簡(jiǎn)介：，、A損傷修復(fù)基因多態(tài)性與肺癌的遺傳易感性及藥物基因組學(xué)研究導(dǎo)師盧大儒教授指導(dǎo)小組盧大儒教授陳紅巖講師范薇薇講師復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院遺傳工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室目錄“文摘要L英史摘要6縮略LRD12D口IIL3第一部分DNA修復(fù)基因遺傳變異LII1I癌易感性研究25第一節(jié)GTF2HI基因多忐與肺癌遺傳易感性研究?25材}|和方法28結(jié)果?38討論?49小結(jié)5L參考文獻(xiàn)52第一節(jié)RAD52基網(wǎng)多念與腫痛遺傳易感性研究55材料和方法58結(jié)糶62討論74小結(jié)77參考文獻(xiàn)78第二部分QBD,自U胞肺癌鉑類藥物化療藥物堆凼組學(xué)研究8L第一節(jié)XPD基兇’_非小細(xì)胞肺癌銷類藥物化療關(guān)聯(lián)分析8L材料和方法84結(jié)糶92討論109小結(jié)114參考文獻(xiàn)1L5第二節(jié)中國(guó)人群晚期非小細(xì)胞肺稚鋪類為主化療藥物基因紐學(xué)研究118材料和方法】2L結(jié)果一124討論138小結(jié)145參考文獻(xiàn)146綜述一。帥瘟藥物叢吲紐學(xué)研究進(jìn)聰15I附采162論文發(fā)表情批170斂酣171

簡(jiǎn)介：上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文原發(fā)性胰島素樣生長(zhǎng)因子原發(fā)性胰島素樣生長(zhǎng)因子1缺乏癥分子遺傳學(xué)研究缺乏癥分子遺傳學(xué)研究研究生姓名張彩萍研究生學(xué)號(hào)1107209145指導(dǎo)教師王偉教授導(dǎo)師組成員王德芬教授倪繼紅教授董治亞教授培養(yǎng)單位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院學(xué)科專業(yè)兒科學(xué)（內(nèi)分泌）答辯日期2013年5月上海交通大學(xué)上海交通大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的作品成果。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名日期年月日

簡(jiǎn)介：研究背景創(chuàng)傷是嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生難題，是45歲以下人群的主要死亡原因。創(chuàng)傷引發(fā)的膿毒癥和多器官功能障礙MODS等并發(fā)癥是患者死亡的嚴(yán)重威脅。因此，如何盡早甄別出罹患膿毒癥和MODS的高危患者，給予及早預(yù)防和針對(duì)性治療是提高嚴(yán)重創(chuàng)傷患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明創(chuàng)傷后機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)具有個(gè)體異質(zhì)性，創(chuàng)傷膿毒癥和MODS的發(fā)生與機(jī)體遺傳背景尤其是單核甘酸多態(tài)性存在密切的內(nèi)在聯(lián)系，即不同遺傳背景的創(chuàng)傷個(gè)體，存在膿毒癥易患性、臨床嚴(yán)重程度與預(yù)后及治療反應(yīng)的差異性。因此，從遺傳背景著手深入研究創(chuàng)傷后的炎癥反應(yīng)規(guī)律、膿毒癥發(fā)生發(fā)展的相關(guān)遺傳信息，將為評(píng)估和預(yù)警創(chuàng)傷膿毒癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性、治療反應(yīng)或預(yù)后建立有效、快捷的分子遺傳學(xué)診斷指標(biāo)和技術(shù)。本研究目的是探索和發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷膿毒癥易患性相關(guān)的基因多態(tài)性。首先基于已發(fā)表的膿毒癥遺傳關(guān)聯(lián)研究，從循證醫(yī)學(xué)角度進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和META分析，全面、充分理解膿毒癥發(fā)生的遺傳背景；其次采用候選基因策略選擇一些重要的免疫炎癥調(diào)控基因在臨床多中心創(chuàng)傷人群中繼續(xù)探索新的膿毒癥高?；蚨鄳B(tài)性位點(diǎn)及其生物學(xué)功能，為探索創(chuàng)傷膿毒癥預(yù)警診斷方法提供依據(jù)。材料與方法1采用SEPSISSEPTICSHOCKSEPTICEMIAPOLYMPHISMVARIATIONMUTATION在PUBMED、MEDLINE、EMBASE、WEBOFSCIENCE和HUGE等醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索和篩選基因多態(tài)性與膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的遺傳關(guān)聯(lián)研究相關(guān)文獻(xiàn)，針對(duì)≥2個(gè)研究人群的基因多態(tài)性位點(diǎn)在顯性模式、隱性模式和等位基因模式下采用META分析方法評(píng)估與膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，并根據(jù)人群種族進(jìn)行分層分析。最后采用異質(zhì)性分析、敏感性分析、發(fā)表偏倚檢驗(yàn)和威尼斯等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。2從HAPMAP數(shù)據(jù)庫(kù)下載NLRP3、SOCSS和MICRNAS全基因及其延伸范圍內(nèi)的SNP在中國(guó)北京漢族人群中的基因型數(shù)據(jù)，采用TAGSTER軟件計(jì)算連鎖不平衡R2值（R2≥08）和構(gòu)建單倍型BIN圖譜，從每一個(gè)BIN內(nèi)挑選一個(gè)能夠代表整個(gè)BIN內(nèi)SNP信息的標(biāo)簽SNP。此外，通過(guò)MIRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)構(gòu)象和靶基因預(yù)測(cè)分析挑選具有潛在功能性的PREMIRNASNP。3在連續(xù)收集的1408例重慶地區(qū)806例、云南地區(qū)286例、浙江地區(qū)316例中國(guó)漢族嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中采用焦磷酸測(cè)序法進(jìn)行SNP位點(diǎn)的基因型檢測(cè)。計(jì)數(shù)各SNP的基因型分布，采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算哈溫平衡、顯隱性遺傳模式下各基因型與膿毒癥發(fā)生率之間的關(guān)系，單因素方差分析各基因型與MOD評(píng)分的關(guān)系，LOGISTIC回歸和線性回歸分別分析SNP與創(chuàng)傷后膿毒癥或MOD評(píng)分之間的等位基因劑量效應(yīng)，并進(jìn)行年齡、性別及ISS等混雜因素的校正。4采集創(chuàng)傷后2小時(shí)內(nèi)和健康自愿者外周血，在37℃條件下LPS（100NGML）孵育4小時(shí)，分離血漿和白細(xì)胞。采用ELISA檢測(cè)創(chuàng)傷患者血漿中細(xì)胞因子的表達(dá)水平，采用REALTIMEPCR檢測(cè)LPS刺激的健康自愿者外周血細(xì)胞中CIS表達(dá)水平5通過(guò)構(gòu)建野生型和突變型含有RS20274321017GA、RS414171237AT的NLRP3或CIS啟動(dòng)子的PGL3質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染人類模式細(xì)胞系，采用熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)觀察RS20274321017GA、RS414171237AT分別對(duì)靶基因NLRP3、CIS啟動(dòng)子活性影響。相似的，通過(guò)構(gòu)建野生型和突變型的MIR608表達(dá)載體、轉(zhuǎn)染細(xì)胞和TAQMAN探針法觀察RS4919510GC對(duì)成熟MIR608的表達(dá)影響。結(jié)果1按照預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)從8796篇文獻(xiàn)中篩選出232篇膿毒癥遺傳關(guān)聯(lián)研究。對(duì)56個(gè)基因123個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的META分析發(fā)現(xiàn)17個(gè)基因21個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)在不同的遺傳模式下與膿毒癥發(fā)生率密切相關(guān)，其中強(qiáng)關(guān)聯(lián)位點(diǎn)5個(gè)，分別是NOD2RS2066844CT、LBPRS2232618TC、TNFARS361525GA、IL10RS1800894、SETPDRS12219080；中等關(guān)聯(lián)強(qiáng)度位點(diǎn)6個(gè)，分別是TLR1RS5743611GC、RAGERS1800625TC、MD2RS11465996CG、IL12BRS2195940、PBEFRS61330082TC、SFTPDRS1998374。根據(jù)流行病學(xué)累計(jì)證據(jù)等級(jí)劃分沒有基因多態(tài)性位點(diǎn)的證據(jù)等級(jí)達(dá)到強(qiáng)度，5個(gè)位點(diǎn)為中等，其余位點(diǎn)為微弱等級(jí)。通過(guò)亞組分析額外發(fā)現(xiàn)IL10RS1800896在亞洲人群中與膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈較弱關(guān)聯(lián)性，流行病學(xué)累計(jì)證據(jù)等級(jí)為微弱等級(jí)。此外，對(duì)僅有一組研究數(shù)據(jù)的94個(gè)基因177個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)31個(gè)基因的42個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，這些關(guān)聯(lián)性需要更大研究人群和檢驗(yàn)功效的研究去證實(shí)。2基于中國(guó)北京漢族人群中的SNP基因型數(shù)據(jù)，通過(guò)構(gòu)建單倍型BIN圖譜從35個(gè)NLRP3SNPS中挑選6個(gè)標(biāo)簽SNP；采用相同的方法根據(jù)連鎖不平衡強(qiáng)度（R2值）從7個(gè)SOCS基因145個(gè)SNPS中挑選12個(gè)標(biāo)簽SNP。此外，通過(guò)MIRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)和靶基因預(yù)測(cè)分析從26個(gè)PREMIRNASNPS中挑選9個(gè)潛在功能性的SNP?？傆?jì)在NLRP3、SOCSS和PREMIRNA基因范圍內(nèi)挑選出27個(gè)具有代表性和潛在功能性的SNP。3在6個(gè)NLRP3標(biāo)簽SNP中，在重慶創(chuàng)傷人群中兩個(gè)SNP（SRS20274321017GA、RS120482155134AG與創(chuàng)傷膿毒癥和MODS的發(fā)生密切相關(guān)，顯示A等位基因攜帶者創(chuàng)傷后發(fā)生膿毒癥和MODS的機(jī)率明顯增高，LPS誘導(dǎo)的血漿IL1Β表達(dá)升高；但兩個(gè)SNP并無(wú)協(xié)同效應(yīng)。結(jié)論本課題首次針對(duì)已發(fā)表的膿毒癥易患性遺傳關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行較為系統(tǒng)、全面的META分析闡明膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高危基因多態(tài)性位點(diǎn)。同時(shí)通過(guò)臨床多中心創(chuàng)傷患者的遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)NLRP3RS2027432、RS12048215，CISRS414171，SOCS7RS3748726和MIR608RS4919510等5個(gè)新的與創(chuàng)傷后膿毒癥或MODS發(fā)生密切相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)。為探尋創(chuàng)傷膿毒癥的分子遺傳學(xué)診斷方法，以及開展創(chuàng)傷個(gè)體化治療提供了系列有重要臨床價(jià)值的遺傳標(biāo)志物。

簡(jiǎn)介：21羥化酶缺陷癥（21OHD）是先天性腎上腺增生癥的最常見類型，占90％以上。由編碼21羥化酶的CYP21A2基因突變所致。其臨床表型豐富，從經(jīng)典性的失鹽型和單純男性化型，到癥狀不顯著的非經(jīng)典型，由不同位點(diǎn)的突變所致的酶活性缺失程度不同造成。研究表明，高雄激素血癥與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)。本研究對(duì)24例治療前成年女性21OHD患者進(jìn)行了臨床特征的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)CAH組患者治療前已有明顯的餐后高胰島素血癥及胰島素分泌高峰延遲；相對(duì)于正常對(duì)照組，CAH組的胰島素抵抗指數(shù)HOMAIR顯著升高195±096VS128±063，而血糖與胰島素曲線下面積之比降低26401±16650VS8095±3649MIUHML。在血脂代謝方面，CAH組甘油三酯明顯升高114±067VS057±013MMOLL，而高密度脂蛋白明顯降低129±040VS175±030MMOLL。此外，CAH組的脂聯(lián)素水平顯著低于正常對(duì)照組，且與血睪酮水平成明顯負(fù)相關(guān)。提示，高雄激素狀態(tài)不僅促成了患者單純男性化的表型，還導(dǎo)致其發(fā)生血脂代謝的異常和胰島素分泌障礙。對(duì)其中的38例患者的基因篩查，共檢測(cè)到11種突變類型；其中4種突變類型在中國(guó)人群中尚屬首次報(bào)道，另有1種突變類型在國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道過(guò)。而且，657％的21OHD患者為復(fù)合雜合突變，其中單純男性化型以I172NI2G的復(fù)合突變最為常見，約占286％左右。這可能是中國(guó)人群這一基因突變特點(diǎn)，不同于以往國(guó)外的研究。R92G392AG為新發(fā)現(xiàn)的突變類型，國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道，其表現(xiàn)為失鹽型的臨床癥狀，因此推測(cè)其可能也是一種可以導(dǎo)致21羥酶活性嚴(yán)重喪失的突變類型。此外，第7號(hào)氨基酸的缺失139_141DEL，為一種新的多態(tài)性改變，在研究的21OHD患者中發(fā)生比例占429％。總體上，21OHD的基因檢測(cè)與臨床表型高度吻合。因此，在病人中進(jìn)行基因檢測(cè)對(duì)診斷與治療均有積極的意義。值得一提的是，本研究中有兩例患者一條等位基因的編碼區(qū)無(wú)突變，而啟動(dòng)子區(qū)的改變導(dǎo)致酶活性的下降，這些啟動(dòng)子區(qū)的改變直接決定了其臨床表型的嚴(yán)重程度。進(jìn)一步利用報(bào)告基因及EMSA等方法，首次證實(shí)了啟動(dòng)子區(qū)的改變可以影響DNA與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，引起基因轉(zhuǎn)錄活性的下降，從而導(dǎo)致非經(jīng)典型和單純男性化型的臨床表現(xiàn)。因此，21羥化酶基因啟動(dòng)子區(qū)的上游710BP～1BP區(qū)域，為21羥化酶基因轉(zhuǎn)錄的基本調(diào)控區(qū)，也應(yīng)當(dāng)作為基因篩查的常規(guī)區(qū)域加以篩查。

簡(jiǎn)介：分類號(hào)分類號(hào)R725R725學(xué)校代碼學(xué)校代碼1039210392學(xué)科專業(yè)代碼學(xué)科專業(yè)代碼100202100202學(xué)號(hào)21210030022121003002碩士學(xué)位學(xué)位論文論文維生素維生素D依賴性依賴性佝僂病佝僂病IAIA型兩家系家系的臨床及的臨床及分子遺傳學(xué)研究分子遺傳學(xué)研究CLINICALGEICANALYSISOFTWOCHINESEFAMILIESWITHVITAMINDDEPENDENTRICKETSTYPEIA學(xué)位類型型醫(yī)學(xué)碩士醫(yī)學(xué)碩士所在學(xué)院院第一臨床第一臨床醫(yī)學(xué)院學(xué)院申請(qǐng)人姓名申請(qǐng)人姓名李云斐李云斐學(xué)科學(xué)科、專業(yè)專業(yè)兒科學(xué)兒科學(xué)導(dǎo)師師陳瑞敏陳瑞敏教授教授研究起止日期研究起止日期20132013年9月至月至20152015年3月答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)主席吳斌吳斌教授教授答辯日期期20152015年0606月0505日二○一○一五年六月福建醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文2目錄英文英文縮略詞表縮略詞表3中文摘要中文摘要4英文摘要英文摘要6前言前言9實(shí)驗(yàn)材料與方法實(shí)驗(yàn)材料與方法111臨床資料與方法112CYP27B1基因測(cè)序分析的材料及方法13結(jié)果結(jié)果201臨床特征及檢查結(jié)果202CYP27B1基因測(cè)序分析結(jié)果263診斷及治療隨訪30討論討論33結(jié)論結(jié)論37參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)38綜述綜述42致謝致謝51

簡(jiǎn)介：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良病理及分子遺傳學(xué)研究姓名劉嘉暉申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別碩士專業(yè)神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師張朝東20040301結(jié)論1OPMD患者受累眼肌活組織檢查于透射電鏡下可見肌細(xì)胞核內(nèi)包涵體并且其出現(xiàn)比率與異常擴(kuò)增數(shù)目成正比。2OPMD患者存在GCG。重復(fù)序列的異常擴(kuò)增，并且發(fā)病年齡與異常擴(kuò)增數(shù)目呈負(fù)相關(guān)。關(guān)鍵詞眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良；基因；PCR；透射電鏡；GCG重復(fù)序列2

簡(jiǎn)介：目的新生兒糖尿?。≒ERMANENTNEONATALDIABETESMELLITUS，PNDM）通常指出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的糖尿病，其發(fā)病率約為130～40萬(wàn)新生兒。NDM有兩種臨床亞型，即暫時(shí)性新生兒糖尿?。═NDM）和永久性新生兒糖尿病（PNDM），前者常在數(shù)月內(nèi)緩解，而后者常需要終身治療。迄今至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)12種與胰島素分泌和胰腺發(fā)育異常有關(guān)的NDM致病基因。近來(lái)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，絕大多攜帶編碼胰島B細(xì)胞ARP敏感性鉀通道（KATP）KIR62亞單位和SUR1亞單位的KCNJ11、ABCC8基因突變的NDM患者可使用口服磺脲類降糖藥物成功替代胰島素注射進(jìn)行治療。本研究旨在分析中國(guó)人群NDM患者基因突變情況，了解中國(guó)人群NDM的主要致病基因型、基因型臨床表型關(guān)系，以及能否成功應(yīng)用磺脲類藥物替代胰島素注射進(jìn)行治療，為我國(guó)NDM的遺傳學(xué)病因研究及臨床治療方法的選擇提供依據(jù)。對(duì)象和方法對(duì)臨床確診的11例NDM患者及其父母進(jìn)行詳細(xì)的臨床資料采集，進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，在獲取知情同意后抽取患者及其父母的外周靜脈血，提取DNA后PCR擴(kuò)增KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、HNF1A、HNF4A基因并進(jìn)行測(cè)序。對(duì)確認(rèn)存在KCNJ11或ABCC8基因突變的PNDM患者，在嚴(yán)密的血糖監(jiān)測(cè)下，以015MGKG天為起始劑量對(duì)其試行格列本脲轉(zhuǎn)換治療，并根據(jù)血糖情況逐漸降低胰島素使用劑量，直至完全停用胰島素。在轉(zhuǎn)換治療前、后，分別進(jìn)行C肽釋放試驗(yàn)，對(duì)比評(píng)價(jià)患者胰島Β細(xì)胞分泌功能；在格列本脲劑量穩(wěn)定后，進(jìn)行72小時(shí)連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖豁測(cè)，評(píng)價(jià)患者血糖控制情況，同時(shí)觀察有無(wú)藥物不良反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)基因測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)1例KCNJ11基因突變（R201H），3例ABCC8基因突變（1585F、R275Q、Q211R），1例ABCC8基因內(nèi)含子突變（IVS1917GC），1例HNF1A基因突變（1618M），1例GCK復(fù)合突變（R191WR191W，A379E）。除KCNJ11突變外其余均為新報(bào)道突變。在基因診斷明確后，對(duì)4名KCNJ11或ABCC8基因突變患者進(jìn)行口服格列本脲替代胰島素的轉(zhuǎn)換治療，其中KCNJ11基因突變（R201H）及ABCC8基因突變（Q211R）患者對(duì)對(duì)格列本脲反應(yīng)良好，最終替代劑量為020及035MGKG天。KCNJ11基因突變（R201H）患者轉(zhuǎn)換治療后其空腹及餐后血清C肽水平均有顯著升高，連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)顯示全天24小時(shí)血糖控制半穩(wěn)，波動(dòng)范范為37MMOLI92MMOLI，無(wú)低血糖等不良反應(yīng)。結(jié)論本研究證實(shí)了中國(guó)新生兒糖尿病的分子基礎(chǔ)大部分可由己知突變解釋，共發(fā)現(xiàn)1個(gè)己知突變及5個(gè)新突變，但新突變致病性的確認(rèn)還需后續(xù)功能學(xué)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。對(duì)于兩例分別為KCNJ11及ABCC8基因突變患者成功進(jìn)行磺脲類替代治療，目前已停用胰島素，血糖控制穩(wěn)定，大大提高了患者的生活質(zhì)量，是遺傳藥理學(xué)在糖尿病診治中的有效實(shí)踐。

簡(jiǎn)介：該論文的目的是1考查在中國(guó)人群中Ⅰ型成骨不全是否由COL1A1基因或COL1A2基因的突變所致2研究在中國(guó)人群中兩個(gè)重要的骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的候選基因骨鈣素基因和類胰島素樣生長(zhǎng)因子I基因是否為骨密度變異的數(shù)量性狀位點(diǎn)QUANTITATIVETRAITLOCIQTLS該研究在中國(guó)漢族人群中征集了8個(gè)I型成骨不全家系其中包括一個(gè)擁有132個(gè)成員、43個(gè)患者的大家系和402個(gè)正常人群的核心家系共1263個(gè)個(gè)體每一個(gè)家系至少含有一個(gè)2045歲的女性子代1通過(guò)在大的I型成骨不全家系中對(duì)COL1A1基因和COL1A2基因進(jìn)行連鎖分析當(dāng)E0001時(shí)在COL1A1基因處檢測(cè)到的LOD值為231而在COL1A2基因處檢測(cè)到的LOD值為850但隨后在用變性高效液相色譜DHPLC分析和直接DNA測(cè)序的方法對(duì)該大家系先證者的COL1A1基因進(jìn)行的突變掃描分析時(shí)卻沒有在COL1A1基因中檢測(cè)到有致病突變而且擴(kuò)展到對(duì)另外七個(gè)I型成骨不全家系先證者的COL1A1基因進(jìn)行突變掃描分析時(shí)同樣沒有在COL1A1基因中檢測(cè)到任何致病突變2通過(guò)應(yīng)用數(shù)量傳遞不平衡測(cè)驗(yàn)QTDT在402個(gè)核心家系中同時(shí)檢測(cè)骨鈣素基因的HINDⅢ多態(tài)性和胰島素樣生長(zhǎng)因子I基因的CA重復(fù)多態(tài)性與腰椎和髖部骨密度之間的連鎖和關(guān)聯(lián)沒有發(fā)現(xiàn)顯著性的結(jié)果該研究的結(jié)果提示1在中國(guó)人群中I型成骨不全的病因可能不是COL1A1基因或COL1A2基因的突變其真正的分子遺傳機(jī)理還有待于進(jìn)一步的研究2不支持骨鈣素基因和胰島素樣生長(zhǎng)因子I基因?yàn)橹袊?guó)絕經(jīng)前婦女骨密度變異的QTLS

簡(jiǎn)介：目的對(duì)6例青春期發(fā)育異常的患者進(jìn)行臨床特征分析和致病基因檢測(cè)以探討其發(fā)病的分子基礎(chǔ)。方法收集患者臨床資料，進(jìn)行詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查，并采集6例患者和正常對(duì)照的血標(biāo)本。用FUJIFILMQUICKGENE610L抽提外周血白細(xì)胞DNA。針對(duì)目前5個(gè)主要的KALLMANN綜合征的致病基因和NIHH（嗅覺正常的特發(fā)性低促性腺激素型性腺功能減退癥）致病基因促性腺激素釋放素受體（GNRHR）基因，以及雄激素受體基因，用PCR擴(kuò)增6個(gè)基因的全部外顯子。PCR產(chǎn)物直接測(cè)序后，用AUTOASSEMBLE軟件分析基因突變類型。結(jié)果6例患者中，4例患者社會(huì)性別為男性，表現(xiàn)為低促性腺激素型性腺功能減退，患者124診斷為KALLMANN綜合征，患者3診斷為NIHH。基因測(cè)序結(jié)果證實(shí)，家系發(fā)病的KALLMANN綜合征患者4KAL1基因KALLMANN綜合征1基因外顯子6上存在插入突變，是目前尚未報(bào)導(dǎo)過(guò)的突變，導(dǎo)致生成截短的蛋白質(zhì)。另外患者123無(wú)KAL1、FGFR1成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1、FGF8（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子8和PROK2內(nèi)分泌腺源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2PROKR2（內(nèi)分泌腺源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2）基因的突變，1例NIHH也無(wú)GNRHR基因的突變，僅在患者23中發(fā)現(xiàn)了位于PROKR2基因上的SNP單核苷酸多態(tài)性改變。2例患者社會(huì)性別為女性，表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)和46，XY性發(fā)育異常，臨床支持雄激素不敏感綜合癥的診斷，在患者5，6的雄激素受體基因（AR）中發(fā)現(xiàn)兩種錯(cuò)義突變，分別為L(zhǎng)701P和R840H。結(jié)論對(duì)于青春期發(fā)育異常的患者，基因診斷是明確病因的一種不可或缺的手段。我們?cè)?例患者中發(fā)現(xiàn)了一種新的KAL1基因突變和兩種已知的AR基因突變。

簡(jiǎn)介：男性假兩性畸形（MALEPSEUDOHERMAPHRODITISIM）是指患者染色體核型為46，XY，性腺為睪丸，但生殖導(dǎo)管和或外生殖器男性化不全，主要表現(xiàn)有發(fā)育程度不等的女性內(nèi)、外生殖器官。本病的發(fā)病率約占新生男嬰的120000到164000，有明顯的遺傳特征。引起男性假兩性畸形的病因包括6大類，本研究主要探討了雄激素在靶器官組織的作用缺陷（雄激素不敏感性綜合征）和睪酮在靶組織的代謝缺陷癥（5Α還原酶缺陷癥）所引起的男性假兩性畸形。此兩類病因所引起的男性假兩性畸形，在臨床癥狀上均可表現(xiàn)為從類似于女性外生殖器到正常男性表型僅伴不育癥的廣泛表型。本研究對(duì)來(lái)我院就診8例疑似為男性假兩性畸形的患者，結(jié)合其臨床病史、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、內(nèi)分泌檢查、超聲檢查、及一些特殊檢查，進(jìn)一步明確了其病因，其中1例患者診斷為完全性雄激素不敏感性綜合癥（CAIS），3例患者診斷為部分性雄激素不敏感型綜合征（PAIS）4例患者診斷為5Α還原酶缺陷（SRD5A2缺陷癥）。同時(shí)，通過(guò)對(duì)此8例患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較分析，總結(jié)了這兩類疾病各自的臨床特點(diǎn)。此外，8例患者均進(jìn)行了相關(guān)的基因篩查（如AR基因，SRD5A2基因）進(jìn)一步從基因水平上予以診斷。研究表明，所有患者均存在有致病基因，且發(fā)現(xiàn)了5種新的突變類型，分別為在1例CAIS和1例PAIS患者AR基因上篩查到突變類型PS579N和PQ734K，以及在3例SRD5A2缺陷癥患者中發(fā)現(xiàn)SRD5A2基因的三種突變類型（PM157R，C652DELT，C755_756INST）。值得注意的是，4例5Α還原酶缺陷癥患者的SRD5A2基因突變?yōu)閺?fù)合雜合型突變，其中3例患者均帶有相同的雜合突變類型（PG203S），提示這個(gè)突變位點(diǎn)在中國(guó)人群中存在的普遍性及廣泛性。同時(shí)，在2例SRD5A2缺陷癥患者還發(fā)現(xiàn)了致病基因中存在PV89L多態(tài)性位點(diǎn)的改變。因此，在男性假兩性畸形患者中，尤其在臨床表型類似的PAIS患者和SRD5A2缺陷癥患者篩查其可能的致病基因，對(duì)于進(jìn)一步從基因水平上診斷疾病、鑒別其他相關(guān)疾病以及理解疾病的發(fā)生有著重要的意義。研究表明，基因的突變類型和部位與酶活性的功能有明顯的相關(guān)性。本研究通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了2例5Α還原酶缺陷癥患者的突變類型的酶活性。其中，PG203S和C755_756INST兩種突變類型分別占正常酶活性的40％和10％，而另一種突變類型CDEL652T則導(dǎo)致了5Α還原酶活性的完全喪失。PG203S突變位點(diǎn)保留了部分酶活性的功能能夠在一定程度上解釋此2例5Α還原酶缺陷癥患者在臨床表型呈現(xiàn)為部分男性化的現(xiàn)象。因此，通過(guò)功能實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證突變后的酶活性，有助于理解疾病的發(fā)病機(jī)制、尋找蛋白功能與基因型之間、基因型與臨床表現(xiàn)之間可能的關(guān)聯(lián)性。

簡(jiǎn)介：中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院博士學(xué)位論文遺傳性耳聾致病基因定位克隆與縫隙連接蛋白分子流行病學(xué)研究姓名李慶忠申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別博士專業(yè)耳鼻咽喉科學(xué)指導(dǎo)教師韓東一20050526軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院研究生學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明秉承我院“敬業(yè)、勤奮、求實(shí)、創(chuàng)新“的學(xué)風(fēng)，本人聲明所呈交的論文是我本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成采，也不含為獲得我院或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位及證書_際使翔過(guò)的材料，對(duì)本文的研究作文貢獻(xiàn)的個(gè)人或集體，均已在文中傲了明確的說(shuō)明并表示謝意。申請(qǐng)學(xué)位論文與資料若有不實(shí)之處，本人承擔(dān)一切相關(guān)責(zé)任。論文作者簽名雩款密、圈期2。畔蝴J歹鼴指導(dǎo)教師簽名龜冀，一酷期L軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院研究生學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人保證畢撤離院后，發(fā)表論文或便劇論文工作成果時(shí)著聯(lián)單位為車醫(yī)進(jìn)修學(xué)院或解放軍總醫(yī)院。學(xué)院有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文原件、復(fù)印件和電子版本，可以采用影印、縮印、掃描或其它手段保存論文以供被查閱和借閱。學(xué)院可以公布學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容保密內(nèi)容除外。論文作者簽名本段塞園期2口P啤F胄2多毽指導(dǎo)教師簽名點(diǎn)奄寫，∥曰期’L

簡(jiǎn)介：南京醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文兩個(gè)非綜合征型耳聾家系的分子遺傳學(xué)研究姓名陳智斌申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別碩士專業(yè)耳鼻咽喉科學(xué)指導(dǎo)教師卜行寬20060510海哀醫(yī)科太學(xué)鬏L學(xué)譴論文中文摘要兩個(gè)非綜合狂漤耳聾家系畿分子遺傳學(xué)研究目的糕茍線粒俸DNAFMITOCHONDRIATDNAMTDNA與中蘑人棼綜合征鍪遺傳性耳聾的關(guān)系。方法對(duì)兩個(gè)非綜合征型耳聾家系家系A(chǔ)和家系B成員進(jìn)行編史采集、體格檢查及系統(tǒng)姥聽力學(xué)撿測(cè)，君孝包括純音測(cè)聽、聲導(dǎo)抗、聽性駐干反庶AUDITORYBRAINSTEMRESPONSEABR、及誘發(fā)性耳聲發(fā)射EVOKEDOTOACOUSTICEMISSIONS。EOAES。對(duì)其中20名成員家系A(chǔ)13人，直系索屬11人，配偶2人；家系轉(zhuǎn)7人，直系親屬5人，配偶2人外髑血DNA進(jìn)行12SRRNA、TRNA剛U。N’以及GJB?；騊CR擴(kuò)增，產(chǎn)物通過(guò)限制性茬段多態(tài)幢分析及基霹溪序進(jìn)行突變檢測(cè)爭(zhēng)分新。結(jié)泉塞系A(chǔ)申LO名母系成員現(xiàn)存9人鑫生露或3歲以內(nèi)盤現(xiàn)聽力下降，其中7人表現(xiàn)為雙耳對(duì)稱的重度到板重度感膏神經(jīng)性聽力損失，平照型秘線，另2名幼兒ABR波V最應(yīng)N簸G均為80DBNHL；鼓室功能辯線A型；EOAES未引出。家系B中3名母系成員在LO歲左右使用氨基糖武類抗生素后24天出現(xiàn)聽力下降和高音調(diào)耳嗚，純音測(cè)呀顯示聽力損失為雙耳對(duì)稱的中～重度感音神經(jīng)性聾，高頻下降型或U黧曲線；鼓室圖A型；EOAES未引出。所有研究對(duì)象的基因囂域竣擴(kuò)增成磅。12SRRNA奎序魏潮定發(fā)現(xiàn)兩≈

簡(jiǎn)介：摘要南京醫(yī)科人學(xué)博士學(xué)位論文性基因的變異有關(guān)。雌激素作為重要的致癌因子在乳腺癌的發(fā)生過(guò)程中起著重要的作用，雌激素致癌作用的一個(gè)重要機(jī)制是雌激素代謝產(chǎn)物能夠引起DNA的氧化損傷并導(dǎo)致DNA的單鏈斷裂。有研究表明乳腺癌患者及其一代直系親屬存在DNA修復(fù)能力缺陷，另外乳腺癌易感基因劇℃酬，、引℃翻2在DNA修復(fù)過(guò)程中起重要作用。因此，由DNA修復(fù)基因單核苷酸多態(tài)性SNPS導(dǎo)致的人體DNA修復(fù)能力改變可能與乳腺癌的遺傳易感性有關(guān)。在DNA修復(fù)通路中尋找與乳腺癌遺傳易感性相關(guān)的功能性多態(tài)性位點(diǎn)是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。本研究旨在通過(guò)宏觀流行病學(xué)、血清流行病學(xué)和分子流行病學(xué)相結(jié)合的研究手段，采用病例對(duì)照研究方法，對(duì)月經(jīng)、生殖因素，體內(nèi)性激素暴露水平以及與人體DNA修復(fù)能力相關(guān)的重要基因功能性SNPS單獨(dú)或聯(lián)合與中國(guó)人群乳腺癌的關(guān)系進(jìn)行研究，研究結(jié)果在進(jìn)一步闡明乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和發(fā)現(xiàn)與我國(guó)人群乳腺癌易感性相關(guān)的危險(xiǎn)基因型，并將其作為分子標(biāo)志物用于篩選高危人群或易感個(gè)體從而實(shí)施目標(biāo)明確的個(gè)體預(yù)防等方面具有重要的理論和實(shí)踐意義。第一部分月經(jīng)、生殖因素與乳腺癌關(guān)系的病例對(duì)照研究采用病例對(duì)照研究，對(duì)經(jīng)病理確診的488例乳腺癌病例和482例對(duì)照進(jìn)行月經(jīng)、生殖因素與乳腺癌關(guān)系的單因素和多因素的109ISTIC回歸分析，評(píng)價(jià)江蘇地區(qū)女性月經(jīng)、生殖因素與乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)的關(guān)系。單因素109ISTIC回歸分析結(jié)果顯示，與初潮年齡S15歲者相比，初潮年齡為16、17及芝18歲者的0R值95％CI分別為050O35O71。O3IO2LO45和O280J9一O41；與活產(chǎn)教為1者相比，活產(chǎn)數(shù)為2、3和2|4者的OR值95％CI分別為058O41082、051O31083和O29016049，說(shuō)明初潮年齡大、活產(chǎn)數(shù)多能降低乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)性；而首胎活產(chǎn)年齡三27歲者患乳腺癌的危險(xiǎn)性是522歲的243

簡(jiǎn)介：點(diǎn)擊查看更多馬纓花的遺傳多樣性與保護(hù)遺傳學(xué)研究_12297.pdf精彩內(nèi)容。

簡(jiǎn)介：分類號(hào)分類號(hào)密級(jí)密級(jí)UDCUDC學(xué)號(hào)學(xué)號(hào)406522512603406522512603南昌大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文一中國(guó)一中國(guó)AVELLINO型角膜營(yíng)養(yǎng)不良家系的型角膜營(yíng)養(yǎng)不良家系的分子遺傳學(xué)研究分子遺傳學(xué)研究MOLECULARGENETICSOFACHINESEFAMILYWITHAVELLINOCORNEALDYSTROPHY王芝培養(yǎng)單位（院、系）南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院指導(dǎo)教師姓名、職稱辛洪波教授劉旭陽(yáng)教授申請(qǐng)學(xué)位的學(xué)科門類醫(yī)學(xué)學(xué)科專業(yè)名稱藥理學(xué)論文答辯日期2015年6月答辯委員會(huì)主席程曉曙評(píng)閱人盲審2015年6月學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明I一、學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成果，也不包含為獲得南昌大學(xué)或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過(guò)的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說(shuō)明并表示謝意。學(xué)位論文作者簽名（手寫）王芝簽字日期2015年6月9日二、學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解南昌大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)南昌大學(xué)可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編本學(xué)位論文。同時(shí)授權(quán)北京萬(wàn)方數(shù)據(jù)股份有限公司和中國(guó)學(xué)術(shù)期刊（光盤版）電子雜志社將本學(xué)位論文收錄到中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)中全文發(fā)表，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)向社會(huì)公眾提供信息服務(wù)，同意按“章程”規(guī)定享受相關(guān)權(quán)益。學(xué)位論文作者簽名（手寫）王芝導(dǎo)師簽名（手寫）辛洪波簽字日期2015年6月9日簽字日期2015年6月9日論文題目一中國(guó)AVELLINO型角膜營(yíng)養(yǎng)不良家系的分子遺傳學(xué)研究姓名王芝學(xué)號(hào)406522512603論文級(jí)別博士□碩士?院/系/所醫(yī)學(xué)部專業(yè)藥理學(xué)聯(lián)系電話15112257682E_MAILWANGZHI1124FOXMAILCOM通信地址（郵編）河北省衡水市棗強(qiáng)縣（053100）備注?公開□保密（向校學(xué)位辦申請(qǐng)獲批準(zhǔn)為“保密”，年月后公開）