抗帕金森藥物

1、鄧小平,巴 金,陳景潤,保羅二世,帕金森病患友名人堂,阿 里,帕金森病概況,帕金森病原名震顫麻痹，是一種中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病1817年英國醫(yī)生 詹姆士-帕金森(James Parkinson)第一次描述了這種疾病,以后這種病就被正式命名為帕金森病(Parkinson’s disease)60歲以上人群患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高,病因及發(fā)病機(jī)制,帕金森病（PD）以黑質(zhì)紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)元

2、變性缺失而導(dǎo)致多巴胺能與膽堿能系統(tǒng)不平衡，和路易小體形成為特征,,病因及發(fā)病機(jī)制,環(huán)境因素：長期接觸殺蟲劑、除草劑等工業(yè)化學(xué)品遺傳因素：絕大多數(shù)為散發(fā)性，約10％的患者有家族史（尤其是<40歲發(fā)病的早發(fā)性PD)年齡老化：30歲以后，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）活力、紋狀體 DA遞質(zhì)水平隨年齡增長而逐漸減少。生理性DA能神經(jīng)元退變不足以致病，年齡老化只是發(fā)病促發(fā)因素,病因及發(fā)病機(jī)制,,,細(xì)胞凋亡、

3、黑質(zhì)DA 神經(jīng)元大量變性死亡,遺傳因素增加遺傳易感性，在環(huán)境、衰老相互作用下，通過氧化應(yīng)激、線粒體功能衰竭、興奮性氨基酸毒性作用等,PD,臨床表現(xiàn),起病隱襲，緩慢進(jìn)展癥狀常從一側(cè)上肢開始，呈“N”字形進(jìn)展,一側(cè)上肢,對側(cè)下肢,對側(cè)上肢,同側(cè)下肢,,,,臨床表現(xiàn),,臨床四大主征,靜止性震顫,常為首發(fā)癥狀多由一側(cè)開始呈”搓丸樣”, 頻率為4－6次/秒靜止時(shí)出現(xiàn)精神緊張時(shí)加重，隨意動(dòng)作時(shí)減輕睡眠時(shí)消失,肌強(qiáng)直,鉛管樣強(qiáng)直：關(guān)節(jié)被

4、動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，增高的肌張力始終保持一致齒輪樣強(qiáng)直：肌張力增高的同時(shí)合并由震顫,運(yùn)動(dòng)遲緩,表現(xiàn)為隨意運(yùn)動(dòng)減少、主動(dòng)運(yùn)動(dòng)遲緩運(yùn)動(dòng)起動(dòng)及執(zhí)行困難面部表情呆滯－“面具臉”精細(xì)動(dòng)作困難－“小寫征”,姿勢步態(tài)異常,姿勢平衡障礙慌張步態(tài)等,,其他癥狀,抑郁認(rèn)知功能障礙癡呆睡眠異常疼痛便秘,尿意遲緩體位性低血壓脂溢多汗瞼痙攣視幻覺,治療原則,,綜合治療,,藥物治療,手術(shù)治療,康復(fù)治療,心理治療及護(hù)理,,主要手段,,補(bǔ)充手段

5、,藥物治療,,主要手段,藥物治療,,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,,,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,,手術(shù)治療,,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,,康復(fù)治療,手術(shù)治療,,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,,心理治療及護(hù)理,康復(fù)治療,手術(shù)治療,,補(bǔ)充手段,主要手段,藥物治療,,用藥原則,目標(biāo)：有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量堅(jiān)持劑量滴定，最小劑量、最佳效果個(gè)體化用藥：（考慮患者的年齡、就業(yè)情況、經(jīng)濟(jì)能力等）盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥撤藥原則

6、：緩慢撤退，逐步減量至停藥（尤其是左旋多巴，快速撤藥會(huì)導(dǎo)致帕金森病撤藥惡性綜合癥）,主要治療藥物,,抗膽堿能藥物,,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,2,,多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑,3,,單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑,4,1,2,3,4,6,6,,,金剛烷胺,復(fù)方左旋多巴（L-DA）,1,抗膽堿能藥物,苯海索片藥理作用：選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路用法：1-2mg，3次/天（1～2mg/日起始，每3～5日增加2mg

7、 ） 藥代動(dòng)力學(xué)：1h起效，作用持續(xù)6～12小時(shí)，經(jīng)腎排泄，可由乳汁分泌應(yīng)用：對震顫有效，對運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直沒有明顯的療效，無震顫的患者一般不用禁忌癥：老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用不良反應(yīng)：常見口干、視物模糊、便秘和排尿困難，長期應(yīng)用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺。,抗膽堿能藥物,,金剛烷胺,藥理作用：促進(jìn)紋狀體DA的合成和釋放，減少神經(jīng)細(xì)胞對DA的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用。用法：50-100mg，2

8、-3次/天（末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用）藥代動(dòng)力學(xué)： 2~4h達(dá)峰濃度， t1/2為11~15h，2~3天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，可通過胎盤屏障，經(jīng)腎排泄，少量由乳汁排泄 應(yīng)用：少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫、伴異動(dòng)癥患者，短效。禁忌癥：腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。不良反應(yīng)：眩暈、失眠和神經(jīng)質(zhì)，惡心、嘔吐、厭食、口干、便秘。偶見抑郁、焦慮、幻覺、精神錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、頭痛。一般耐受性較好,金剛烷胺,復(fù)方左旋多巴（L-DA）,治療PD

9、的 “金標(biāo)準(zhǔn)” 。 美多芭（芐絲肼左旋多巴 50/200）標(biāo)準(zhǔn)片 息寧（卡比多巴左旋多巴 50/200）控釋片外周多巴脫羧酶抑制劑,,1小時(shí)達(dá)峰濃度， t1/2約為45min,4-6小時(shí)內(nèi)釋放出有效成分,,減少DA的外周作用 （胃腸道、心血管）,可使L-DA用量減少80%,復(fù)方左旋多巴（L-DA）,初始劑量：62.5--125mg,2-3次/天，根據(jù)病情漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用，餐前1

10、小時(shí)或餐后1.5小時(shí)服藥。禁忌癥：消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、嚴(yán)重的內(nèi)分泌、腎臟、肝臟和心臟病患者，精神病患者禁用 不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)、體位性低血壓、精神癥狀、癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥（運(yùn)動(dòng)障礙）-- 3-5年蜜月期后易出現(xiàn),復(fù)方左旋多巴（L-DA）,復(fù)方左旋多巴（L-DA）,多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑,非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期。刺激多巴胺受體和大腦多巴胺能通路 從小劑量開始，漸增至療效滿意而不出現(xiàn)副作

11、用不良反應(yīng)：與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。,多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑,,DR激動(dòng)劑,,,,非麥角類 普拉克索 吡貝地爾,,,導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化,,麥角類 溴隱亭 培高利特,多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑,合用L-DA,,,直接刺激DA受體, 長期的持續(xù)刺激，非L-DA的脈沖式刺激,多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑,吡貝地爾緩釋片（泰舒達(dá)）作用于D2 、D3

12、受體早期單用，中晚期＋L- DA單一用藥：150~250mg/日,分3到5次服用。合用L- DA ： 50~150mg/日（每250mg L- DA大約需50mg吡貝地爾），劑量可三天增加一片。,多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑,藥代動(dòng)力學(xué)：1h達(dá)峰濃度， t1/2為6.9h，主要經(jīng)腎排泄禁忌癥：心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期婦女 慎用不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、昏睡、幻覺、體位性低血壓藥物相互作用：與抗精神病藥物（不包

13、括氯氮平）之間存在拮抗作用 ，可以導(dǎo)致或者加重精神紊亂,多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑,普拉克索片（森福羅）可單獨(dú)使用或與L-DA聯(lián)用作用于D2 、D3 受體用法：初始劑量0.375mg/日，每5~7天逐步增加劑量至維持劑量：0.375-4.5mg/天藥代動(dòng)力學(xué)：1~3h達(dá)峰濃度， t1/2為8~12h，主要經(jīng)腎排泄,MAO及COMT抑制劑,腦內(nèi)DA降解需要兩種酶 ?單胺氧化酶(MAO) ?兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(C

14、OMT) L-DA 在外周主要通過兩條途徑代謝 ?多巴脫羧酶將L-DA 轉(zhuǎn)化為DA而失效 ? COMT 將L-DA轉(zhuǎn)化為3-氧甲基多巴 (3- OMD)而失效。,單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗抑郁、抗PD,抗PD,MAO-A抑制劑20%,非選擇性MAO 抑制劑,MAO-B抑制劑80%,干酪效應(yīng)促進(jìn)血中去甲腎上腺素蓄積,使血壓升高,并可導(dǎo)致高血壓危象,單胺氧化酶

15、B（MAO-B）抑制劑,早期單用可推遲L-DA的使用時(shí)間早期加用維生素E可延緩病情進(jìn)展合用可增強(qiáng)L-DA療效，減少其用量延緩DA降解產(chǎn)生的自由基,單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑,司來吉蘭用法：2.5-5.0mg,每日2次，應(yīng)早、中午服用（易失眠）藥代動(dòng)力學(xué)：0.5h達(dá)峰濃度， t1/2為1.6h，經(jīng)肝臟代謝禁忌癥：胃及十二指腸潰瘍，不穩(wěn)定高血壓，心律失常，嚴(yán)重心絞痛或精神病患者慎用不良反應(yīng)：單用耐受性好，但可增加L

16、-DA的副反應(yīng)藥物相互作用：禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSRI)合用,,抑制L-DA外周代謝---常規(guī)劑量抑制DA腦內(nèi)代謝------極大劑量,,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,恩他卡朋,,抑制L-DA外周代謝抑制DA腦內(nèi)代謝,,托卡朋,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,恩他卡朋（珂丹）藥理作用：可逆、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑用法：每次100-200mg，與L-DA同服，也可少于L-DA

17、的服用次數(shù)，單用無效藥代動(dòng)力學(xué)： 1h達(dá)峰濃度， t1/2為30min不良反應(yīng)：腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,,,應(yīng)用 加用可使“開”的時(shí)間延長達(dá)16%“關(guān)”的時(shí)間縮短達(dá)24%,,,,恩他卡朋,注意 也可使多巴胺能不良反應(yīng)增加異動(dòng)癥惡心幻覺,兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,托卡朋（答是美）每次100mg，3次/d，最大劑量600

18、mg/d每天第1次與復(fù)方L-dopa制劑同時(shí)服用，之后間隔6h服用可單獨(dú)服用可能導(dǎo)致肝功能損害，用藥前3月須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能,帕金森病的分期,0期 ＝無癥狀1期 ＝單側(cè)受累1.5期＝單側(cè)＋軀干受累2期 ＝雙側(cè)受累，無平衡障礙2.5期＝輕微雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)3期 ＝輕～中度雙側(cè)受累，某種姿勢不穩(wěn)，獨(dú)立生活4期 ＝嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)自行走或站立5期 ＝無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床,,早期,中期,Hoehn和Ya

19、hr分期-平均病程 1期：3年 2期：6年 3期：7年 4期：9年 5期：14年,,晚期,,早期帕金森病治療,<65歲,,>65歲,＋有智能減退,,首選復(fù)方左旋多巴,,加用DAs,加用MAO-BCOMT抑制劑,,,+ 無智能減退,<65歲,,1.非麥角類DAs,2.MAO-B 或+維生素E,3.金剛烷胺 或抗膽堿能藥,4.復(fù)方左旋多巴＋COMT,5.復(fù)方左旋多

20、巴,,苯海索盡可能不用,中期帕金森病治療,癥狀改善不明顯,DAsMAO-B金剛烷胺抗膽堿藥物,,,添加左旋多巴,低劑量復(fù)方左旋多巴,,癥狀改善不明顯,,增加左旋多巴劑量添加DAs添加MAO-B添加金剛烷胺添加COMT,早期用藥,中期用藥,晚期帕金森病治療--運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,餐前1h或餐后1.5h服藥調(diào)整蛋白飲食,標(biāo)準(zhǔn)片換為控釋片,總量不變，減少單劑量，增加次數(shù)增加總量，單劑量不變，增加次數(shù),劑末現(xiàn)象,長半衰期DAs,

21、COMT,MAO-B,,復(fù)方左旋多巴,,開關(guān)現(xiàn)象,口服DAs或微泵持續(xù)輸DAs,微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯（乙酯）,,,,持續(xù)的多巴胺能刺激,晚期帕金森病治療--異動(dòng)癥,,同時(shí)加用DAs或COMT,劑峰異動(dòng)癥,若單用復(fù)方左旋多巴減少左旋多巴劑量,加用金剛烷胺,控釋片改標(biāo)準(zhǔn)片,減少每次左旋多巴劑量,,晚期帕金森病治療--異動(dòng)癥,雙相異動(dòng)癥,長半衰期的DAs或COMT,微泵持續(xù)輸注DAs或左旋多巴甲酯（乙酯）,控釋片改為標(biāo)準(zhǔn)片,,