基因表達(dá)及其調(diào)控過程的隨機(jī)動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、基因表達(dá)及其調(diào)控過程是分子生物學(xué)的核心問題，是現(xiàn)代生命科學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)問題。大量實(shí)驗(yàn)表明：基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程具有非線性相互作用、時(shí)間延遲、信號(hào)路徑正負(fù)反饋、以及隨機(jī)漲落等一般特性。即使是很小的噪聲，在基因表達(dá)調(diào)節(jié)過程中也可能被放大，對(duì)基因的表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生十分重要的影響，這種影響經(jīng)過環(huán)境的選擇最終決定了物種的發(fā)展、生命的進(jìn)化。近年來，認(rèn)識(shí)并解析復(fù)雜基因調(diào)控過程及其隨機(jī)動(dòng)力學(xué)機(jī)制，已成為后基因組時(shí)代生命科學(xué)的前沿課題之一。本文的工作正是以非

2、線性隨機(jī)理論為基礎(chǔ)研究噪聲在基因表達(dá)調(diào)控過程中的作用。 基于從單細(xì)胞到多細(xì)胞的研究思路，本文分別對(duì)單細(xì)胞一般基因表達(dá)調(diào)控過程、耦合多細(xì)胞中基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、以及T淋巴細(xì)胞中刺激調(diào)控基因表達(dá)過程中的隨機(jī)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了較為深入的研究，取得了以下研究成果： 首先，研究了單細(xì)胞中一般基因表達(dá)調(diào)控過程，從理論上提出了一種描述基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程的隨機(jī)動(dòng)力學(xué)方法。理論計(jì)算和數(shù)值模擬結(jié)果表明：(1)在轉(zhuǎn)錄因子合成率噪聲與降解率噪聲無關(guān)聯(lián)情況下，

3、發(fā)現(xiàn)了只有降解率噪聲能夠誘導(dǎo)基因狀態(tài)發(fā)生開關(guān)現(xiàn)象。(2)在轉(zhuǎn)錄因子合成率噪聲與降解率噪聲有關(guān)聯(lián)情況下，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子合成率噪聲、降解率噪聲、和噪聲關(guān)聯(lián)強(qiáng)度均能誘導(dǎo)基因開關(guān)現(xiàn)象。在強(qiáng)關(guān)聯(lián)噪聲情況下，首次發(fā)現(xiàn)了基因連續(xù)開關(guān)現(xiàn)象。該工作引起了一些生物學(xué)家的高度重視，被國(guó)際著名刊物Nature上的長(zhǎng)篇Review文章“From in viroto in silico biology and back”(Nature443(5)，(2006)527

4、-533)引用和評(píng)論。 其次，研究了耦合多細(xì)胞中的時(shí)鐘基因調(diào)控過程，考慮了細(xì)胞耦合信號(hào)上的漲落對(duì)系統(tǒng)同步性的影響，發(fā)現(xiàn)：在細(xì)胞弱耦合情況下，信號(hào)噪聲的統(tǒng)計(jì)行為是升高細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子濃度，導(dǎo)致耦合細(xì)胞之間轉(zhuǎn)錄因子同步性增強(qiáng)；在細(xì)胞強(qiáng)耦合情況下，信號(hào)噪聲的統(tǒng)計(jì)行為則是降低細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的濃度，破壞了耦合系統(tǒng)的同步性。同時(shí)，對(duì)噪聲作用的物理機(jī)制進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，噪聲的積極作用源于耦合系統(tǒng)中各個(gè)生物振子之間周期差的變化，消極作用則是源于相位差

5、的變化。當(dāng)耦合系統(tǒng)處于相鎖定狀態(tài)時(shí)，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的有序度在某個(gè)中間強(qiáng)度的信號(hào)噪聲作用下最差。最后，研究了T淋巴細(xì)胞中鈣信號(hào)調(diào)控基因表達(dá)過程，從理論上提出了鈣離子對(duì)基因表達(dá)過程調(diào)控的動(dòng)力學(xué)方程，通過數(shù)值計(jì)算方法研究了內(nèi)噪聲的作用，得到與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較吻合的結(jié)果：在弱鈣離子刺激下，IL-2基因?qū)φ袷幍拟}波信號(hào)更敏感，這種現(xiàn)象在刺激水平較高的時(shí)候則會(huì)消失：平均鈣信號(hào)水平持續(xù)增加，基因表達(dá)會(huì)從對(duì)鈣信號(hào)不敏感發(fā)展到敏感直至飽和；當(dāng)鈣離子振蕩廚期大于400