第十一章 腫瘤遺傳2013

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（Medical Genetics）,郭玉萍,腫瘤遺傳（P211-223）,本章主要內(nèi)容,腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生的相關(guān)基因,腫瘤泛指由一群生長失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的 新生物(neoplasm)。腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞。 (這些突變共同導(dǎo)致了細(xì)胞增殖的失控，結(jié)果 形成大量細(xì)胞的集合——腫瘤)腫瘤遺傳學(xué)是研究腫瘤與遺傳關(guān)系以及腫瘤發(fā)

2、病 的遺傳機(jī)理的一門學(xué)科。,一、腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ),單基因遺傳與腫瘤多基因遺傳與腫瘤染色體畸變與腫瘤腫瘤遺傳易感性,（一）單基因遺傳與腫瘤,1、遺傳性腫瘤 (hereditary tumor),單個(gè)基因異常引起符合孟德爾遺傳規(guī)律的腫瘤,均呈常染色體顯性遺傳(AD)種類和數(shù)量少見通常來源于神經(jīng)或胚胎組織多數(shù)為惡性，個(gè)別為良性且具有不同程度的惡變傾向（遺傳性癌前病變）,常見的遺傳性腫瘤及其相關(guān)基因,視網(wǎng)

3、膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB),發(fā)病情況：1/15000～1/28000；大多在2歲前發(fā)??； 惡性程度高。臨床癥狀：早期貓眼；后期失明?；蚨ㄎ唬?3q14.1-q14.2?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。,2、癌家族(cancer family),表現(xiàn)單基因遺傳的特點(diǎn) (AD遺傳）主要發(fā)生1~2種Ca發(fā)病年齡早男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等垂直傳遞,指惡性腫瘤特別是腺Ca發(fā)病率高的家族,（二）多基因遺傳

4、與腫瘤,1、腫瘤發(fā)病的種族差異性,不同種族或民族的人其易發(fā)的腫瘤不同，某些腫瘤在不同種族中的發(fā)病率存在差異性，可能與不同種族的遺傳差異、長期的飲食習(xí)慣以及環(huán)境等因素有關(guān)。,2、家族性癌(familial cancer),表現(xiàn)多基因遺傳的特點(diǎn)發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。多為具有一定家族史的常見惡性腫瘤。(如12~15%的結(jié)腸Ca患者有結(jié)腸Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常見癌腫個(gè)體其一級(jí)親屬患同

5、種Ca的幾率較一般人群高3~5倍。),指一個(gè)家族中多個(gè)成員均患有的某種惡性腫瘤,（三）染色體畸變與腫瘤,1、腫瘤與染色體畸變是互為因果的關(guān)系,腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的有缺陷的細(xì)胞——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的表現(xiàn)(結(jié)果)染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因——染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因,2、腫瘤中染色體數(shù)目畸變的特點(diǎn),多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞為非整倍體（即異倍體）。同一腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞染色體數(shù)目波動(dòng)的幅度較大。一個(gè)腫瘤

6、內(nèi)往往有1～2個(gè)生長占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞數(shù)量比例最大的干系(stem line)細(xì)胞系，干系細(xì)胞的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)(modal number) ，生長處于劣勢(shì)的其他核型（數(shù)目）的細(xì)胞系稱為旁系(side line) 。腫瘤的生長主要是干系增長的結(jié)果；如果腫瘤生長的環(huán)境改變了，旁系也可發(fā)展為干系。,某肺癌干系：78條染色體,某腸癌干系：58條染色體,存在各種類型的結(jié)構(gòu)畸變標(biāo)志染色體(marker chromosome)—多數(shù)腫瘤細(xì)胞

7、中具有的某種特定類型的結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w是其特征性改變惡性腫瘤的特征之一分為特異性標(biāo)志chr和非特異性標(biāo)志chr,3、腫瘤中染色體結(jié)構(gòu)畸變的特點(diǎn)（標(biāo)志染色體）,⑴ 特異性標(biāo)志染色體,指某一類型的腫瘤所特有的標(biāo)志chr。常見有“Ph染色體”和“14q+染色體”。,慢性粒細(xì)胞白血病的Ph染色體的形成機(jī)制及臨床意義,慢性粒細(xì)胞白血病的特異性標(biāo)志染色體（CML。1960年，Nowell）t(9;22）→t(22pter→22q11::9q

8、34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色體的本質(zhì)是9q34與22q11斷裂后易位所形成的一條比22號(hào)chr還小的近端著絲粒chr）首次證實(shí)了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的因果關(guān)系。 （為腫瘤染色體理論提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)）Ph的臨床意義：確診“慢?！?的主要依據(jù) 鑒別診斷“慢?！?與“骨髓纖維化” 的主要依據(jù) 早期診斷 衡量治療效果的

9、指標(biāo)之一：Ph↓或消失→ 好轉(zhuǎn) Ph出現(xiàn)或↑ → 惡化,marker chromosome,Ph染色體,Ph染色體,,其他腫瘤的特異性標(biāo)志染色體,⑵ 非特異性標(biāo)志染色體,指可以出現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞中的標(biāo)志chr，并不為某種腫瘤所特有。常見有：雙微體（DM）、均染區(qū)（HSR）、巨大近 端著絲粒chr、巨大亞中著絲粒chr（巨A

10、 染色體）等。,雙微體（DM）、均染區(qū)（HSR）,（四）某些遺傳性缺陷或疾病具有 腫瘤遺傳易感性,指某些遺傳性缺陷或疾病具有的容易發(fā)生腫瘤的傾向性主要包括三類疾病：染色體不穩(wěn)定綜合癥 染色體病 遺傳性免疫缺陷病,易發(fā)生chr斷裂及重排具有AR、AD和XR的遺傳特性具有不同程度的易患腫瘤的傾向,1、染色體不穩(wěn)定綜合癥,染色體不穩(wěn)定綜合征

11、的特征,染色體結(jié)構(gòu)畸變率增加,微核率增加,姐妹染色單體交換率（SCE）增加,常見的染色體不穩(wěn)定綜合征及其易發(fā)腫瘤,臨床表現(xiàn)：異常皮膚色素沉著，表現(xiàn)皮膚對(duì)紫外線敏感，受過 日光照射的皮膚持續(xù)發(fā)紅、色素沉著、形成紅斑、 角化過度、甚至萎縮。細(xì)胞遺傳學(xué)改變：染色體斷裂及重排頻率增加。分子遺傳學(xué)改變：核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)缺陷。疾病基因：多個(gè)，基因異質(zhì)性。NER有30多種蛋白質(zhì)，XP至少有

12、 7種變異型。易發(fā)腫瘤：早發(fā)性皮膚癌（鱗狀上皮細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌）。,,著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum，XP ）,XP患者的皮膚表現(xiàn)—色素沉著,染色體數(shù)目異常引起的染色體病易并發(fā)惡性腫瘤.21三體（先天愚型）患者易患急性白血病。18三體易患腎母細(xì)胞瘤。Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌。,2、染色體病,機(jī)體正常免疫監(jiān)視系統(tǒng)不僅能抵御外來抗原的侵入，也能排斥自身的突變細(xì)胞.

13、各種遺傳性免疫缺陷病導(dǎo)致的先天免疫缺陷使突變細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視而發(fā)展成為腫瘤。Bruton型無丙種球蛋白血癥患者易患白血病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的近千倍。,3、遺傳性免疫缺陷病,二、腫瘤發(fā)生的相關(guān)基因,癌基因腫瘤抑制基因,（一）癌基因與腫瘤,1、癌基因的發(fā)現(xiàn),癌gene最早發(fā)現(xiàn)于病毒體內(nèi)。以Rous肉瘤V的致癌過程為例說明癌基因的發(fā)現(xiàn)及其致癌原理。,Rous肉瘤V（RNA病毒）,V的RNA,感染宿主 細(xì)胞,,V逆轉(zhuǎn)錄酶,,V的D

14、NA,,整合于宿主細(xì)胞的DNA分子中,轉(zhuǎn)錄,,V的RNA,翻譯,,V的蛋白質(zhì),A：V的外殼蛋白B：V的反轉(zhuǎn)錄酶C：腫瘤特異性抗原（磷蛋白）,,轉(zhuǎn)移,,宿主細(xì)胞膜上,,膜的結(jié)構(gòu)和功能改變,,癌細(xì)胞,2、癌基因的定義及分類,癌基因(oncogene，onc)定義是指正常人體和動(dòng)物細(xì)胞以及致癌病毒體內(nèi)所固有的能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列（DNA片段或RNA片段）。,癌基因的分類,病毒癌基因(V-onc)：存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組內(nèi)

15、的一段 核苷酸序列(RNA或RNA片段),,,,,,,,細(xì)胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎動(dòng)物和人類的正常細(xì)胞中的 與病毒癌基因同源的核苷酸序列(DNA片段),3、細(xì)胞癌gene的分類,生長因子類(growth factor) 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白類(single transduction protein) 蛋白激酶類(protein kinase)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因

16、子類(transcription factor),單拷貝的結(jié)構(gòu)gene。正常情況下癌基因處于沒有活性的原癌基因狀態(tài)并不致癌。癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，個(gè)體發(fā)育早期與細(xì)胞正常功能有關(guān)。個(gè)體發(fā)育后期失活成為原癌基因(proto oncogene)異常情況下癌基因被激活成為活化癌基因而導(dǎo)致癌癥發(fā)生。如果這些基因被激活成為有活性的癌基因（活化癌基因）在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面異常表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞無限增

17、殖并惡性轉(zhuǎn)化。,4、細(xì)胞癌gene的特點(diǎn),癌基因可能的激活方式或途徑有多種形式。,5、細(xì)胞癌gene的致癌原理,⑴ 病毒誘導(dǎo),逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長末端重復(fù)序列（LTR）插入到c-onc附近或內(nèi)部，激活癌基因LTR含強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子,⑵ 點(diǎn)突變,c-onc發(fā)生單個(gè)堿基的替換，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)改變是癌癥的早期變化，具有始動(dòng)作用,膀胱癌癌基因位于11P13,包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子,c-onc的數(shù)量增加使表達(dá)增加，產(chǎn)生過量的蛋白質(zhì)

18、產(chǎn)物，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。癌基因擴(kuò)增的細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn) 雙微體（DMs）:一對(duì)獨(dú)立存在的小染色體。均染區(qū)（HSRs）：一段約1Mb長的環(huán)狀DNA片段,⑶ 癌基因擴(kuò)增,⑷ 染色體易位,染色體易位導(dǎo)致癌基因易位→啟動(dòng)子插入或融合基因形成染色體易位使原無活性的c-onc移至某些強(qiáng)大啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活(啟動(dòng)子插入)或者由于易位而改變了基因結(jié)構(gòu)并與其他高表達(dá)基因形成所謂的融合基因(融合基因形成),8號(hào)染色體上的c-myc移至14、2

19、2、2號(hào)染色體上的IG基因附近而被激活.癌基因：8q24的c-myc啟動(dòng)子：14q32的IGH 22q11的IGL 2q12的IGKChr畸變及標(biāo)志染色體：75％ t(8;14)(q24;q32)→14q＋ 16％ t(8;22)(q24;q11) 9％ t(8; 2)(q24;q12),Burkitt淋巴

20、瘤(BL) ———啟動(dòng)子插入,9號(hào)染色體上C-ABL基因與22號(hào)染色體上BCR1基因融合形成 BCR1/ABL融合基因而被激活。癌基因：9q34.1的C-ABL其他高表達(dá)基因：22q11的BCR1融合基因：BCR1-ABL → 8.5kb mRNA→210kDa pr.Chr畸變及標(biāo)志染色體：t(9;22)(q34;q11)→Ph,慢性粒細(xì)胞白血病(CML) ———融合基因形成,,9號(hào)斷裂點(diǎn):第1外顯子,融合基因,CGL融合

21、蛋白—P210,ALL融合蛋白—P190,,22號(hào)兩斷裂點(diǎn)：第1、2外顯子（ALL），第10、11外顯子（CGL）,,,,（二）腫瘤抑制基因與腫瘤,1、腫瘤抑制基因的定義,腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，是人類正常細(xì)胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)。,2、腫瘤抑制基因的種類,多種：Rb、P53、WT、NFl、DCC、APC、 MCC等。已定位于人

22、染色體的不同區(qū)帶。編碼的蛋白及功能各不相同，大多涉及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。,3、腫瘤抑制基因的致癌原理,抑癌基因是以一對(duì)等位gene的形式存在,抑癌gene的致癌方式——雜合性丟失（LOH）當(dāng)抑癌gene的雜合子（如RB/rb）再發(fā)生一次突變成為隱性純合子（rb/rb）時(shí)（即兩個(gè)等位gene都發(fā)生突變或缺失而喪失功能），細(xì)胞內(nèi)正常的抑癌作用消失，最終導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，此即抑癌gene的雜合性丟失（細(xì)胞癌變的關(guān)鍵）,本章重點(diǎn),單基因腫

23、瘤腫瘤的標(biāo)記染色體癌基因、抑癌基因的概念和作用機(jī)制,名詞概念癌家族 (cancer family) 家族性癌 (familial cancer)遺傳性腫瘤 (hereditary tumor)腫瘤遺傳易感性標(biāo)志染色體 (marker chromosome)—特異性標(biāo)志染色體非特異性標(biāo)志染色體癌基因 (oncogene，onc)細(xì)胞癌基因病毒癌基因腫瘤抑制基因、合性丟失,本章復(fù)習(xí)題,思考題1、有哪些現(xiàn)象可以說