金雞納生物堿衍生的新型手性催化劑的構(gòu)建及其在催化不對稱反應(yīng)中的應(yīng)用.pdf

1、奎寧等金雞納生物堿作為治療瘧疾的主要藥物被人們早已熟知。近二十年來這類生物堿在催化不對稱合成領(lǐng)域也備受關(guān)注，作為手性添加劑被認(rèn)為是不對稱合成領(lǐng)域的一個(gè)里程碑。近期更引人注目的是，該類生物堿骨架本身在某些化學(xué)反應(yīng)中的卓越表現(xiàn)，顯示出在基礎(chǔ)和應(yīng)用科學(xué)方面廣闊的應(yīng)用前景。這類生物堿由于具有多個(gè)手性中心、罕見的構(gòu)象、親水基團(tuán)、電子效應(yīng)方面的精細(xì)特征以及結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性等特點(diǎn)在不對稱合成及組合化學(xué)方面表現(xiàn)出極大的潛力，從而為工業(yè)合成新的對映純物質(zhì)注入

2、了新的活力。在不對稱催化領(lǐng)域，構(gòu)建新的配體是手性研究可持續(xù)發(fā)展的核心。在分析金雞納生物堿類物質(zhì)骨架特性和其催化的反應(yīng)的基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)該類物質(zhì)作為手性催化劑和手性添加劑的研究已經(jīng)比較透徹，而作為手性配體目前僅僅局限在和金屬鋨的配位研究方面，催化的反應(yīng)也只有不對稱雙羥化和氨羥化反應(yīng)。對其特殊的立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行剖析，我們預(yù)測如果以該骨架的結(jié)構(gòu)形成雙齒配體應(yīng)該很適合和金屬配位。為了進(jìn)一步研究金雞納生物堿的配位特性，拓寬其催化的不對稱反應(yīng)范圍，更進(jìn)

3、一步揭示催化不對稱反應(yīng)的本質(zhì)規(guī)律，本論文以金雞納生物堿為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)合成了新型手性膦氮配體、手性雙胺配體及手性相轉(zhuǎn)移催化劑，考察它們在不對稱反應(yīng)中的催化活性和對映選擇性，并探討配體及催化劑的結(jié)構(gòu)特性對不對稱誘導(dǎo)作用的影響。研究工作主要包括以下九個(gè)方面： 1.以奎寧、辛可寧、奎尼丁和辛可尼丁為原料，合成了四種新型手性膦氮雙齒配體。首次將這4種配體和[Pd(allyl)Cl]2原位形成配合物催化(E)-乙酸-1，3-二苯基丙烯酯與丙二酸

4、酯的烷基化反應(yīng)，其中由辛可寧衍生的配體125(CNOP)取得比較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，化學(xué)產(chǎn)率高達(dá)90％，對映體過量值最高為73.5％ee； 2.首次將金雞納生物堿衍生的手性膦氮雙齒配體及其Rh或Ir的配合物催化潛手性芳香酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，考察配體結(jié)構(gòu)、催化劑前體、堿及反應(yīng)溫度等因素對對映選擇性的影響。其中，配體125(CNOP)和[Ir(COD)Cl]2原位形成的催化劑，在KOH作為促進(jìn)劑的情況下，在6種酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，化

5、學(xué)產(chǎn)率65～95％，對映體過量值為51.5～75.3％ee； 3.將金雞納生物堿的9位羥基轉(zhuǎn)換為氨基，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了伯胺類、酰胺類、磺酰胺類、席夫堿類和仲胺類等5類共12種金雞納生物堿手性雙胺配體。首次系統(tǒng)地考察了它們和過渡金屬Rh、Ir、Ru和Os的配位特性，重點(diǎn)在不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中考察了它們的催化性能和對映選擇性。在對這些具有不同結(jié)構(gòu)的配體的不對稱誘導(dǎo)效果進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，金雞納生物堿9位為伯胺時(shí)，對不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)催

6、化效果最好； 4.將金雞納生物堿9位為伯胺的4種配體用于苯乙酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，詳細(xì)考察了配體結(jié)構(gòu)、催化劑前體、催化劑/底物比例、堿的用量和種類以及反應(yīng)溫度對不對稱誘導(dǎo)效果的影響。進(jìn)一步將配體139和[Ir(COD)Cl]2原位形成的催化劑在優(yōu)選的反應(yīng)條件下對10種潛手性芳香酮進(jìn)行不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，化學(xué)產(chǎn)率高達(dá)90％，對映體過量值達(dá)97％ee。這是迄今為止，金雞納生物堿作為手性配體除AD和AA反應(yīng)以外在不對稱反應(yīng)中取得的另外

7、一個(gè)高對映選擇性的結(jié)果，也是金雞納生物堿骨架和金屬銥配位并催化不對稱反應(yīng)的第一個(gè)成功的實(shí)例。這就進(jìn)一步顯示出該優(yōu)秀骨架在不對稱合成領(lǐng)域的巨大潛力； 5.金雞納生物堿9位伯胺轉(zhuǎn)換為酰胺后形成4種新的手型雙胺型配體，其Rh、Ir配合物催化劑在苯乙酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中表現(xiàn)出很好的催化活性(化學(xué)產(chǎn)率達(dá)93％)和中等程度的立體選擇性(75％ee)，其Os配合物催化劑在不對稱雙羥化反應(yīng)中取得較好的轉(zhuǎn)化率(達(dá)95％)和立體選擇性(最高達(dá)93

8、％ee); 6.發(fā)展了兩種可回收和重復(fù)使用的催化劑Rh-139和Ir-139。這兩種催化劑性質(zhì)穩(wěn)定，在不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中有高的催化活性和不對稱誘導(dǎo)作用，通過簡單的酸堿性調(diào)整就可以進(jìn)行回收和重復(fù)使用。在苯乙酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中重復(fù)使用6次，產(chǎn)物的對映體過量值在93％ee以上，催化劑的回收率大于93％，金屬流失量小于2％； 7.參考文獻(xiàn)以水楊醛和溴乙酰氯為原料經(jīng)Friedel-Crafts酰基化、水解、成鹽等反應(yīng)合成了5-

9、[(二甲基乙基)氨基]乙酰基水楊醛鹽酸鹽165，然后首次用我們發(fā)展的可回收及重復(fù)使用的催化劑Rh-139，經(jīng)不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)簡便地得到(R)-沙丁胺醇，成鹽后制得左旋沙丁胺醇鹽酸鹽。四步反應(yīng)總收率35.6％，產(chǎn)物的光學(xué)純度高達(dá)92％ee。該實(shí)驗(yàn)為利用不對稱反應(yīng)實(shí)現(xiàn)左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的工業(yè)化提供了一條簡便、可行的途徑； 8.以考察催化劑結(jié)構(gòu)中電性因素調(diào)節(jié)為切入點(diǎn)，以金雞納生物堿為原料，使其分別與2-氯甲基苯并咪唑和1-氯甲基苯并三

10、唑反應(yīng)合成兩類共8種新型手性相轉(zhuǎn)移催化劑，主要將其應(yīng)用于N-二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯的不對稱烷基化反應(yīng)中，以考察其催化性能。深入地考察了這些季銨鹽的結(jié)構(gòu)、不同的溶劑、不同的親核試劑對不對稱誘導(dǎo)作用的影響。在優(yōu)選的條件下，這兩類催化劑對該反應(yīng)都有較好的催化活性(化學(xué)產(chǎn)率達(dá)85％)和對映選擇性(高達(dá)96％ee)。該組實(shí)驗(yàn)的成功為設(shè)計(jì)新型手性相轉(zhuǎn)移催化劑提供了新的思路； 9.首次將微波輻射技術(shù)用于合成N-二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯，將其合成