(xù)給藥后,可誘導(dǎo)自身藥物代謝酶,使清除率增加;卡馬西平口服多劑量給藥后,血藥濃度明顯低于按單劑量給藥的動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)的血藥濃度值。,第六節(jié)特殊過(guò)程引起的米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),(三)蛋白結(jié)合引起的非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)于與血漿蛋白高度結(jié)合及低清除率的藥物,當(dāng)藥物劑量達(dá)到一定量后蛋白結(jié)合發(fā)生飽和,此時(shí)再增大劑量,將顯著提高游離型藥物的百分?jǐn)?shù),促進(jìn)其經(jīng)肝代謝和腎的清除過(guò)程,會(huì)提高全身清除率和表觀分布體積,導(dǎo)致半衰期反而降低,血藥濃度和AUC較按劑量比例預(yù)測(cè)值低。,思考題1簡(jiǎn)述引起非線性動(dòng)力學(xué)原因以其特征哪些體內(nèi)過(guò)程可引去米曼非線性動(dòng)力學(xué),而哪些過(guò)程又不符合米曼非線性動(dòng)力學(xué)2米曼非線性動(dòng)力學(xué)中,如何求解KM、VM有何意義,
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上傳時(shí)間:2024-01-06
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