基于金雞納堿、二茂鐵等優(yōu)勢(shì)骨架的新型手性配體的設(shè)計(jì)、合成及其催化的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)研究.pdf

1、本論文主要涉及基于優(yōu)勢(shì)骨架金雞納堿和二茂鐵的新型手性配體的設(shè)計(jì)、合成及其金屬配合物在催化不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中的應(yīng)用研究。主要包括以下三個(gè)部分。
　　1.基于金雞納堿的Schiff堿配體的制備及其Cu(II)配合物催化的不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)
　　在課題組前期研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了四種位阻和電性效應(yīng)顯著的基于金雞納堿的Schiff堿配體，并考察了其與Cu(OTf)21:1的配合物在醛和硝基烷烴（包括硝基甲烷與硝基乙烷）的不對(duì)稱(chēng)Henr

2、y反應(yīng)中的催化效果。研究結(jié)果表明，在所篩選的最優(yōu)反應(yīng)條件下，大位阻基團(tuán)叔丁基取代的Schiff堿配體94的Cu(II)配合物能夠高效地催化該反應(yīng)，在5 mol％的催化劑量下，可以高達(dá)97%的分離產(chǎn)率、99%ee的對(duì)映選擇性以及84:16 dr的非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的?-硝基醇類(lèi)加成產(chǎn)物。此外，我們還通過(guò)加成產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型、配體的X-單晶衍射結(jié)構(gòu)以及配體的Cu(II)配合物的IR，HR-MS圖譜等方法就以上催化體系催化不對(duì)稱(chēng)Henry反應(yīng)

3、的機(jī)理進(jìn)行了初步的探討，并對(duì)可能的催化過(guò)渡態(tài)進(jìn)行了合理的推測(cè)。
　　2.基于二茂鐵的新型N,N-配體的制備及其在Pd(II)催化的烯丙基烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用
　　將吡啶和噁唑啉引入二茂鐵骨架，設(shè)計(jì)、合成了19種新型的手性二茂鐵類(lèi)N,N-配體，并通過(guò)NMR,HRMS以及X-單晶衍射等對(duì)配體的結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型進(jìn)行了確證。這類(lèi)配體具有碳手性、面手性等多個(gè)手性因素，并且位阻和電性效應(yīng)高度可調(diào)，其中自由的羥基基團(tuán)可與特定的底物形成次級(jí)相互

4、作用。它們還具有穩(wěn)定性高、合成簡(jiǎn)便，原料價(jià)廉易得等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，這也是首例同時(shí)含有吡啶和噁唑啉砌塊的二茂鐵類(lèi) N,N-配體。我們選擇Pd(II)催化的(E)-1,3-二芳基乙酸烯丙酯與丙二酸酯的烯丙基烷基化反應(yīng)對(duì)以上配體的催化性能進(jìn)行了初步的考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吡啶芐基位碳原子的絕對(duì)構(gòu)型對(duì)催化劑的活性和手性誘導(dǎo)能力起著關(guān)鍵性的作用，此外，自由羥基的存在也是這類(lèi)配體高催化性能的必要因素；面手性因素考察的結(jié)果提示(S)-面手性的配體較(R)-

5、面手性配體催化效果更佳。相對(duì)而言，二茂鐵環(huán)上有無(wú)TMS取代基以及噁唑啉砌塊上取代基對(duì)配體的催化性能影響較小。在優(yōu)化條件下，5 mol%的Pd(II)/(S,Sp,R)-107a配合物能以高達(dá)99%的產(chǎn)率和98%ee的對(duì)映選擇性得到烯丙基烷基化產(chǎn)物。同時(shí)，通過(guò)羥基烷基化實(shí)驗(yàn)、配體的絕對(duì)構(gòu)型以及烯丙基烷基化產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，我們就催化反應(yīng)的可能的過(guò)渡態(tài)進(jìn)行了推測(cè)，并初步驗(yàn)證了配體中游離羥基與底物形成氫鍵作用的實(shí)驗(yàn)設(shè)想。
　　3.Chen

6、phos-Rh配合物催化的α-烷氧基和α-芳氧基取代的α,β-不飽和羧酸的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)
　　光學(xué)純的α-烷氧基或芳氧基取代的羧酸化合物是一類(lèi)重要的生物活性分子和一些天然產(chǎn)物的全合成中重要的有機(jī)合成中間體。而過(guò)渡金屬參與催化的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)是合成α-烷氧基或芳氧基取代的羧酸化合物的最為經(jīng)濟(jì)和高效的手段。我們將本課題組開(kāi)發(fā)的二茂鐵手性雙膦配體Chenphos的Rh(I)配合物作為催化劑實(shí)現(xiàn)了α-烷氧基和α-芳氧基取代的α,β-不飽和

7、羧酸的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)，獲得了高達(dá)99%的產(chǎn)率和99% ee的對(duì)映選擇性，TON可達(dá)5000。此催化體系催化活性高，不需堿性添加劑，且反應(yīng)條件溫和。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，溶劑的選擇在以上催化反應(yīng)中至關(guān)重要，配體中-NMe2基團(tuán)與底物中羧酸根離子以及溶劑之間的相互作用是實(shí)現(xiàn)反應(yīng)高活性和高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵因素。此外，我們還將此催化體系成功地應(yīng)用于新批準(zhǔn)上市的用于治療心血管疾病的藥物Entresto（LCZ696）的組成成分Sacubitril（AH