1000152藥劑學-第六章半固體制劑-1002

1、第六章 半固體制劑——軟膏劑、眼膏劑、凝膠劑和栓劑,第一節(jié)、軟膏劑,一、概述軟膏劑 系指藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成均勻的半固體外用制劑。因藥物在基質(zhì)中分散狀態(tài)不同，有溶液型軟膏劑和混懸型軟膏劑之分。溶液型軟膏劑為藥物溶解（或共熔）于基質(zhì)或基質(zhì)組分中制成的軟膏劑；混懸型軟膏劑為藥物細粉均勻分散于基質(zhì)中制成的軟膏劑。乳膏劑 系指藥物溶解或分散于乳液型基質(zhì)中形成均勻的半固體外

2、用制劑。乳膏劑由于基質(zhì)不同，可分為W/O型乳膏劑與O/W乳膏劑。,二、軟膏劑的基質(zhì),作用 基質(zhì)（bases），賦予軟膏劑的形成，同時有決定了軟膏劑的質(zhì)量和和治療作用。軟膏劑的基質(zhì)要求 1. 性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化 2. 潤滑無刺激，稠度適宜，易于涂布 3. 具有吸水性，能吸收傷口分泌物 4. 不妨礙皮膚的正常功能，具有良好的釋藥

3、性能 5. 易洗除，不污染衣服,（一） 油脂性基質(zhì),性質(zhì) 為一類強疏水性物質(zhì)特點 1. 潤滑、無刺激性，涂于皮膚上能形成封閉性油膜，促進皮膚水合作用，對皮膚有保護、軟化作用，不易長菌，適用于表皮增厚、角化、被裂等慢性皮損和某些感染性皮膚病的早期。 2. 因其油膩性及疏水性大，造成藥物釋放性能差，不易用水洗滌等缺點，故不適用于有滲出液的皮膚損傷，主要用于遇

4、水不穩(wěn)定的藥物，一般不單獨使用。,1．烴類 系從石油蒸餾后得到的多種高級烴的混合物，其中大部分屬于飽和烴。凡士林 （1）性質(zhì)穩(wěn)定，無臭味，無毒、無刺激性，不會酸敗，能與多種藥物配伍，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物，如抗生素類。 （2）吸水性能差，不適宜急性而且多量滲出液的患處。 （3）若在凡士林中加入適量的羊毛脂、膽固醇或鯨蠟醇等可制成W／O

5、型乳劑基質(zhì)，增加其吸水性能。 （4）水溶性藥物與凡士林配合時，還可加適量表面活性劑如非離子型表面活性劑聚山梨酯類于基質(zhì)中以增加其親水性。固體石蠟 為各種固體飽和烴的混合物，用于調(diào)節(jié)軟膏的稠度。液狀石蠟 為各種液體烴的混合物，主要用于調(diào)節(jié)軟膏稠度，在油脂性基質(zhì)或W／O型軟膏中用以研磨藥物粉末以利于與基質(zhì)混合。,2．類脂類 系由高級

6、脂肪酸和高級脂肪醇化合而成的酯及其混合物，具有一定的吸水性，多與其它油脂性基質(zhì)合用。羊毛脂 一般是指無水羊毛脂，吸水性強，可吸收約2倍其重量的水分，形成W/O型乳劑基質(zhì)。常與凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性與穿透性。含30％水分的羊毛脂稱為含水羊毛脂。蜂蠟與鯨蠟 蜂蠟主要成分為棕櫚酸蜂蠟醇酯，并含少量的游離醇及游離酸。鯨蠟主要成分為棕櫚酸鯨蠟醇及少量游離醇類。蜂蠟和鯨蠟均為

7、弱的W/O型乳化劑，在O/W型乳劑基質(zhì)中起增加穩(wěn)定性與調(diào)節(jié)稠度的作用。,3. 油脂類多來源于動、植物的高級脂肪酸甘油酯及其混合物。氫化植物油性質(zhì)穩(wěn)定，不易酸敗。4. 二甲基硅油（dimethicone）又稱硅油或硅酮（silicones），是一系列不同分子量的聚二甲硅氧烷的總稱。為一種無色或淡黃色的透明油狀液體，無臭，無味，粘度隨分子量的增加而增大，在非極性溶劑中易溶，隨粘度增大，溶解度逐漸降低。對皮膚無刺激，常用于乳膏中作

8、潤滑劑。,（二） 乳劑型基質(zhì),1.分類 W/O型——“冷霜”； O/W型—— “雪花膏”。2. 乳劑型基質(zhì)的特點藥物的釋放和透皮吸收較快（O/W型）適用于亞急性、慢性、無滲出液的皮膚損傷和皮膚瘙癢癥，忌用于糜爛、潰瘍、水庖及膿庖癥忌用于遇水不穩(wěn)定的藥物，如金霉素、四環(huán)素等3. 乳劑型基質(zhì)的組成油相 （硬脂酸、蜂蠟、石蠟、高級脂肪酸）水相乳化劑調(diào)稠劑（液狀石蠟、凡士林或植物油調(diào)節(jié)稠度）保濕劑（

9、O/W型的乳劑型基質(zhì)）防腐劑,4. 常用的乳化劑及乳劑型基質(zhì)的處方分析,（1）皂類 a. 一價皂常為一價金屬離子鈉、鉀、銨的氫氧化物、硼酸鹽或三乙醇胺、 三異丙胺等有機堿與脂肪酸 (如硬脂酸或油酸) 作用生成新生皂，HLB15~18，降低水相的表面張力強于降低油相的表面張力，易形成O/W基質(zhì)，但油相過多時易轉(zhuǎn)換為W/O型基質(zhì)。一價皂的乳化能力隨脂肪酸中碳原子數(shù)12到18而遞增，但在18以上乳化能力又降低。新生皂作乳

10、化劑形成的基質(zhì)應避免用于酸、堿類藥物制備的軟膏，特別是忌與含鈣、鎂離子的藥物配方。,例：含有機銨皂的乳劑型基質(zhì),處方 硬脂酸　 100g （油相基質(zhì)、部分與三乙醇胺 反應生成有機胺皂，作乳化劑） 　　 蓖麻油 　 100g （調(diào)節(jié)稠度） 　 　 液體石蠟　100g （調(diào)節(jié)稠

11、度） 　 三乙醇胺 8g（與硬脂酸反應生成有機胺皂， 作乳化劑） 　　 甘油 40g （保濕劑） 　 　　 羥苯乙酯　 0.8g（防腐劑） 　 蒸餾水　 452g （水相）,,,油相,水相,b. 多價皂系由二、三價金屬離子鈣、鎂、

12、鋁的氧化物與脂肪酸作用生成多價皂，HLB＜6， 形成W/O基質(zhì)。多價皂在水中解離度小，親水基的親水性小于一價皂，其親油性強于親水性。多價皂形成的W/O基質(zhì)比一價皂形成的O/W基質(zhì)穩(wěn)定。,例：含多價皂的乳劑型基質(zhì),處方 硬脂酸 12.5 g 　　 　單硬脂酸甘油酯 17 g 　　　蜂蠟

13、 5 g 　　　　地蠟　 75 g 　　　　　液體石蠟 410 g 　　　　　 白凡士林 67 g 　　　　 　雙硬脂酸鋁 10 g 　　　　 　氫氧化鈣　 1g 　　　　 　羥苯丙酯　

14、 1g 　　　　　 蒸餾水　 401.5 g,（2）高級脂肪醇與脂肪醇硫酸酯 a. 高級脂肪醇 常用的有十六醇（鯨蠟醇）及十八醇（硬脂醇）， 為弱的W/O型乳化劑。均不溶于水，但有一定的吸水能力，與油脂性基質(zhì)如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，吸水后形成W/O型乳劑基質(zhì)。十六醇及十八醇用于O/W型基質(zhì)的油相中也可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。 b. 脂

15、肪醇硫酸酯類 常用的有十二醇硫酸酯鈉，又名月桂醇硫酸鈉。是陰離子表面活性劑，為優(yōu)良的O/W型乳化劑。常用量0.5~2%。常與其他W/O型乳化劑（如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦類等）合用。本品與陽離子表面活性劑作用形成沉淀并失效，加入1.5~2%氯化鈉使之喪失乳化作用，適宜pH6~7，不應小于4或大于8。,例：含有十二烷基硫酸鈉的乳劑型基質(zhì),處方 硬脂醇　

16、 220g （油相，輔助乳化劑） 　 　十二烷基硫酸鈉 　 15g （乳化劑）　 　 白凡士林 　 250g （油相）　 　　羥苯甲酯　 0.25g （防腐劑） 　　羥苯丙酯 　1.0g （防腐劑）　 　 丙二醇　 120g （

17、保濕劑） 　　蒸餾水加至　 1000g （水相）,（3）多元醇酯類,a. 硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate) 即單、雙硬脂酸的混合物，不溶于水，溶于熱乙醇及乳劑型基質(zhì)的油相中。本品分子的甘油基上有羥基存在，有一定的親水性，但十八碳鏈的親油性強于羥基的親水性，是一種較弱的W/O型乳化劑，與較強的O/W型乳化劑合用時，則制得的乳劑型基質(zhì)穩(wěn)定，且產(chǎn)品細膩潤滑，用量為15%左右。,例：

18、含硬脂酸甘油酯的乳劑型基質(zhì),[處方] 硬脂酸甘油酯 35 g （油相，輔助乳化劑） 　　 硬脂酸 120 g （油相，部分生成有機胺皂， 乳化劑） 　　 白凡士林 　10 g

19、 （油相） 　　 羊毛脂 　50 g （油相） 　　三乙醇胺　 4 ml （與硬脂酸生成有機胺皂， 乳化劑） 　　 羥苯乙酯 1 g （防腐劑） 　　　 蒸餾水

20、加至 　 1000 g （水相）,b.聚山梨酯類與脂肪酸山梨坦非離子型表面活性劑。聚山梨酯，即吐溫類，HLB值在10.5～16.7之間，為O/W型乳化劑；脂肪酸山梨坦，即司盤類，HLB值在4.3 ~8.6之間，為W/O型乳化劑。各種非離子型乳化劑均可單獨制成乳劑型基質(zhì)，但通常是與其他乳化劑合用調(diào)節(jié)HLB值，使基質(zhì)更加穩(wěn)定。非離子型表面活性劑為乳化劑的基質(zhì)中可用的防腐劑有：山梨酸、洗必泰碘、氯甲酚等，用量約0.2%。對羥苯酯

21、類、季銨鹽類、苯甲酸等防腐劑，因使其絡合而使之部分失活，但可適當增加防腐劑用量予以克服。,例: 含聚山梨酯類的乳劑型基質(zhì),處方 硬脂酸 　 60 g 聚山梨酯80 　 44 g 油酸山梨坦80 　16 g 　　 硬脂醇 　 60 g

22、　 　　 液狀石蠟 90 g 　　 　 白凡士林　 60 g 　 甘油　 100 g 　　 山梨酸 2 g 　 蒸餾水加至 1000 g,注解 處方中聚山梨酯80為主要乳化劑

23、 (O/W型)， 油酸山梨坦 (Span80)為反型乳化劑 (W/O型)， 以調(diào)節(jié)適宜的 HLB值而形成穩(wěn)定的乳劑基質(zhì)。硬脂醇為增稠劑制得的乳劑型基質(zhì)光亮細水長膩，也可用單硬脂酸甘油酯代替得到同樣效果。,例: 含油酸山梨坦為主要乳化劑的乳化型基質(zhì),處方 單硬脂酸甘油酯 60 g 蜂蠟

24、 50 g 石蠟 50 g 白凡士林　 50 g 液狀石蠟 250 g 油酸山梨坦80 　 20 g

25、 聚山梨酯80 　 10 g 　　 　 羥苯乙酯 　 1 g 　 　　 蒸餾水加至 1000 g,注解 處方中油酸山梨坦為主要乳化劑，形成W/O型乳劑型基質(zhì)，聚山梨酯 80用以調(diào)節(jié)適宜的HLB值，起穩(wěn)定作用。 單硬脂酸甘油酯，蜂蠟，石蠟均為固體，有增稠作用，單硬脂酸甘油酯用量大

26、，制得的乳膏光亮細膩且本身為W/O型乳化劑。蜂蠟中含有蜂蠟醇也能起較弱的乳化作用。,（3）聚氧乙烯醚類,a.平平加O（perrgol O） 即十八（烯）醇聚乙二醇-800醚為主要成分的混合物，為非離子型表面型活性劑，其HLB值為15.9，屬O/W型乳化劑，但單用本品不能制成乳劑型基質(zhì)，為提高其乳化效率，增加基質(zhì)穩(wěn)定性，可用不同輔助乳化劑，按不同配比制成乳劑型基質(zhì)。 例：含平平加O的乳化

27、型基質(zhì),處方 平平加O　 25～40 g 　　 　十六醇　 50~120g 　　 　凡士林　 100g 　　　 液狀石蠟 100g 　　　 甘油　 50g 　　　 羥苯乙酯

28、 1g 　　　 蒸餾水加至　 1000g,b. 乳化劑OP,以聚氧乙烯(20)月桂醚為主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，亦為非離子O/W型乳化劑，HLB值為14.5可溶于水，1%水溶液的pH值為5.7，對皮膚無刺激性，常與其他乳化劑合用。 本品耐酸、堿、還原劑及氧化劑，性質(zhì)穩(wěn)定，用量一般為油相重量的5%~10%。本品不宜與羥基類化合物，如苯酚、間苯二酚、麝香草酚、水楊酸等配伍，以免形成絡合物，破壞乳劑型基質(zhì)。,

29、例：含乳化劑OP的乳劑型基質(zhì),處方 硬脂酸 　 114g 　　　　 蓖麻油 　 100g 　　　　 液體石蠟　 114g 　　　　 三乙醇胺　 8ml 　　　　 乳化劑OP　 3ml 　　　　 羥苯乙酯 　 1g 　　　　 甘油 　 160ml 　　　　 蒸餾水　 500ml,（三） 水溶性基質(zhì),水溶性基質(zhì)是由天然或合成的水溶性高分

30、子物質(zhì)所組成，溶解后形成水凝膠，如CMC-Na屬凝膠基質(zhì)。目前常見的水溶性基質(zhì)主要是合成的PEG類高分子物，以其不同分子量配合而成。藥劑中常用的PEG平均分子量在300～6000，PEG700下均是液體，PEG1000、1500及1540是半固體，PEG2000至6000是固體。固體PEG與液體PEG適當比例混合可得半固體的軟膏基質(zhì)，且較常用，可隨時調(diào)節(jié)稠度。此類基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合且易洗除，藥物釋放快，能耐高溫不易霉敗。

31、但由于其較強的吸水性，用于皮膚常有刺激感，且久用可引起皮膚脫水干燥感，不宜用于遇水不穩(wěn)定的藥物的軟膏，對季胺鹽類，山梨糖醇及羥苯酯類等有配伍變化。,例：含聚乙二醇的水溶性基質(zhì),處方 聚乙二醇3350　 400g 　　　　 聚乙二醇400　 600g制法 將兩種聚乙二醇混合后，在水浴上加熱至65℃，攪拌至冷凝，即得。注解 若需較硬基質(zhì)，則可取等

32、量混合后制備；若藥物為水溶液(6%-25%的量)，則可用30-50g硬脂酸取代同重聚乙二醇3350，以調(diào)節(jié)稠度。,三、軟膏劑的附加劑,在藥劑及化妝品局部外用制劑中常用的附加劑有： （一）抗氧劑 主要用來保護軟膏劑的化學穩(wěn)定性。常用的抗氧劑分為三種： 第一種是能與自由基反應，抑制氧化反應。 如VE、沒食子酸烷酯、丁羥基茴香醚(BHA)和丁羥基甲苯(BHT)等；第二種是由還原劑組成，如抗壞血酸，異抗壞血酸和亞硫酸鹽

33、等。第三種是抗氧劑的輔助劑，它們通常是螯合劑， 如EDTA和巰基二丙酸等。（二）防腐劑 防腐劑應對皮膚無毒、無刺激。其選擇與用量除要考慮慮對基質(zhì)的影響外，還應有適宜的分配性質(zhì)，保證在水相有足夠濃度的防腐劑。 （三）保濕劑,四、軟膏劑的制備及舉例,軟膏劑的制備，按照形成的軟膏類型、制備量及設備條件不同、采用的方法也不同。溶液型或混懸型軟膏常采用研磨法或熔融法。 乳劑型軟膏常在形成乳劑型基質(zhì)過程中或在形成乳劑型

34、基質(zhì)后加入藥物，稱為乳化法。在形成乳劑型基質(zhì)后加入的藥物常為不溶性微細粉末，也屬于混懸型軟膏。制備軟膏的基本要求，必須使藥物在基質(zhì)中分布均勻、細膩，以保證藥物劑量與藥效，這與制備方法和加入藥物的方法正確與否密切相關。,（一）制備方法,1.研磨法 適用于小量制備油脂性基質(zhì)的軟膏。不宜用于水溶性基質(zhì)和乳劑型基質(zhì)一般在常溫下將藥物與基質(zhì)等量遞加混合均勻。此法，且藥物為不溶于基質(zhì)者。2. 熔融法常用于大量制備油脂性基質(zhì)的軟膏。對于

35、含固體成分的基質(zhì)，先加溫熔化高熔點基質(zhì)后，再加入其他低熔成分熔合成均勻基質(zhì)，然后加入藥物，攪拌均勻冷卻即可。,3. 乳化法 專門用于制備乳劑型基質(zhì)的軟膏。將連續(xù)相加到分散相中，適用于多數(shù)乳劑系統(tǒng)，在混合過程中可引起乳劑的轉(zhuǎn)型，從而產(chǎn)生更為細小的分散相粒子 。 步驟：將處方中的油脂性和油溶性組分一起加熱至80℃左右成油溶液（油相） 另將水溶性組分溶于水后一起加熱至80℃成水溶液（水相），使溫度略高于油相溫度，然后將水相逐漸

36、加入油相中，邊加邊攪至冷凝最后加入水，油均不溶解的成分，攪勻即得。 此外，乳化法中油、水兩相的混合方法還有：①兩相同時摻和，適用于連續(xù)的或大批量的操作；②分散相加到連續(xù)相中，適用于含小體積分散相的乳劑系統(tǒng)。,（二）藥物加入的一般方法,藥物可直接溶于基質(zhì)中時，則油溶性藥物溶于少量液體油中，再與油脂性基質(zhì)混勻成為油脂性溶液型軟膏；水溶性藥物溶于少量水后，與水溶性基質(zhì)成水溶液性溶液型軟膏。藥物可溶于基質(zhì)某組分中時，

37、一般油溶性藥物溶于油相或少量有機溶劑，水溶性藥物溶于水或水相，再吸收混合或乳化混合。藥物不溶于基質(zhì)或基質(zhì)的任何組分中時，必須將藥物粉碎至細粉(眼膏中藥粉細度為 75µm以下)。 若用研磨配制，配制時取藥粉先與適量的液體組分，如液體石蠟、植物油、甘油等研成糊狀，再與其余基質(zhì)混勻。具有特殊性質(zhì)的藥物，如半固體粘稠性藥物（如魚石脂或煤焦油），可直接與基質(zhì)混合，必要時先與少量羊毛脂或聚山梨酯類混合再與凡士

38、林等油性基質(zhì)混合；若藥物有共溶性組分（如樟腦，薄荷腦）時，可先共熔再與基質(zhì)混合。中藥浸出物為液體（如煎劑，流浸膏）時，可先濃縮至稠膏狀再加入基質(zhì)中；固體浸膏可加少量水或稀醇等研成糊狀，再與基質(zhì)混合。,（三） 舉例,1. 硝酸甘油乳膏處方 硝酸甘油 20g （主藥） 硬脂酸 170g （油相）

39、 單硬脂酸甘油酯 105g （輔助乳化劑，增稠，穩(wěn)定） 白凡士林 130g （調(diào)節(jié)基質(zhì)稠度） 月桂醇硫酸鈉 15g （乳化劑） 甘油 100g （保濕劑） 對羥基苯甲酸乙酯 1.5g

40、 （防腐劑） 蒸餾水加至 1000g （水相） 制備 按乳化法制成O/W型乳膏，藥物溶解于油相中。,,,油相基質(zhì),水相基質(zhì),2. 復方醋酸曲安縮松乳膏,處方 醋酸曲安縮松 0.25g （主藥） 二甲基亞砜 15g （溶解主藥） 尿

41、素 100g （主藥，滲透促進劑） 硬脂酸 120g （油相基質(zhì)，部分生成有機胺皂， 作乳化劑） 單硬脂酸甘油酯 35g （輔助乳化劑、增稠、穩(wěn)定） 白凡士林 50g （調(diào)節(jié)基質(zhì)稠度） 液狀石蠟

42、 100g （調(diào)節(jié)基質(zhì)稠度） 甘油 50g （保濕劑） 對羥基苯甲酸乙酯 1.5g （防腐劑） 三乙醇胺 4g (生成有機胺皂，作乳化劑） 蒸餾水加至 1000g （水相）

43、 制備 按乳化法制成O/W型乳膏，藥物溶于二甲基亞砜后，加至乳劑基質(zhì)中分次加入至基質(zhì)中混勻。,3. 清涼油,處方 樟腦 160g 　　　　 薄荷腦 160g 　　　　 薄荷油 100g 　　　　 桉葉油 100g

44、　　　　 石蠟　 210g 　　　　 蜂蠟　 90g 　　　　 氨溶液（10%） 6.0ml 　　　　 凡士林　 200g制法 先將樟腦，薄荷腦混合研磨使其共熔，然后與薄荷油，桉葉油混合均勻，另將石蠟，蜂蠟和凡士林加熱至110℃（除去水分），必要時濾過，放冷至70℃，加入芳香油等，攪拌，最后加入氨

45、溶液，混勻即得。 本品用于止痛止癢，適用于傷風、頭痛、蚊蟲叮咬。,第二節(jié) 眼膏劑,一、眼膏劑（Eye ointments）1. 概念 系指藥物與適宜基質(zhì)制成的專供眼用的滅菌軟膏劑。2. 特點 與滴眼劑相比，具有療效持久、能減輕眼瞼對眼球的摩擦等。也可用于對水不穩(wěn)定的藥物。 3. 常用基質(zhì) 黃凡土林、液狀石蠟和羊毛脂的混合物，其用量比例為8∶1∶1 。,4. 眼

46、膏劑的制備制備方法與軟膏劑基本相同，但必須在清潔、滅菌的環(huán)境下進行，嚴防微生物的污染?；|(zhì)應融化后濾過，并經(jīng)150℃滅菌至少1小時。所用容器與包裝材料均應嚴格滅菌，避免染菌而導致眼睛感染。眼膏劑中所用的藥物，能溶于基質(zhì)或基質(zhì)組分者可制成溶液型眼膏劑；不溶性藥物應先研成極細粉末，并通過九號篩，將藥粉與少量基質(zhì)或液狀石蠟研成糊狀，再與基質(zhì)混合制成混懸型眼膏劑。5. 質(zhì)量檢查 除軟膏劑外，尚包括無菌、金屬性異物。,第三節(jié)

47、凝膠劑1. 概念 系指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸的稠厚液體或半固體制劑。2. 分類按相組成分，凝膠劑有單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)（氫氧化鋁凝膠）局部應用的凝膠劑系單項分散系統(tǒng)，又分為水性凝膠劑和油性凝膠劑。,3. 常用基質(zhì)（1） 油性凝膠劑的基質(zhì) 常由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。（2） 水性凝膠劑的基質(zhì) 常用的有卡波姆、

48、海藻酸鈉和纖維素衍生物等。大多在水中溶脹成水凝膠而不溶解。本類基質(zhì)制成的凝膠劑一般具有易涂展、洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能，稠度小而利于藥物釋放等特點，缺點是潤滑作用差，易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑。,水性凝膠基質(zhì)大部分在水中溶脹形成水性凝膠（hydrogel）而不溶解。,,A. 卡波姆 系由丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，商品名為卡波姆。是一種引濕性很強的白色松散粉末?？梢栽谒醒杆偃苊?，但不

49、溶解。當用堿中和時，隨大分子的不斷溶解，粘度逐漸上升，在低濃度時形成澄明溶液，濃度較大時形成半透明的凝膠。本品制成的基質(zhì)無油膩感，使用潤滑舒適，特別適宜于治療脂溢性皮膚病。B．纖維素衍生物 某些纖維素衍生物可在水中溶脹或溶解為膠性物，調(diào)節(jié)適宜的稠度可形成水溶性軟膏基質(zhì)。常用的品種有甲基纖維素（MC）和羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)， 兩者常用的濃度為2％－6％。,4. 水凝膠劑的制備藥物溶于水者先溶于

50、部分水或甘油中，必要時加熱，其余處方成分按基質(zhì)配制方法制成水凝膠基質(zhì)，再與藥物溶液混合加水至足量即得。藥物不溶于水者，可先用少量水或甘油研細，分散，再混入基質(zhì)中攪勻即得。,5. 質(zhì)量檢查與包裝貯存（1）按最低裝量檢查法和微生物限度檢查法對凝膠劑進行裝量和微生物檢查，應符合規(guī)定。（2）凝膠劑的貯藏應符合下述規(guī)定：混懸凝膠劑中膠粒應分散均勻，不應下沉結(jié)塊并應在標簽上注明“用前搖勻”。局部用凝膠劑應均勻、細膩，無塊粒，在常溫下保持膠

51、狀，不干涸或液化。除另有規(guī)定外，凝膠劑應置于避光密閉容器中，于25℃以下的陰涼處貯存，應防止結(jié)冰。,三、水凝膠劑的制備,水凝膠的一般制法：水溶性藥物 先將藥物溶于部分水或甘油中，必要時可加熱，其余處方成分按基質(zhì)配制方法制成水凝膠基質(zhì)，再與藥物溶液混勻加水至足量攪勻即得。 水不溶性藥物 先將藥物用少量水或甘油研細、分散，再與混于基質(zhì)中攪勻即得。,第四節(jié) 栓 劑,一、栓劑的概念

52、、特點和質(zhì)量要求,（一）概述1. 定義 栓劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成的具有一定形狀的供人體腔道內(nèi)給藥的固體制劑。 最常用的是肛門栓和陰道栓。2. 栓劑的質(zhì)量要求藥物與基質(zhì)應混合均勻，栓劑外形應完整光滑，無刺激性。塞入腔道后，應能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產(chǎn)生局部或全身作用。有適宜的硬度，以免在包裝、儲存或使用時變形。,3. 栓劑的特點 （1）局部作用＋全身作用 （2）

53、全身作用——直腸栓 直腸藥物的吸收途徑：一是不通過門肝系統(tǒng)。塞入距肛門2cm處，藥物經(jīng)中下直腸靜脈進入下腔靜脈，繞過肝臟直接進入血循環(huán)。（無首過效應?。┒峭ㄟ^門肝系統(tǒng)。塞入距肛門6cm處，藥物經(jīng)上直腸靜脈入門靜脈，經(jīng)肝臟代謝后，再進入血循環(huán)。（有首過效應！）第三條是藥物經(jīng)直腸部膜進入淋巴系統(tǒng)，其吸收情況類似于經(jīng)血液的吸收。,（3）全身作用的栓劑特點藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性。對胃有刺激的藥物可用直腸給藥

54、。用藥方法得當，可以避免肝臟的首過效應。 （可部分避免口服藥物的首過效應）直腸吸收比口服干擾因素少。對不能或者不愿吞服藥物的成人或小兒患者用此法給藥較方便。給藥不如口服方便。,二、栓劑的基質(zhì),理想基質(zhì)的要求:室溫時有適宜的硬度與韌性，塞入腔道時不變形或碎裂。在體溫時易軟化、熔化或溶解。與藥物混合后不起反應，亦不防礙主藥的作用與含量測定。對粘膜無刺激性、無毒性、無過敏性，欲產(chǎn)生局部作用的栓劑，基質(zhì)釋藥應緩慢而持久；

55、欲起全身作用者，則要求引入腔道后能迅速釋藥?；|(zhì)本身穩(wěn)定，在儲藏過程中不發(fā)生理化性質(zhì)的變化，不易生霉變質(zhì)等。具有潤濕或乳化的性質(zhì)。水值較高，即能容納較多的水。適用于熱熔法和冷壓法制備栓劑，且易于脫模。油性基質(zhì)的酸價應在0.2以下，皂化價應在200－245之間，碘價低于7，熔點與凝固點之差要小。,（一） 油溶性基質(zhì),1.可可豆脂常溫下為黃白色固體，可塑性好，無刺激性。熔點為30℃－35℃，加熱至25℃時開始軟化，在體溫下可迅速融

56、化。本品化學組成為脂肪酸甘油酯，主要為硬脂酸酯、棕櫚酸酯和油酸酯的混合物，還含有少量的不飽和酸酯。含10％以下羊毛脂時其可塑性增加。但有些藥物如揮發(fā)油、樟腦、薄荷油、酚以及水合氯醛等可使可可豆脂熔點顯著降低甚至液化，可加入3％－6％的蜂蠟或20％鯨蠟以提高其熔點。與可可豆脂類似的天然油性基質(zhì)還有香果脂和烏柏脂,2. 半合成脂肪酸甘油酯 系由天然植物油經(jīng)水解、分餾所得C12－C18游離脂肪酸，部分氫化后再與甘

57、油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。椰油酯 系由椰油加硬脂酸再與甘油酯化而成。本品為白色塊狀物，具有油脂臭，不溶于水，熔點35.7℃－37.9℃，凝固點30.6℃ －32.6 ℃。山蒼子油酯 亦稱為混合脂肪酸酯，是由山蒼子油水解、分離得月桂酸再加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而得，為三酯、二酯、一酯的混合物，三種酯混合的比例不同，成品的熔點也不同，不同規(guī)格。有34、36、38、40型。棕櫚酸

58、酯 系由棕櫚酸油加硬脂酸與甘油酯化而成，酸價和碘價低，為較好的半合成脂肪酸酯。3. 合成脂肪酸酯 硬脂酸丙二醇酯 系由硬脂酸與1，2一丙二醇酯化而成，是丙二醇單酯與雙酯的混合物，為乳白色或微黃色蠟狀固體，熔點36 ℃－38℃。,CH2-OH,CH-OH,CH2-OH,,,甘油,常見脂肪酸,硬脂酸：C17H35COOH, 飽和,油 酸：C17H33COOH, 不飽和,棕櫚酸：C1

59、5H29COOH, 不飽和,月桂酸：C11H23COOH, 飽和,（二）水溶性基質(zhì),1. 甘油明膠系用明膠、甘油、水三者按一定比例在水浴上加熱溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。通常以水:明膠:甘油=10:20:70為宜。2.聚乙二醇類（PEG）不同聚合度、不同分子量的PEG其物理形狀不同，以不同分子量的PEG 以一定比例加熱融合，可制得理想稠度及特性的栓劑的基質(zhì)。本品對直腸粘膜有刺激作用，為避免其刺激性，可加入約20％的水，

60、或在塞入腔道前先用水潤濕，亦可在栓劑表面涂一層鯨蠟醇或硬脂醇薄膜。本品吸濕性較強，受潮容易變形。聚乙二醇基質(zhì)不能與銀鹽、鞣酸、氨替比林、奎寧、水楊酸、乙酰水楊酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺類配伍。,3、非離子型表面活性劑類吐溫一61 系聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，為淡琥珀色可塑性固體，熔點為35℃－39℃，有潤滑性。聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類 系聚乙二醇的單硬脂酸酯和雙硬脂酸酯

61、的混合物，商品代號“S－40”。泊洛沙姆（Poloxamer） 系聚氧乙烯、聚氧丙烯的聚合物，商品名為普朗尼克（Pluronic）。本品易溶于水。較常用的型號為188型，熔點為52℃。,栓劑中常用基質(zhì)歸納,,三、影響栓劑中藥物吸收的因素,局部作用的栓劑 藥物通常不需要吸收或應盡量減少吸收。全身作用的栓劑 藥物則需要通過直腸吸收而發(fā)揮作用,（一）生理因素用藥部位直

62、腸的解剖生理特性或狀態(tài) 距肛門2cm處，則50％～75％的藥物不經(jīng)門肝系統(tǒng)，可避免首過作用；若塞入距肛門處6cm處，則大部分藥物進入門肝系統(tǒng)。直腸的pH值 通常直腸液pH值約7.4，無緩沖能力。因此，藥物進入直腸后，直腸內(nèi)的pH值將由被溶解的藥物所決定，但直腸內(nèi)的pH影響藥物的解離狀態(tài)。直腸內(nèi)容物的存在 不利于藥物擴散及與吸收表面的接觸。其它

63、 栓劑在直腸保留的時間與吸收也有很大關系，保留時間越長，吸收越完全。腹瀉、直腸脫水者一般不宜使用直腸栓劑。,（二）藥物的理化性質(zhì)1. 溶解度 一般水溶性藥物易于溶解于體液中，從而增加吸收。對于脂溶性藥物，其油-水分配系數(shù)越大，從基質(zhì)中的釋放越緩慢，反之則快。2. 粒徑藥物在基質(zhì)中不溶而呈混懸分散狀態(tài)時，其粒徑大小能影響吸收。故一般混懸型的栓劑都宜微粉化。3. 脂溶性與解離度 直腸粘膜屬類脂屏障，對藥物分子

64、有選擇透過性。脂溶性好，未解離型的藥物透過性好，容易吸收。通常弱酸性藥物 pKa＞4.3，弱堿性藥物 pKa＜8.5，吸收均較快。如弱酸性藥物 pKa＜3，弱堿性藥物 pKa＞10，吸收則慢。,（三）基質(zhì)與附加劑1. 基質(zhì) 當基質(zhì)的溶解特性正好與藥物相反時，有利于藥物的釋放與吸收。2. 附加劑表面活性劑附加劑的加入，可增加栓劑中藥物的吸收.但是，一般在油脂性基質(zhì)中加入表面活性劑，量少時，可促進藥物釋放

65、，因而增加吸收；量多時，由于受表面活性劑本身的抑制作用可使吸收降低。,四、栓劑的制備,（一）處方設計應考慮的問題1．用藥目的2. 藥物 通常全身作用栓劑的劑量是口服劑量的1／2～2倍。3．基質(zhì)的選用局部作用的栓劑只在腔道局部起作用，應選用熔化慢或液化慢、釋藥慢、使藥物不被吸收的基質(zhì)。水溶性基質(zhì)制成的局部作用栓劑因腔道中的液體量有限，使其溶解速度受限，釋放藥物緩慢，較油脂性基質(zhì)更有利于發(fā)揮局部療效。 全

66、身作用的栓劑宜選能加速藥物釋放與吸收的基質(zhì)。也就是宜選用與藥物溶解性能相反的基質(zhì),3．栓劑的置換價（f）,系指藥物的重量與同體積基質(zhì)的重量之比。,,G,M,W,M-W,f＝ W／[G-（M-W）],G-（M-W）,置換價的意義：方便計算制備栓劑時需要的純基質(zhì)的重量,X=（G－W/f）n,油脂性基質(zhì)可采用三種方法的任何一種，而水溶性基質(zhì)多采用熱熔法。熱熔法 此法應用最廣泛。冷壓法 主

67、要用于油脂性基質(zhì)栓劑。冷壓法避免了加熱對主藥或基質(zhì)穩(wěn)定性的影響，不溶性藥物也不會在基質(zhì)中沉降。捏搓法,（二）栓劑的制備,五、栓劑的質(zhì)量檢查及包裝貯存,（一）質(zhì)量檢查項目和方法 1. 外觀 應光滑、無裂縫、不起霜或變色。2. 重量差異 栓劑中有效成分的含量，每個均應符合標示量。3. 融變時限 目的 測定栓劑在體溫( 37℃±1℃)下軟化、熔化或溶解的時間。方法

68、 取栓劑3粒，在室溫放置1小時后，用片劑崩解時限進行檢查。判斷 油脂性基質(zhì)的栓劑應在30分鐘內(nèi)全部融化或軟化或無硬心；水溶性基質(zhì)的栓劑應在60分鐘內(nèi)全部溶解。如有一粒不合格應另取3粒復試，應符合規(guī)定。,4. 熔點范圍測定 用油脂性基質(zhì)制成的栓劑應測定其熔點范圍，一般規(guī)定應與體溫接近（約37℃）。水溶性基質(zhì)的栓劑，其熔點對吸收影響不大，故無嚴格要求。5. 體外溶出試