高血壓的發(fā)病機(jī)制與病理生理

1、高血壓的發(fā)病機(jī)制與病理生理,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,內(nèi)容提要,,,高血壓概述,1,,,2,,,3,血壓的形成和調(diào)節(jié),高血壓的靶器官損害及RAAS的影響,血壓的形成和影響因素,1．血壓的形成條件 動(dòng)脈血壓（俗稱血壓）是指動(dòng)脈內(nèi)的血液對(duì)單位面積血管壁的側(cè)壓力。  （l）心血管系統(tǒng)的血液充盈情況  （2）心臟射血情況  （3）外周血管阻力,收縮壓 心臟收縮時(shí)，動(dòng)脈血壓所達(dá)到的最高數(shù)值,舒張

2、壓心臟舒張時(shí)，動(dòng)脈血壓下降到的最低數(shù)值,血壓的生理調(diào)節(jié),降壓藥物,,交感神經(jīng)系統(tǒng),血管壁,大血管,血容量靜脈系統(tǒng)、毛細(xì)血管等,心臟心肌收縮力，心率,心輸出量,血管阻力,外周血管,β受體阻滯劑,×,血壓相關(guān)作用因子,利尿劑,α受體阻滯劑,RAAS 阻滯劑,鈣離子拮抗劑,血壓,＝,RAAS系統(tǒng),自主神經(jīng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié),交感興奮：心率加快、心縮力加強(qiáng)血管收縮(腎、小腸、皮膚)骨骼肌的小動(dòng)脈擴(kuò)張腎素釋放增加腎上腺素分泌

3、增加小氣管擴(kuò)張,自主神經(jīng)： 包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩部分； 均支配內(nèi)臟活動(dòng)； 功能相拮抗； 不受意識(shí)支配,與血壓調(diào)節(jié)有關(guān)的激素,升高血壓的激素：血管緊張素II醛固酮抗利尿激素(ADH)去甲腎上腺素,降低血壓的激素：緩激肽前列腺素心房利鈉激素,RAAS系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié),血壓,腎臟,血管收縮,血管緊張素I,腎素底物,血管緊張素 II,腎素,水鈉潴留,醛固酮,腎上腺皮質(zhì),,,,,,,,,,,,,Page 8,腎素

4、血管緊張素醛固酮系統(tǒng)renin-angiotensin-aldosterone system,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) Renin-Angiotensin System,體內(nèi)存在兩種RAAS，即循環(huán)RAAS 和局部RAAS：循環(huán)RAAS 血管緊張素II 是循環(huán)RAAS 的最重要成份，通過強(qiáng)有力的直接收縮小動(dòng)脈或通過刺激刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮而擴(kuò)大容量，或通過興奮交感神經(jīng)，均可顯著升高血壓。局部RAAS 存在于心臟、

5、腦、腎上腺皮質(zhì)以及血管壁，尤其大動(dòng)脈之中。血管壁局部血管緊張素II 激活平滑肌受體，刺激血管收縮以及促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，從而使血壓升高。,Page 9,Page 10,腎素釋放的調(diào)節(jié),腎素：由腎近球細(xì)胞合成和分泌的一種酸性蛋白酶。腎內(nèi)機(jī)制：腎血壓降低；流經(jīng)致密斑的小管液Cl-、Na+濃度降低神經(jīng)機(jī)制：腎交感神經(jīng)興奮體液機(jī)制：促進(jìn)釋放：前列腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素等抑制釋放：血管緊張素II、血管加壓素

6、等,Page 11,血管緊張素的生理作用,血管緊張素I（Angiotensin I）：對(duì)多數(shù)組織、細(xì)胞來說，不具有活性血管緊張素II （Angiotensin II） ：最重要收縮血管：微動(dòng)脈收縮血壓升高；靜脈收縮回心血量增多促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和釋放醛固酮直接促進(jìn)腎小管對(duì) Na+、水的重吸收促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(通過接頭前調(diào)制)作用于腦的某些部位，使交感縮血管中樞緊張性活動(dòng)加強(qiáng)增強(qiáng)渴覺，導(dǎo)致飲水行為,,簡(jiǎn)

7、單說來，RAAS 可以通過以下幾個(gè)途徑影響水鹽代謝從而達(dá)到對(duì)血壓的調(diào)控，以及對(duì)心血管系統(tǒng)的不良影響促進(jìn)交感神經(jīng)活性增加作用于血管平滑肌，促使收縮血管，從而增加血管阻力導(dǎo)致高血壓作用于腎臟，增加醛固酮分泌，促進(jìn)水鈉儲(chǔ)留，從而增加血容量導(dǎo)致高血壓參與血管生成和炎癥過程ATII 和醛固酮刺激組織生長(zhǎng)，從而促進(jìn)血管重建和心室重構(gòu),Page 12,內(nèi)容提要,,,高血壓概述,1,,,2,,,3,血壓的形成和調(diào)節(jié),高血壓的靶器官損害及RAA

8、S的影響,定義分級(jí)流行病學(xué)及危害,Page 14,高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。WHO/ISH高血壓治療指南將高血壓定義為：未服用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。以非藥物狀態(tài)下2次或2次以上多次重復(fù)血壓測(cè)定的平均值為依據(jù)。,什么是高血壓,Page 15,高血壓的分類,原發(fā)性高血壓-占95% (原因不明)危險(xiǎn)因素：遺傳基因、肥胖、缺乏

9、運(yùn)動(dòng)、高鹽高脂飲食、老年、飲酒過量、精神壓力等繼發(fā)性高血壓-占5%腎臟疾病、腎動(dòng)脈狹窄腎上腺疾病長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等,原發(fā)性高血壓的分級(jí),WHO/ISH高血壓治療指南將高血壓定義為：未服用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。,2010年中國(guó)高血壓防治指南,140/90,160/100,2025年全球高血壓患者將超過15億，中國(guó)將達(dá)3億,Patricia M Kearney, et al. La

10、ncet. 2005;365:217-23.,2000-2025年，全球高血壓患者平均增幅高達(dá)60%,2012中國(guó)心血管病報(bào)告：高血壓疾病負(fù)擔(dān)逐年加重,高血壓的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，估算我國(guó)15歲以上高血壓患病率為24%,估算2012年高血壓患者為2.66億；無論男性及女性，高血壓患病率隨年齡明顯增加，且無論男女，40歲以上年齡組增速加快；對(duì)10525名40歲以上非高血壓成人平均8.2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)28.9%的男性和26.9%的女性發(fā)展

11、為高血壓。推算高血壓的年發(fā)病率為3%。,高血壓是全球重要死亡危險(xiǎn)因素,對(duì)百萬人群死亡率的影響度(人數(shù): 55,861,000),0,8,7,6,5,4,3,2,1,,,,,,,,,,,高血壓,吸煙,高膽固醇,不安全性行為,肥胖,運(yùn)動(dòng)不足,酗酒,營(yíng)養(yǎng)不良,Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60,Page 20,,Dongfeng Gu et al, Journal of Hypertension. 27

12、(4):721-729, April 2009.,我國(guó)高血壓引起心血管事件發(fā)病/死亡率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨血壓升高顯著增加,多因素調(diào)整后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR),169,871名40歲以上中國(guó)人中進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究，患者血壓來自于1991年測(cè)量的基線數(shù)據(jù)，隨訪10年調(diào)整的因素包括：年齡、性別、教育水平、吸煙、酗酒、體力活動(dòng)、高血壓治療、BMI、心血管或糖尿病病史、地理區(qū)域（南方或北方）、城鄉(xiāng)等,多因素調(diào)整后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR),,Ptrend

13、<0.0001,,Ptrend<0.0001,我國(guó)高血壓防治面臨的挑戰(zhàn),三高現(xiàn)狀1.發(fā)病率高:18.8%2.致殘率高:高血壓所致中風(fēng)存活者600萬, 其中75%殘疾3.死亡率高:中風(fēng)每年死亡超過100萬 41％三低現(xiàn)狀1.知曉率低：30.2% 美國(guó)70％ 2.治療率低：24.7% 美國(guó)50％ 3.控制率低：6.1% 美國(guó)40％,中國(guó)高血壓患者多,血壓控制率低,中

14、國(guó)心血管病報(bào)告2007,高血壓患者2億,治療控制6.1％,治療未控制18.6％,知曉未治療5.5％,未知曉69.8％,,,,,高血壓病因,發(fā)病機(jī)制,容量增加心輸出量增加交感神經(jīng)興奮心肌肥厚鹽儲(chǔ)留增加胰島素抵抗阻力增大血管收縮血管硬化動(dòng)脈粥樣硬化血管中層硬化血管重建,RAAS 過度激活,參與高血壓病理調(diào)節(jié)的主要因素RAAS系統(tǒng)異常,腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）：體內(nèi)存在兩種RAAS，即循環(huán)RAAS

15、和局部RAAS。血管緊張素II是循環(huán)RAAS的最重要成份，有顯著升壓作用通過強(qiáng)有力的直接收縮小動(dòng)脈通過刺激刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮而擴(kuò)大容量通過興奮交感神經(jīng)局部RAAS存在于心臟、腦、腎上腺皮質(zhì)以及血管壁，尤其大動(dòng)脈之中，對(duì)血壓升高也有很大影響，同時(shí)與高血壓靶器官損害密切相關(guān)血管壁局部血管緊張素II激活平滑肌受體刺激血管收縮促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺,高血壓發(fā)病機(jī)制--血容量增大和阻力增加,目前高血壓的發(fā)病機(jī)制比

16、較集中在以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：精神緊張，焦慮，壓抑等應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，引起小動(dòng)脈和靜脈收縮，心輸出量增加，血壓升高。腎臟潴過多鈉鹽，血容量增加。RAAS系統(tǒng)的不正常激活狀態(tài)高血壓患者中約半數(shù)存在胰島素抵抗.血管重建既是高血壓所致的病理變化，又是高血壓維持和加劇的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。內(nèi)皮細(xì)胞功能受損：內(nèi)皮細(xì)胞不僅是一種屏障結(jié)構(gòu)，而且具有調(diào)節(jié)血管舒縮功能、血流穩(wěn)定性和血管重建的重要作用。,參與高血壓病理調(diào)節(jié)的主要因素交感神經(jīng)活性亢進(jìn)

17、,交感神經(jīng)活性亢進(jìn)：在高血壓的形成和維持過程中，交感神經(jīng)活性亢進(jìn)起了極其重要的作用。交感神經(jīng)興奮性增加，引起：小動(dòng)脈和靜脈收縮心輸出量增加改變正常的腎臟－容量關(guān)系激活RAAS系統(tǒng),血管緊張素II激活前突觸和后突觸RAS及SNS,Brooks DP, Ruffolo RR. J Hypertens 1999;17(Suppl 2):S27-S32,RAAS對(duì)交感神經(jīng)的雙重激活作用,內(nèi)容提要,,,高血壓概述,1,,,2,,,3

18、,血壓的形成和調(diào)節(jié),高血壓的靶器官損害及RAAS的影響,臨床表現(xiàn),★早期表現(xiàn) 1.早期多無癥狀 2. 精神神經(jīng)功能失調(diào)的癥狀：頭暈、頭痛、眼花、耳鳴、失眠、乏力、注意力不集中等癥狀 少數(shù)患者發(fā)生心、腦、腎等并發(fā)癥后才被發(fā)現(xiàn),高血壓主要靶器官損害及并發(fā)癥,心臟（左室肥厚、冠心病、充血性心力衰竭）腦（TIA/缺血性卒中/出血性卒中）腎臟（蛋白尿/終末期腎?。┭埽▌?dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈夾層）視網(wǎng)膜（出血、滲出、視神經(jīng)乳頭水

19、腫 ）,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,Page 32,高血壓,高血壓靶器官損傷的原理,心血管事件鏈,,危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病,,,RAAS激活貫穿于整個(gè)心血管事件鏈,LVH = left ventricular hypertrophy,,RAAS 激活A(yù)ng II,,,危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病,動(dòng)脈粥樣硬化和左室肥厚,心肌梗塞,心室重構(gòu),心室擴(kuò)張,心力衰竭,終末期心臟病,死亡,,,,,,,,,,,,Adapted from Dzau V. J

20、Hypertens Suppl 2005;23:S9–17,左心室肥厚Left ventericular hypotrophy, LVH,在高血壓中，左心室肥厚(LVH)首先是一個(gè)有效的代償過程，它代表著心室對(duì)增加的室壁應(yīng)力的適應(yīng)性。其病理改變包括心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)堆積。臨床原因高血壓主動(dòng)脈瓣狹窄肥厚性心肌病,LVH為指南推薦的用于心血管危險(xiǎn)分層的重要靶器官損害因素是2013版指南與2007

21、版指南的不同,Journal of Hypertension 2013, 31:1281–1357,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,,疾病概念,心肌梗死（MI）：是由于冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，引起心肌嚴(yán)重而持久的急性缺血導(dǎo)致心肌壞死心力衰竭(HF):心臟工作能力減損，心排血量降低，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)淤血(水腫,憋氣)及動(dòng)脈系統(tǒng)灌注不足的臨床綜合癥。射血分?jǐn)?shù)（EF）是指每搏出量占心室舒張末期容積的百分比。當(dāng)EF≤40%，一般可認(rèn)為是收縮期心力衰竭,

22、腦,缺血性卒中,出血性卒中,血栓形成,栓塞,腔隙性腦梗,病因不明,腦出血,蛛網(wǎng)膜下腔出血,,TIA高血壓腦病,腦損害,腦卒中(stroke),又稱腦血管意外或中風(fēng)一組突然起病,由腦部血液循環(huán)障礙導(dǎo)致的局灶性神經(jīng)功能缺失為共同特征的急性腦血管疾病?？梢苑譃槿毖裕?0%-70% ）和出血性（30%-40%）。短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是由于腦的短暫性血液供應(yīng)不足，而出現(xiàn)類似腦出血或腦梗塞癥狀。一般在24小時(shí)內(nèi)可完全恢復(fù)正常，可反

23、復(fù)發(fā)作TIA病人一般在1-5年內(nèi)可能發(fā)生腦梗塞,腦卒中危險(xiǎn)因素,血脂紊亂,吸煙,肥胖,不活動(dòng),頸動(dòng)脈硬化,心房纖顫,Alberts. Curr Med Res Opin 2003;19:438–441,高血壓是最重要的可干預(yù)性卒中危險(xiǎn)因素,高血壓,,,,發(fā)病率,,,,,3-5倍,2倍,1.5倍,2.7倍,2倍,2倍,5-17倍,,發(fā)病率,,發(fā)生卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),腎臟,腎動(dòng)脈粥樣硬化腎小球纖維化蛋白尿腎功能衰竭,高血壓腎臟，表面呈現(xiàn)特

24、征性的顆粒狀,正常腎臟,2012 KDIGO CKD 定義,存在以下至少一個(gè)腎臟損傷≥3個(gè)月;蛋白尿（AER≥30mg/d；AER≥30mg/g）尿沉渣檢查異常腎小管疾病導(dǎo)致的電解質(zhì)異常或其他異常；組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的異常影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常;腎移植病史;GFR<60ml/（min?1.73m2） ≥3個(gè)月,Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150.,腎功能指標(biāo),腎小球?yàn)V過率（GFR）

25、：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)（分鐘）兩腎生成的超濾液量。正常值為125ml/min/1.73m2血肌酐(SCr):肌酐是肌肉肌酸的代謝產(chǎn)物，主要從尿中排出。當(dāng)腎功能受損到一定程度時(shí)，肌酐從尿中排出減少，血肌酐水平就會(huì)升高。因此，血肌酐（Scr）是反映腎功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。,CKD分期,,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,AER：尿蛋白排泄率；ACR：尿蛋白/肌酐比；,微量白蛋白尿,大量/顯性白蛋白尿,,,,,,,,,,,,,,,腎小球壓力增加,Ang II,蛋白尿,出

26、球小動(dòng)脈收縮＋＋,,,,內(nèi)皮損傷,,入球小動(dòng)脈收縮＋,高灌注,,,,蛋白尿和腎小球損傷,,,,,,,,= AT2 受體,,進(jìn)一步損傷內(nèi)皮和腎間質(zhì),腎臟疾病事件鏈,,危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病,Ang II,↑腎小球內(nèi)壓,壓力依賴性途徑,細(xì)胞因子細(xì)胞外基質(zhì),直接損傷腎臟,非壓力依賴性途徑,,減少腎小管的鈉水重吸收降低血容量,擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈,ARB,減少蛋白尿,抑制細(xì)胞增殖肥大延緩腎纖維化,終末期腎病 ESRD,終末期腎病(E

27、SRD)與高血壓關(guān)系密切，腎臟自身不再正常地行使功能時(shí)發(fā)生。此時(shí)，患者需要進(jìn)行血液透析、腹膜透析治療，或者腎移植。 ESRD是腎臟疾病臨床研究最常使用的臨床硬終點(diǎn)時(shí)間（其他重要的硬終點(diǎn)還包括肌酐倍增和死亡）,主動(dòng)脈夾層、破裂,血管,外周動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥,Ang II 在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用,組織重塑,炎癥,氧化性應(yīng)激,內(nèi)皮功能異常,¯,NO,­,血管收縮,­,PA I 1,-,活化,­

28、;,血小板凝集,­,NAD(P)H 氧化酶活性,­,活性氧,­,LDL過氧化作用 ,,­,LOX,-,1,­,血管通透性,­,白細(xì)胞浸潤(rùn),­,信號(hào)通路 (NF,k,B),­,炎性介質(zhì),­,血管平滑肌細(xì)胞增殖,­,基質(zhì)沉積,­,間質(zhì)金屬蛋白酶 活化,Adapted from Schmieder R et al.,Lancet,

29、. 2007;369:1208,-,19.,Ang II,50 | PUMC endocrine department| LI Yao | April 18,2008 |Speaker | Business Use Only 僅供內(nèi)部參考,血管緊張素II對(duì)ß細(xì)胞及胰島素敏感性的作用,,血管緊張素II,Current Opinion in Endocrinology, Diabetes &Obesity 2008, 15

30、:147–152,,,,氧化應(yīng)激,內(nèi)皮功能紊亂,內(nèi)皮素兒茶酚胺,? NO ? ? 局部介質(zhì),生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子基質(zhì),蛋白質(zhì)水解 炎癥,VCAM/ICAM細(xì)胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 組織因子,血管收縮,血栓形成,炎癥反應(yīng),斑塊破裂,血管損傷與重塑,臨床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,? 組織ACE, ? Ang II,血管緊張素II導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂的機(jī)制,視網(wǎng)膜