藥劑學-液體制劑單元操作第五章

1、藥 劑 學（Pharmaceutics）,第五章主要內(nèi)容,純化水、注射用水的定義和質(zhì)量要求純化水、注射用水的制備原理過濾機制與過濾方式滅菌方法潔凈室等級及設計原則,§ 1. 制藥用水的制備,飲用水（Drinking Water）為天然水(自來水或深井水)凈化所得，又稱原水。不能直接用作制劑的制備或試驗用水。純化水（Purified Water）原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水

2、，不含任何附加劑。注射用水（Water for Injection）是以純化水經(jīng)蒸餾所得的水，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得。應符合細菌內(nèi)毒素試驗要求目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等 。滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何附加劑。純蒸汽（Purified Steam）以純化水為進料水，用蒸汽加熱(蒸汽發(fā)生器)，生產(chǎn)無菌無熱原的純蒸汽廣泛用于醫(yī)療衛(wèi)生，生物制藥工業(yè)，食品工業(yè)的滅菌消毒及有關器

3、具的消毒，有效防止重金屬，熱原等雜質(zhì)的再污染。,一、 制藥用水分類,,飲用水,多介質(zhì)過濾器,活性炭過濾器,軟水器,保安過濾器,一級反滲透,中間水罐,二級反滲透,pH調(diào)節(jié)裝置,純化水罐,紫外消毒器,微孔過濾器,純化水使用點,多效蒸餾水機,貯水罐,微孔過濾器,注射用水使用點,純蒸汽發(fā)生器,純蒸汽使用點,二級反滲透法（加蒸餾法）制備純化水（注射用水）的流程圖,循環(huán),循環(huán),,,,,,制藥用水的應用范圍,二、制藥用水的制備,2015版中國藥典第二

4、部制藥用水：純化水(579頁)、注射用水(702頁)、滅菌注射用水(702頁)2015版GMP第九十六條條文注釋本條是在舊版GMP第九章第七十一條基礎上修改而成，原文為：根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水。工藝用水應符合質(zhì)量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄。應根據(jù)驗證結果，規(guī)定檢驗周期。,(一)純化水的制備,水中的雜質(zhì)溶解氣體:溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2懸浮物：10-4毫米以上的雜質(zhì)，泥土、黏

5、土、動植物殘骸、微生物和有機物膠體：10-5-10-4毫米范圍的雜質(zhì)，膠體微粒帶有一定的電荷，有特殊的吸附能力溶解物：10-6以下分子和離子狀態(tài)存在,,,,,,井水,,地表水,,市政水,,其他來源的水,,飲用水,,預處理,一級反滲透,一級反滲透,雙級反滲透,,雙級反滲透,+,+,+,+,,電去離子,電去離子,混床,二級反滲透,貯存和分配,純化水制備系統(tǒng)配置方式,純化水系統(tǒng)圖,活性炭過濾器,石英砂過濾器,主要設備原水箱、原水

6、泵、多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器、軟水器、換熱器多介質(zhì)過濾器：機械(石英砂)過濾器或砂濾過濾除去水中大顆粒、懸浮物、膠體及泥沙活性炭過濾器：除去水中的游離氯、色素、微生物、有機物及部分重金屬軟水器：Na+型陽離子樹脂， Na+交換水中的Ca2+、Mg2+,降低水的硬度換熱器 （板式、列管） 對活性炭過濾器進行巴氏消毒。,預處理,主要任務：脫鹽主要設備：水泵、阻垢劑加藥系統(tǒng)、保安過濾器、一級高壓泵、一級反滲透裝置、C

7、O2脫氣裝置或NaOH加藥裝置、二級高壓泵、二級反滲透裝置以及反滲透清洗裝置。保安過濾器保安過濾器用來截留預處理系統(tǒng)漏過的少量機械雜質(zhì)，防止這些顆粒阻垢劑加藥系統(tǒng)防止反滲透水中的碳酸鈣、碳酸鎂、硫酸鈣等難溶鹽結垢堵塞反滲透膜反滲透原理壓力驅(qū)動工藝，利用半透膜去除水中溶解的鹽類，同時去除細菌、內(nèi)毒素、膠體和有機大分子，但很難去除溶解在水中的極小分子量有機物。半透膜：醋酸纖維素膜和聚酰胺膜,反滲透系統(tǒng)(reverse osmo

8、sis system, RO),,,,,,,,,,,,實驗裝置,滲透方式,,,,滲透壓,,,,,,,,,,,,,加壓,反滲透方式,,,反滲透原理,滲透：純水一側的水分子通過半透膜向鹽水一側自發(fā)流動的現(xiàn)象。滲透壓：鹽水與純水間的水靜壓差。反滲透：鹽水一側施加大于滲透壓的壓力，鹽水一側的水通過半透膜向純水一側作反向流動的現(xiàn)象。,反滲透裝置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纖維式四種類型。美國藥典ⅩⅠⅩ版（1975版）開始收載此

9、法為制備注射用水的法定方法之一。,反滲透裝置,主要任務：利用離子交換樹脂除去水中的陰、陽離子。制得的水稱為去離子水。陽離子樹脂732型氫型RSO3- H+；鈉型(穩(wěn)定):RSO3- Na+去除：K+、Ca2+、Na+、Mg2+陰離子樹脂717型氫氧型:R≡N+OH-；氯型(穩(wěn)定):R≡N+ Cl-去除：SO42-、Cl-、HCO3-、HSiO3-優(yōu)點：所得水化學純度高、設備簡單、節(jié)約燃料與冷卻水、成本低。缺點

10、：除熱原效果不可靠、樹脂柱需再生、耗費酸堿、需定期更換破碎樹脂等。,離子交換系統(tǒng),非極性,極性,,極性,非極性,,返回,樹脂柱組合形式：單床：復合床： ﹢混合床：聯(lián)合床：復合床﹢混合床,Or,,,,飲用水,純化水,飲用水通過樹脂柱的順序,,？,先陽后陰,主要任務：進一步除鹽主要設備：反滲透產(chǎn)水箱、給水泵、EDI裝置及其閥門、管道、儀表。利用混和離子交換樹脂吸附給水中的陰陽離子，同時這些被吸附

11、的離子又在直流電壓的作用下，分別透過陰陽離子交換膜而被去除的過程。EDI技術是一種將電滲析和離子交換相結合的除鹽工藝，集合了電滲析和混合床離子交換的優(yōu)點，既可對離子交換做深度處理，又可利用電離產(chǎn)生H+和OH-對樹脂進行再生。模塊：正負、電極、 陽離子交換膜、 陰離子交換膜、 陰陽離子交換樹脂EDI原理離子交換樹脂對水中離子的交換和吸附離子定向遷移并透過兩側的離子交換膜電場作用下水解離的H+和OH-離子對樹脂進行再生,電去離子

12、EDI,,電滲析法原理,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,陽極,陰極,,＋,,＋,,＋,,,正離子,負離子,主要任務：作為反滲透的前處理，用于除去水中的有機物、細菌、病毒和熱源等，但不能抑制低分子量的離子污染。超濾材質(zhì)：聚合體和陶瓷物質(zhì)。超濾原理：利用不對稱微孔結構和半透膜介質(zhì)，依靠膜兩側的壓力差為推動力，使水通過，而微粒、有機物、微生物、熱源和其它污染物被濾膜截留。特點：占地面

13、積小、出水水質(zhì)好、自動化程度高。,超濾系統(tǒng),飲用水,電滲析,反滲透,離子交換,離子交換,反滲透,注射用水,純化水,蒸 餾,EDI,,,,,,,,,,,,,,滅菌注射用水,滅 菌,制藥用水的制備工藝流程,(一)注射用水的制備,主要是蒸餾法蒸餾原理：液體遇熱氣化、遇冷液化主要設備多效蒸餾水機氣壓式蒸餾水機,(一)注射用水的制備,多效蒸餾水機蒸發(fā)換熱器分離裝置預熱器冷凝器,(一)注射用水的制備,氣壓式蒸餾水機蒸發(fā)器熱交

14、換器冷凝器氣壓式蒸餾水器的工作原理： 將原水加熱，使其沸騰汽化， 產(chǎn)生二次蒸汽，把二次蒸汽 壓縮，其壓力、溫度同時升高； 再使壓縮的蒸汽冷凝，其冷凝液就是所制備的蒸餾水，蒸汽冷凝所放出的潛熱作為加熱原水的熱源使用。,純化水為無色的澄清液體、無臭、無味純化水檢查項目：酸堿度、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬及微生物限度。,(三)純化水與注射用水的質(zhì)量標準

15、：,,純化水水質(zhì)標準,無色澄清、無臭、無味酸堿度、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬，照純化水項下的方法檢查pH:5-7氨：含量應低于0.00002％細菌內(nèi)毒素:含量不得超過0.25EU/ml微生物限度：細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不得過10個/100ml,注射用水的質(zhì)量標準,熱 原,定義：能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學

16、熱原等。這里所指的“熱原”，主要是指細菌性熱原，是某些細菌的代謝產(chǎn)物、細菌尸體及內(nèi)毒素。致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌的產(chǎn)物，其次是革蘭陽性桿菌類，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。,熱原組成,發(fā)熱機理熱原——白細胞(WBC) 吞噬——白細胞崩解，釋放內(nèi)源性致熱原——作用于體溫調(diào)節(jié)中樞——產(chǎn)熱增加、散熱減少——體溫上升,,一 、熱原的性質(zhì)耐熱性濾過性水溶性不揮發(fā)性強酸、堿、氧化劑、超聲波破壞,除去熱原的方法1．高溫法

17、2．吸附法3．超濾法4．蒸餾法5．酸堿法6．其它,純化水的貯存純化水的貯存周期不應大于24h純化水的輸送應采用循環(huán)管路輸送注射用水的貯存應在80?C以上密封保存或65?C以上循環(huán)或4?C以下保溫循環(huán)貯存周期不宜超過12h注射用水的輸送應采用循環(huán)管路輸送，管路應保溫,純化水及注射用水的貯存和輸送,,制藥用水系統(tǒng)圖,§ 2. 液體過濾,一、過濾,過濾：是混合物在推動力或其他外力作用下懸浮液(或含固體顆粒的氣

18、體)中的流體透過多空性的過濾介質(zhì)，流體中的固體顆粒被截留，而流體通過過濾介質(zhì)，從而實現(xiàn)流體與顆粒分離的操作過程。推動力或其他外力：重力(漏斗過濾)、壓力(加壓過濾)或真空(抽濾)、離心力(離心過濾)等濾過介質(zhì)：多孔性介質(zhì) 濾漿：過濾之前的固體和液體的混合物 濾餅：濾過介質(zhì)表面上截留沉積的固體 濾液：通過過濾介質(zhì)的液體,二、過濾機制及影響因素,介質(zhì)過濾：依靠介質(zhì)攔截實現(xiàn)固-液/氣分離表面過濾：顆粒粒徑大于過濾

19、介質(zhì)的孔徑微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜深層過濾：顆粒粒徑小于過濾介質(zhì)的孔徑砂濾棒,(一)過濾機制,表面過濾,在重力、慣性、擴散沉淀等作用下，顆粒物最終附著在介質(zhì)表面(或靜電、范德華力作用),二、過濾機制及影響因素,介質(zhì)過濾：速度和阻力受過濾介質(zhì)控制目的是收集澄清濾液濾餅過濾：過濾介質(zhì)：織物、多空材料或膜過濾初期，小粒子進入介質(zhì)小孔，粒子 的架橋作用使介質(zhì)孔徑縮小，形成有效阻擋。隨著濾餅形成起過濾介質(zhì)作用的是濾餅

20、過濾的速率和阻力受濾餅影響,(一)過濾機制,架橋現(xiàn)象,過濾介質(zhì)應具有以下特性：由惰性材料制成，不與濾液反應，不吸附或很少吸附有效成分，耐酸、耐堿、耐熱、耐腐蝕性，適合過濾各種溶液，過濾阻力小、濾速快、反復應用易清洗，足夠的機械強度，價廉、易得。工業(yè)上常見的過濾介質(zhì)：多孔陶瓷、垂熔玻璃、燒結金屬、織物介質(zhì)、多孔膜。固體顆粒：天然的（如石英砂、無煙煤、磁鐵礦粒）和人工合成的（如各種濾料）織物介質(zhì)，如棉、麻、絲、毛、合成纖維、金屬絲等編

21、織成的濾布；多孔性固體介質(zhì)，如素瓷板或管、燒結金屬板或管等。多孔膜：由高分子有機材料或無機材料制成的薄膜。,（二）過濾介質(zhì),助濾劑為了降低過濾阻力，增加濾速或得到高清濾液而加入待濾液中的輔助性物料。助濾劑本身就是一性能良好的過濾介質(zhì)，是一種堅硬、不規(guī)則的小顆粒，它能形成結構疏松、空隙率大、不可壓縮的濾餅，很大程度改善過濾難度。助濾劑使用方法主要有兩種：混合、預涂?；钚蕴浚何綗嵩⒚撋?、吸附生物堿。硅藻土和滑石粉。,砂濾棒

22、鈦濾器垂熔玻璃濾器微孔濾膜過濾器板框壓濾機采用二級過濾：先將藥液用常規(guī)濾器(砂濾棒、鈦濾器、垂熔玻璃濾器、板框壓濾機)進行預濾，然后再使用濾膜過濾。,三、過濾器及過濾裝置,砂濾棒硅藻土、白陶土燒結而成蘇州產(chǎn)的硅藻土濾棒（簡稱蘇州濾棒），此種過濾器質(zhì)地較松散，一般適用于粘度高，濃度較大濾液的過濾。唐山生產(chǎn)的多孔素瓷濾棒（簡稱唐山濾棒），系白陶土燒結而成。此種濾器質(zhì)地致密，濾速慢，特別適用于低粘度液體的過濾。砂濾棒易于脫沙

23、，對藥液吸附性強，吸留藥液多，難于清洗，且有改變藥液 pH 值的情況。鈦濾器鈦金屬粉末燒結而成用于過濾較細顆粒，脫碳過濾。鈦濾器抗熱性能好、強度大、重量輕、 不易破碎，過濾阻力小、濾速快,三、過濾器及過濾裝置,垂熔玻璃濾器硬質(zhì)玻璃細粉燒結而成。用于注射劑的精濾或膜濾前的預濾。常見有棒狀、漏斗狀、濾球狀特點是：化學穩(wěn)定性強，除強堿 與氫氟酸外幾乎不受化學藥品的 腐蝕，對藥液的pH 值無影響； 過

24、濾時無渣脫落，對藥物無吸 附作用；易于清洗，可以熱 壓滅菌。價格較貴，脆而易破， 操作壓力不能超過 98kPa。,三、過濾器及過濾裝置,微孔濾膜過濾器微孔濾膜為過濾介質(zhì)用于注射劑的精濾和除菌過濾，可用于 無菌檢查。微孔濾膜的特點：孔徑小、均勻、截留能力強； 阻力小、濾速快；不影響藥液的 pH 值；濾膜 吸附性少，不滯留藥液；濾膜用后棄去，藥液 之間不會產(chǎn)生交叉污染；主

25、要缺點是：膜易 于堵塞，藥液溫差大時會引起濾膜破裂。微孔濾膜的材質(zhì)：醋酸纖維素、 硝酸纖維素、聚酰胺、聚四氟乙烯、 聚偏氟乙烯、聚丙烯等,三、過濾器及過濾裝置,1－固定頭；2－濾板；3－濾框；4濾布；5－壓緊裝置,板框壓濾機,中空濾框和實心濾板組成過濾面積大，截留固體多，裝配、清洗麻煩，溶液漏滴,,,,,,高位靜壓過濾重力過濾，液位差產(chǎn)生的靜壓壓力穩(wěn)定，濾速慢，適合小批量生產(chǎn)，質(zhì)量好減壓過濾真空

26、泵抽真空形成負壓使濾液過濾壓力不夠穩(wěn)定，容易使濾層松動，影響質(zhì)量加壓過濾離心泵輸送藥液壓力穩(wěn)定，濾速快，產(chǎn)量高，質(zhì)量好，適合大生產(chǎn),三、過濾方式,§ 3. 滅菌與無菌操作,滅菌(sterilization)是指采用物理或化學方法將所有致病和非致病微生物和細菌的芽胞全部殺滅。無菌(sterility)是指在指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中不存在任何活的微生物。無菌操作：是指整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作。除菌(deb

27、acteria)是利用過濾介質(zhì)或靜電法將雜菌予以捕集、截留的技術。防腐(antisepsis)也稱抑菌，是指以物理(低溫)或化學方法(藥品) 抑制微生物生長與繁殖。消毒（disinfection）是指采用物理和化學方法將病原微生物殺死或除去。,一、概述,滅菌方法,滅菌法,,物理滅菌法,化學滅菌法,無菌操作法,過濾滅菌法,,熱力滅菌法,射線滅菌法：輻射、紫外線、微波,,干熱力滅菌法：火焰、干熱空氣,濕熱力滅菌法,,,氣體滅菌法：環(huán)氧乙

28、烷、O3、HCHO、H2O2,藥液滅菌法：殺菌劑,低溫間歇滅菌法,熱壓滅菌法,流通蒸汽滅菌法,煮沸滅菌法,物理滅菌法：利用蛋白質(zhì)和核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法殺滅或除去微生物。（一）熱力滅菌法1、濕熱滅菌法濕熱滅菌法——利用高壓蒸氣、過熱水噴淋等手段滅菌的方法。特點：溫度低，時間短，可靠，最常用。由于蒸氣穿透力強，傳導快，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，水蒸氣與物品接觸而凝結成水，放出汽化熱，提高溫度，滅菌能

29、力強，是熱力滅菌中最有效、應用最廣泛的方法。,二、物理滅菌法,飽和蒸氣,濕飽和蒸氣,過熱蒸氣,,蒸氣的性質(zhì),熱含量較高，熱的穿透力較大，滅菌效力高。,帶有水分，熱含量較低，穿透力差，滅菌效力較低。,溫度高于飽和蒸氣，但穿透力差，滅菌效率低,熱壓滅菌所需的溫度、壓力與時間,（1）熱壓滅菌法——高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法,優(yōu)點：具有滅菌溫度高、滅菌效果強，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，是濕熱滅菌法中最可靠的滅菌方法。適用于耐高溫和耐

30、高壓蒸氣的所有藥物、制劑，玻璃器械、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜過濾器等。滅菌設備：臥式熱壓滅菌柜和手提滅菌器。,熱壓滅菌法注意事項： ①必須使用飽和蒸氣； ②必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除。如果滅菌器內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸氣與空氣二者的總壓并非純蒸氣壓，溫度達不到規(guī)定值。 ③滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達到所要求的溫度時算起； ④滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降到 0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，使鍋內(nèi)壓力和大氣壓相

31、等后，稍稍打開滅菌鍋，待10min～15min，再全部打開。以避免鍋內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。,① 不同細菌的不同發(fā)育期與數(shù)量：不同細菌，同一細菌的不同發(fā)育階段對熱的抵抗力有所不同；耐熱。耐壓能力：芽孢＞繁殖體＞衰老體；細菌數(shù)越少，滅菌時間越短。注射劑在配制灌封后應立即滅菌，以縮短整個滅菌時間，且能使滅菌充分；② 藥物性質(zhì)與滅菌時間：一般來說，滅菌時間與滅菌溫度相關，高溫滅菌即可縮短滅菌時間

32、，但溫度越高，藥物的分解速度加快；低溫長時間滅菌，也增加藥物的分解量。因此，在達到有效滅菌的前提下盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間；③ 蒸氣的性質(zhì)：蒸氣有飽和蒸氣，濕飽和蒸氣和過熱蒸氣。飽和蒸氣熱含量較高，熱的穿透力較大，滅菌效力高。濕飽和蒸氣帶有水分，熱含量較低，穿透力差，滅菌效力較低。過熱蒸氣溫度高于飽和蒸氣，但穿透力差，滅菌效率低；④ 介質(zhì)的性質(zhì)：細菌的生活能力也受介質(zhì)PH 值的影響：一般微生物在中性環(huán)境的耐熱性最好，堿性次之

33、，酸性不利于微生物的生長和發(fā)育。制劑中含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類、蛋白質(zhì)等，增強細菌的抗熱性。,影響濕熱滅菌的因素,（2）流通蒸氣滅菌是在常壓下使用 100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。通常滅菌時間為30min～60min。缺點：不能保證殺滅所有的芽胞。適用情況：消毒及不耐高熱的制劑的滅菌。（3）煮沸滅菌法把待滅菌物品放入沸水中加熱滅菌的方法。通常煮沸 30min～60min。本法滅菌效果差，常用于注射器、注射針等器皿的消毒。必要

34、時加入適當?shù)囊志鷦?，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可殺死芽胞菌。?）低溫間歇滅菌法將待滅菌物置于 60℃～80℃水或流通蒸氣加熱1h，殺滅微生物繁殖體后，在室溫放置24h，待芽胞發(fā)育成為繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復進行3～5 次，直至消滅芽胞為止。本法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。,2.干熱滅菌法——在干燥環(huán)境中加熱殺菌的方法,灼燒是最迅速、可靠、簡便的滅菌方法適宜于耐火材質(zhì)(瓷器、玻璃和金屬制品)等物品與用具的滅菌。不

35、適于藥品滅菌。,(1) 火焰滅菌法：火焰上加熱20秒以上,(2) 干熱空氣滅菌法：干熱空氣殺滅微生物或消除熱原的方法,干熱空氣穿透力弱，微生物耐熱性強，必須在高溫下長時間作用才能達到滅菌目的。 故不適宜用于橡膠、塑料制品及大部分藥品的滅菌。 此法適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品滅菌，如玻璃器具、金屬容器以及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的粉末化學藥品等。粉針劑用無菌瓶的干燥就采用干熱滅菌法。,三、過濾除菌法,過濾除菌法：利用

36、過濾材料的截留作用除去微生物的方法。 可除去病毒以外的所有微生物，是一種機械除菌的方法。 除菌濾過器：微孔濾膜0.22-0.45μm（0.22，0.3） 適用于: 不耐熱藥液（生物制品，抗生素等）、氣體等的滅菌。,繁殖期微生物大小約為1μm，芽孢大小約0.5 μm或者更小 。,輻射滅菌又稱電離輻射滅菌，是利用γ-射線或適宜的電離輻射殺滅微生物的方法。最常用60Co 放射γ-射線，不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強，滅菌效果好、適用范圍廣

37、。缺點：設備費用高，對某些藥品可能產(chǎn)生藥物降解，存在潛在危險，要注意安全防護。適用于：熱敏性物質(zhì)和制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等的滅菌。,（三）射線滅菌法,1.輻射滅菌法,2. 微波滅菌,微波滅菌通常采用頻率在 300MHz-300kMHz 的電磁波照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物的方法。 適宜固態(tài)和液態(tài)物料的滅菌，且對固體物料有干燥作用。,指用紫外線照射殺滅微生物的方法。滅菌用的紫外線波長一般為200-300nm，其中2

38、54nm滅菌力最強。紫外線的穿透能力弱，但能穿透清潔的空氣和純凈的水，因而廣泛用于空氣滅菌與表面滅菌。適用于無菌室空氣滅菌或物體表面滅菌，不能用于安瓿中藥液及固體物料的深部滅菌。注：紫外線對人體有害，紫外線對人體照射過久，能產(chǎn)生結合膜炎、紅斑及皮膚灼傷等，人員進入前開啟1-2h滅菌，進入時關閉。,（三）射線滅菌法,2. 紫外線滅菌法,三、化學滅菌法,化學滅菌法是使用化學藥品直接殺滅微生物的方法。 該方法對微生物繁殖體有效，不能殺

39、滅芽孢。,(一)氣體滅菌法,(二)藥液滅菌法,化學消毒劑：常用環(huán)氧乙烷、臭氧、甲醛、氣態(tài)過氧化氫。 該方法適用于環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的、醫(yī)用器具、設備和設施、粉末注射劑等消毒。,殺菌劑：常用0.1-0.2苯扎溴銨溶液、75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、2%苯酚或煤酚皂溶液。 常作為其他消毒的輔助措施，該方法適用于皮膚、無菌器具和設備的消毒。,四、無菌操作法,無菌操作法是指在無菌控制條件下生產(chǎn)無菌制劑的操作方法。 適用一些不耐熱藥物

40、的注射劑、眼用制劑、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。,(一)無菌操作室的滅菌,(二)無菌操作,甲醛溶液加熱熏蒸法：蒸氣鼓風3h, 熏蒸12-24h 臭氧氣體滅菌：滅菌時間短(1h)其它：藥液滅菌輔助滅菌(臺面、設備表面)、紫外滅菌(環(huán)境),主要場所：無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜 常作為其他消毒的輔助措施，該方法適用于皮膚、無菌器具和設備的消毒。,§ 4. 醫(yī)藥潔凈廠房空氣凈化,,,一、空氣凈化概述,空氣凈化(air p

41、urification)是指創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的空氣調(diào)節(jié)措施。,根據(jù)行業(yè)要求和潔凈標準,,工業(yè)凈化,生物凈化,除去空氣中懸浮的塵埃粒子，以創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境。(除臭、除負離子),不僅除去空氣中懸浮的塵埃粒子，而且還要除去微生物等以創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境。,,,,二、潔凈室空氣凈化的標準,我國GMP(2010修訂版)附錄中把潔凈區(qū)分為A、B、C、D四個級別。,A級區(qū)：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶與無菌制劑直接接觸的敞口包

42、裝容器的區(qū)域及無菌裝配線或連接操作的區(qū)域，應使用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36－0.54M/S(指導值)。 在密閉的隔離操作區(qū)或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風速。,C級區(qū)和D級區(qū)：指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要的程度較低的潔凈操作區(qū)。,B級區(qū)：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。,,,制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，

43、即一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。,固體藥品、表皮外用藥品、直腸用藥的暴露工序,無菌藥品、大容量注射劑、凍干粉針,注射劑、小容量注射劑,創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品、深部組織用藥的暴露工序,,,,,,,,,三、空氣凈化技術,空氣凈化技術是通過空氣過濾，利用多孔過濾介質(zhì)截留或吸附粉塵，控制空氣的潔凈程度。 空氣凈化系統(tǒng)包括初效過濾器、加熱盤管、風機、冷卻盤管、中效過濾器、濕度調(diào)節(jié)裝置、高效過濾器、回風扇與控制回風裝置。,初效過濾器,中效過

44、濾器,高效過濾器,,濾除大于5μm的懸浮粉塵，過濾效率可達20-80%,濾除大于1μm的塵粒，過濾效率可達20-70%,濾除小于1μm的塵埃，對0.3 μm以上的微粒的過濾效率在99.97%以上,,,,,空氣凈化,一般凈化,中等凈化,超凈凈化,以溫度、濕度為主要指標，對含塵量和塵埃粒子無要求，采用初效過濾器,對溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子均有要求，采用初效、中效二級過濾器,對溫度、濕度、含塵量、塵埃粒子和微生物有嚴格要求，采用初效、中

45、效、高效三級過濾器,四、潔凈室的設計,潔凈室內(nèi)設備布置盡量緊湊，盡量減少面積， 同級別潔凈室盡可能相鄰； 不同級別的潔凈室由低級向高級安排，彼此相連的房間之間應設隔離門，隔離門應向潔凈度高的方向開啟，潔凈區(qū)、非潔凈區(qū)、各級潔凈室之間的正壓差應不低于10Pa； 潔凈室內(nèi)一般不設窗戶，若需窗戶，應以封閉式外走廊隔離窗戶； 潔凈室門應密閉，人流、物流分開，進出口應有氣鎖； 光照度按 GMP 規(guī)定應超過300Lx 以上； 無菌區(qū)紫外

46、光燈，一般安裝在無菌工作區(qū)之上側或入口處； 除工藝對溫、濕度有特殊要求外，潔凈室溫度宜保持在 18～26℃，相對濕度45%～65%。,1.潔凈室設計原則,,(1)垂直層流,(2)水平層流,層流是指空氣流線呈平行， 又稱平行流或單向流。,水平層流（horizontal laminar flow）以高效過濾器為送風口滿布一側壁面，對應壁面為回風墻，氣流以水平方向流動。 為克服塵粒沉降，端面風速不小于0.35m/s。水平層流的造價比垂直

47、層流低。,層流（laminar flow）,垂直層流以高效過濾器為送風口布滿頂棚，地板全部做成回風口，使氣流自上而下地流動。實現(xiàn)層流必須有足夠的氣速，以克服空氣對流。 垂直層流的端面風速在0.25 m/s 以上，換氣次數(shù)載400 次/h 左右，造價以及運轉(zhuǎn)費用很高。,,這種潔凈室是靠潔凈氣流推出作用將室內(nèi)臟空氣沿整個斷面排至室外，達到凈化室內(nèi)空氣的目的，所以，前聯(lián)邦德國有人稱單向流潔凈室的氣流為“活塞流”、“平推流”。,2.潔凈室氣流

48、方式,,亂流是指空氣流線呈不規(guī)則狀態(tài)，各流線間的塵埃易相互擴散。潔凈室截面比送風口截面大得多，氣流在室內(nèi)不可能以單一方向流動，將會彼此撞擊，將有回流、旋渦產(chǎn)生。這就決定亂流潔凈室的流態(tài)實質(zhì)是：突變流；非均勻流。 亂流潔凈室的作用原理是：當一股干凈氣流從送風口送入室內(nèi)時，迅速向四周擴散、混合，同時把差不多同樣數(shù)量的氣流從回風口排走，這股干凈氣流稀釋著室內(nèi)污染的空氣，把原來含塵濃度很高的室內(nèi)空氣沖淡了，一直達到平衡。所以氣流擴散得越快，越