芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的制備及藥動(dòng)藥效研究.pdf

1、芳樟醇屬于鏈狀萜烯醇類，主要存在于八角、花椒、茴香等辛香料中，具有多種藥理活性。雖然芳樟醇及其衍生物在香化和日化工業(yè)上應(yīng)用廣泛，但因其具有揮發(fā)性，且水溶性差，所以相關(guān)劑型研究較少，極大限制了其在臨床上的應(yīng)用。本文擬制備芳樟醇的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，解決芳樟醇的難溶性和揮發(fā)性問題，并實(shí)現(xiàn)藥物的釋藥控制，達(dá)到增加其體內(nèi)生物利用度、提高其抗炎藥效的目的。全文分為以下五章：
　　第一章綜述
　　本章主要介紹了辛香料活性成分脂質(zhì)納米制劑的

2、研究報(bào)道，主要總結(jié)辛香料活性成分近年來的發(fā)展?fàn)顩r，并從制劑及其應(yīng)用兩個(gè)方面進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)相關(guān)研究提供更多參考信息。
　　第二章芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的處方前研究
　　本章建立了芳樟醇的體外HPLC分析方法，結(jié)果顯示，此方法專屬性強(qiáng)，線性關(guān)系在1-800μg?mL-1范圍內(nèi)良好，精密度（日內(nèi)、日間）高（RSD<2％），回收率高（97.66-99.94%）；此外，芳樟醇的乙腈溶液在48 h后依然保持穩(wěn)定，未發(fā)生明顯變化，對

3、其含量測定無影響。通過平衡溶解度的測定，發(fā)現(xiàn)芳樟醇在水中的溶解度為3.116 mg?mL-1，而在0.5%吐溫80的PBS中的平衡溶解度達(dá)到了11.073 mg?mL-1，為后續(xù)芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體漏槽條件的確定提供依據(jù)。
　　第三章芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的制備
　　本章主要采用高壓均質(zhì)法制備芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，并通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法對其進(jìn)行處方優(yōu)化，最終得到的最優(yōu)處方結(jié)果為：2.5%單硬脂酸甘油酯、2.5%辛癸酸甘

4、油酯、2.0%司盤80以及4.0%吐溫80，加入芳樟醇與脂質(zhì)比例為1:5.5，其余組成為水相，熔融溫度為78 ℃，均質(zhì)壓力為1000 bar，均質(zhì)循環(huán)次數(shù)為6次，星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法預(yù)測其粒徑為50.599 nm。經(jīng)過驗(yàn)證，芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的粒徑結(jié)果與模型預(yù)測值之間的偏差均小于5%，說明所得響應(yīng)面不僅能將各因素對粒徑的作用及其交互作用進(jìn)行直觀反映，且其模型擬合度高、預(yù)測結(jié)果準(zhǔn)確可靠。
　　第四章芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的表征

5、r>　　本章采用各種表征手段對按最優(yōu)處方制備的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體進(jìn)行了驗(yàn)證及性質(zhì)表征。最優(yōu)處方所得制劑的粒徑為52.72 nm，多分散系數(shù)（PDI）為0.172，Zeta電位為-16.0 mV，包封率為79.563%，載藥量為7.555%，在室溫（25 ℃）下貯存一個(gè)月的穩(wěn)定性良好，說明用高壓均質(zhì)法制備的芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體不僅粒徑小且分布均勻，穩(wěn)定性良好，且包載的藥物含量較高。透射電子顯微鏡結(jié)果顯示，所制備的LL-NLC顆粒形態(tài)為類球

6、形，粒徑分布均勻，且無明顯的顆粒聚集現(xiàn)象。X射線衍射和差示掃描量熱結(jié)果均表明芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體制備成功。體外釋放研究的結(jié)果表明，納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體可以作為藥物的緩釋載體，能有效延長藥物的釋放時(shí)間，且在釋放階段并未出現(xiàn)明顯的突釋現(xiàn)象。
　　第五章芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的藥動(dòng)藥效研究
　　本章建立了SD大鼠血漿中芳樟醇的HPLC檢測方法，且為驗(yàn)證所制備的芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體能提高其體內(nèi)吸收及生物利用度，本文進(jìn)行了大鼠體內(nèi)藥物

7、動(dòng)力學(xué)研究；此外，通過建立 KM小鼠耳腫脹模型評價(jià)芳樟醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的抗炎藥效。本文采用直接沉淀蛋白法對血漿樣品進(jìn)行預(yù)處理，不僅操作簡單、專屬性良好，且線性在45.45-1818.18 ng?mL-1范圍內(nèi)良好。在藥動(dòng)學(xué)研究中，SD大鼠經(jīng)口服灌胃給藥后，制劑組的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果（t1/2、MRT、tmax和Cmax分別為110.50 min、146.66 min、60 min和2182.45 ng·mL-1）均優(yōu)于原料藥組（t1/

8、2、MRT、tmax和Cmax分別為44.72 min、45.66 min、40 min和1915.45 ng·mL-1），相對生物利用度達(dá)到393.34%，表明所制備的LL-NLC在體內(nèi)具有緩釋效果，且顯著提高了LL的體內(nèi)吸收和生物利用度?？寡姿幮а芯拷Y(jié)果顯示，中劑量LL-NLC組（200 mg·kg-1）的炎性相關(guān)指標(biāo)與LL混懸液組（400 mg·kg-1）的結(jié)果相差不大，表明在保證發(fā)揮同樣抗炎效果下，所需LL-NLC的劑量比LL原