晚期大腸癌分子靶向治療研究進(jìn)展

1、2009-10-15,1,晚期大腸癌分子靶向治療研究進(jìn)展,,2,流行病學(xué),,1,西妥昔單抗,2,貝伐單抗,3,小結(jié),4,3,流行病學(xué),根據(jù)世界癌癥報(bào)告,2005年大腸癌全球發(fā)病高達(dá)94.5萬例，比1985年增加約65.2%,占全球癌癥發(fā)病的第3位；同年死亡約49.24萬，占全球癌癥死亡的第四位；現(xiàn)有大腸癌患者約237.9萬，占全球現(xiàn)有癌癥患者的10.6 %，排第3位。全球每年約有10.2萬的新發(fā)病例和53萬的死亡病例。,4,流行病學(xué),據(jù)

2、世界腫瘤流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，大腸癌在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭等地的發(fā)病率最高，日本、智利、非洲等地則低。美國、加拿大、丹麥、盧森堡等西歐及北美發(fā)達(dá)國家是大腸癌發(fā)病率最高的國家，發(fā)病率高達(dá)35-50／10萬，東歐等地區(qū)的發(fā)病率為20-30／10萬。,5,流行病學(xué),我國大腸癌發(fā)病率連年“走高”，正以每年4.2%的速度遞增。每年新發(fā)病人數(shù)約13～16萬人，死亡人數(shù)約6～9萬人，在消化道腫瘤中已僅次于胃癌，位居第二。多發(fā)于大中城市，沿海東部地

3、區(qū)比內(nèi)陸西北地區(qū)高發(fā)，其中最高的是長江中下游地區(qū)，城市較農(nóng)村高發(fā)。,6,流行病學(xué),目前手術(shù)切除腫瘤仍是大腸癌的首選治療方案，也是惟一可根治的方法。但25%-33%的患者在確診時(shí)已屬晚期，無法手術(shù)切除，另外尚有50%的患者在術(shù)后5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，聯(lián)合化療仍是這部分患者主要的姑息治療手段。隨著新藥的相繼問世，晚期大腸癌的治療有了突破性進(jìn)展，中位生存期延長到20 個(gè)月以上。與單純手術(shù)相比，含新藥的化療方案使復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分別降低了

4、15%和23%。聯(lián)合新藥的化療方案已使大腸癌的治療獲得了高效低毒的效果，延長了患者生存期，改善了患者生活質(zhì)量。,口服氟尿嘧啶類、第3代鉑類、喜樹堿類、分子靶向藥物等,7,流行病學(xué),,烷化 蒽環(huán) 鉑類 紫杉類 靶向1960s 1970s 1980s 1990s 2000s,,,,,,,,,,,,,,8,西妥昔單抗的作用機(jī)制,,9,,西妥昔一線 聯(lián)合化療,10,西妥昔一線聯(lián)合化療,,EGFR表達(dá)的mCRC,,隨機(jī),,

5、,西妥昔單抗+ FOLFIRIN=608,FOLFIRIN=609,患者群：—隨機(jī)分組的患者 n=1217—安全性評價(jià)人群 n =1202—ITT人群 n=1198,CRYSTAL研究,11,西妥昔一線聯(lián)合化療,,,,,,,0,0.5,,8 12,1.0,,,8.0,8.9,34% 23%,Progression-free

6、survival time (months),2007.ASCOannual meeting.Abstract No.4000,PFS estimate,,,,,Cetuximab +FOLFIRI,FOLFIRI,RR A組：46.9% B組：37.8%,12,,西妥昔二線 聯(lián)合化療,13,西妥昔二線聯(lián)合化療,,,經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑治療失敗的CRC,,,西妥昔單抗+伊立替康,伊立替康,N=648,N=6

7、50,EPIC研究,樣本量：221個(gè)中心 n=1298主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS RR QOL,14,西妥昔二線聯(lián)合化療,,,2007 ASCO annual meeting Abstract NO. 4003,15,,西妥昔三線 聯(lián)合化療,16,西妥昔三線聯(lián)合化療,,BOND實(shí)驗(yàn),329例EGFR表達(dá)陽性的病人伊立替康治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展,,,隨機(jī)入組,西妥昔起始劑量400mg/m2250mg

8、/m2 1/周+伊立替康N=218,西妥昔起始劑量400mg/m2250mg/m2 1/周N=111,,病情進(jìn)展,西妥昔+伊立替康N=56,,伊立替康 350mg/m2 每3周一次 180mg/m2 每2周一次,17,西妥昔三線聯(lián)合化療,,,18,,西妥昔單抗的 分子標(biāo)記物,19,西妥昔與KRAS基因,,,20,西妥昔與KRAS基因CRYSTAL研究,,,野生型 64.4%,突

9、變型35.6%,N=540例,Jonker et al. ASCO 2008,21,西妥昔與KRAS基因OPUS研究,,,野生型,突變型,N=233例,Jonker et al. ASCO 2008,,22,貝伐單抗的作用機(jī)制,23,,貝伐一線 聯(lián)合化療,24,貝伐一線聯(lián)合化療,,,大腸癌患者923例,隨機(jī),,,IFL+安慰劑N=411,IFL+貝伐N=402,主要終點(diǎn)：生存期,Hurwitz et al. Proc Am

10、 Soc Clin Oncol.2005;22. Abstract 3646 and oral presentation.Avastin PI.,,FL+貝伐N=110,25,貝伐一線聯(lián)合化療,26,,貝伐二線 聯(lián)合化療,27,貝伐二線聯(lián)合化療,二線治療晚期大腸癌N=822例,,,,隨 機(jī),貝伐+FOLFOX-4289例,FOLFOX-4290例,單用貝伐243例,主要終點(diǎn)：生存期次要終點(diǎn)：ORR,Giantoni

11、o BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2),28,貝伐二線聯(lián)合化療,貝伐二線聯(lián)合化療,Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2),29,貝伐單抗,貝伐二線聯(lián)合化療,,,三種治療方案均顯示出較好的安全性，雖然OS在三組中無顯著差異，但是三個(gè)月的PFS的增

12、加已經(jīng)有顯著性的優(yōu)勢。,Ⅲ期AGITG MAX ASCO 2009,30,貝伐單抗,貝伐二線聯(lián)合化療,,,,在145例患者中，72例接受8個(gè)周期的XELIRI+貝伐單抗，73例接受12個(gè)周期的FOLFIRI+貝伐單抗治療。貝伐單抗給藥持續(xù)至疾病進(jìn)展。研究顯示，兩組患者的客觀緩解率（ORR）和6個(gè)月無進(jìn)展生存（PFS）率均相近，3-4度不良反應(yīng)少見，且兩組間無顯著差異。,ASCO 2009,,ASCO 2009,31,貝伐單抗,貝伐二線聯(lián)

13、合化療,,ASCO 2009,32,貝伐單抗,Ⅱ/Ⅲ期大腸癌患者N=2710例,,,mFOLFOX6,mFOLFOX6,主要終點(diǎn)：DFS,隨 機(jī),,,,,6個(gè)月,貝伐,,6個(gè)月,33,貝伐單抗,貝伐二線聯(lián)合化療,2009 ASCO WOLMARK.NSABP C-08,34,貝伐單抗,貝伐二線聯(lián)合化療,分階段核查數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合化療初期可使患者受益，但隨著時(shí)間延長，這種獲益逐漸消失。在研究的0.5-1年間，貝伐單抗顯著降低了D

14、FS事件危險(xiǎn)，但是從2.5-3年間，該顯著性不再存在。隨訪36個(gè)月患者的狀況，從復(fù)發(fā)、死亡及繼發(fā)腫瘤等方面，兩組之間無顯著差異，但貝伐單抗并不增加3級及以上的毒性反應(yīng)。,,35,小結(jié),貝伐二線聯(lián)合化療,大腸癌的治療已經(jīng)進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代，分子靶向治療藥物西妥昔單抗的使用進(jìn)一步改善了晚期大腸癌患者的預(yù)后。值得注意的是，特定的生物學(xué)標(biāo)志物KRAS可以作為接受西妥昔單抗靶向治療大腸癌患者療效預(yù)測的指標(biāo),KRAS基因狀態(tài)檢測可幫助篩選出西妥昔

15、單抗治療更為有效的患者,使藥物治療更為合理,從而更好地實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化治療。,36,小結(jié),貝伐二線聯(lián)合化療,,貝伐單抗以VEGF為作用靶點(diǎn)，通過阻斷血管形成遏制腫瘤生長。目前，對于晚期結(jié)直腸癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和腎細(xì)胞癌，與傳統(tǒng)化療聯(lián)合均使PFS和OS有進(jìn)一步延長。在分子標(biāo)志物上的重大發(fā)現(xiàn)可為貝伐單抗用藥提供個(gè)體化治療的參考，腫瘤血管的形成有賴于循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CEC），內(nèi)皮細(xì)胞從血管壁脫落或內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）從骨髓動(dòng)員至外周循環(huán)

16、分化為aCEC，進(jìn)而形成腫瘤血管。因此，根據(jù)CEC來判斷腫瘤新生血管和血管靶向治療的療效可能具有重要意義。 在今年第十一屆胃腸道腫瘤大會(huì)上公布的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐單抗治療獲益的患者，其基線時(shí)的CEC數(shù)較高而治療后顯著下降，對于緩解者，該差異更顯著。與達(dá)疾病穩(wěn)定的患者或未緩解患者相比，aCEC在緩解患者中也有類似發(fā)現(xiàn)。 血管生成抑制劑目前還沒有特異性療效預(yù)測指標(biāo)，若能進(jìn)一步證實(shí)CEC在抗血管生成治療中的療效預(yù)測