章組胺、抗組胺藥物

1、第33章 組胺與抗組胺藥,張曉杰中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系,組胺和組胺受體激動藥,組胺 (histamine) 廣泛存在于生物體內(nèi)，以肥大細胞、嗜堿性粒細胞、心肌、皮膚、胃腸道和肺臟含量為多，也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是組胺能神經(jīng)元的遞質(zhì),在生理功能調(diào)節(jié)、炎癥和變態(tài)反應(yīng)等病理過程中發(fā)揮重要作用，是體內(nèi)重要的自體活性物質(zhì) 組胺是速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)及局部炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。組胺本身無治療用途，但其阻斷藥卻廣泛用于臨床,組胺受體有Hl、H2和

2、H3三種亞型。 激動Hl受體，通過IP3、DAG介導(dǎo)產(chǎn)生支氣管及胃腸道平滑肌興奮，毛細血管通透性增加和部分血管擴張作用激動H2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，細胞cAMP內(nèi)水平增加，產(chǎn)生胃酸分泌、部分血管擴張和心臟的正性頻率作用,組胺的藥理作用,1．促進腺體分泌 激動胃壁細胞H2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cAMP水平增加，激活壁細胞頂端囊泡膜上H+-K+-ATP酶，泵出H+，具有強大的刺激胃酸分泌作用引起人胃蛋白酶分泌增加

3、促進唾液腺、胰腺和支氣管腺體的分泌，但作用較弱,2．興奮平滑肌 激動平滑肌細胞Hl受體，使支氣管平滑肌收縮，引起呼吸困難，支氣管哮喘患者敏感 組胺對動物胃腸道平滑肌有興奮作用，豚鼠回腸最敏感，可作為組胺生物鑒定的標本,3．擴張血管 激動血管平滑肌Hl、H2受體，小動脈、小靜脈擴張，外周阻力降低，回心血量減少，血壓降低激動Hl受體可使毛細血管擴張，毛細血管通透性增加，引起局部水腫和全身血液濃縮注射大劑量組胺，可發(fā)生強而持

4、久的血壓下降，甚至休克。組胺引起的心率加快是由于反射和組胺對心臟的直接作用引起的，后者主要是通過H2受體介導(dǎo)的,小劑量組胺皮內(nèi)注射，可出現(xiàn)“三重反應(yīng)”：毛細血管擴張出現(xiàn)紅斑；毛細血管通透性增加，在紅斑上形成丘疹；最后，通過軸索反射致小動脈擴張，丘疹周圍形成紅暈麻風(fēng)病人由于皮膚神經(jīng)受損，“三重反應(yīng)”常不完全，可作為麻風(fēng)病的輔助診斷。,,臨床應(yīng)用： 用于鑒別真假胃酸缺乏癥。晨起空腹皮下注射磷酸組胺0.25-0.5

5、mg，無胃酸分泌，即為真性胃酸缺乏癥，見于胃癌病人和惡性貧血。由于五肽促胃液素的應(yīng)用，組胺應(yīng)用日趨減少。,倍他司汀(betahistine，抗眩啶) 是組胺Hl受體激動藥，能導(dǎo)致血管擴張，但不增加毛細血管通透性。本品可促進腦干和迷路的血液循環(huán)，糾正內(nèi)耳血管痙攣，減輕膜迷路積水。尚有抗血小板聚集及抗血栓形成作用。,臨床應(yīng)用： 1. 內(nèi)耳眩暈病，能消除眩暈、耳鳴、惡心 及

6、頭痛等癥狀，近期治愈率較高 2. 慢性缺血性腦血管病 3. 多種原因引起的頭痛,組胺受體阻斷藥 (histamine antagonists),指在組胺受體水平競爭性拮抗組胺作用的藥物,根據(jù)藥物對組胺受體的選擇性不同: 分為Hl、H2和H3受體阻斷藥三類；Hl和H2 受體阻斷藥已廣泛用于臨床，H3受體阻斷 藥目前僅作為實驗研究的工具藥。,常用

7、的Hl受體阻斷藥:1. 乙醇胺類：苯海拉明、茶苯海明2. 吩噻嗪類：異丙嗪、阿利馬嗪3. 乙二胺類：曲吡那敏、美吡拉敏4. 烷基胺類：氯苯那敏（撲爾敏）5. 哌嗪類： 布可利嗪、美克洛嗪6.其他類： 阿伐斯汀、阿司咪唑（息斯敏）,,藥理作用及機制1. 抗Hl受體作用 可完全對抗組胺引起的支氣管、胃腸道平滑肌的收 縮作用 ，有種屬差異 對組胺引起的毛細血管擴張和通透性增加，引起局部水腫和分泌增

8、加有很強的抑制作用對組胺引起的血管擴張和血壓下降，僅有部分接對抗作用，因H2受體也參與心血管功能的調(diào)節(jié),,2．中樞抑制作用：,1）鎮(zhèn)靜與催眠：阻斷中樞H1受體所致,第一代有中樞抑制作用，苯海拉明和異丙嗪抑制作用最強,第二代無中樞抑制作用,2）鎮(zhèn)吐、抗暈：與中樞抗Ach作用有關(guān)。,苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪,3．其他作用,有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。,【體內(nèi)過程】,多數(shù)H1受體阻斷藥口服和注射均易吸，口服后15-30

9、min起效，1-2h達高峰藥物在肝內(nèi)代謝后，經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時間延長。,,臨床應(yīng)用 1．皮膚黏膜變態(tài)反應(yīng)性疾病 對尋麻疹、花粉癥、過敏性鼻炎等療效較好，首選 　　對昆蟲咬傷所致的皮膚瘙癢和水腫亦有良效，　　　支氣管哮喘效差，過敏性休克無效 2．防暈止吐 用于暈動病、放射病等引起的嘔吐，最有效的藥物是 苯海拉明和異丙嗪，應(yīng)在開車前1

10、5-30min服用 3．鎮(zhèn)靜催眠 某些具有明顯鎮(zhèn)靜作用的H1受體阻斷藥可短期用于治療失眠,,不良反應(yīng)與注意事項 1．多見鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等中樞抑制現(xiàn)象以苯海拉明和異丙嗪最為明顯，但不嚴重。駕駛員或高空作業(yè)者工作期間不宜用。第二代H1受體阻斷藥無中樞抑制作用。 2．消化道反應(yīng) 口干、厭食．、惡心、 嘔吐、便秘或腹瀉等

11、。 3．其他反應(yīng) 偶見粒細胞減少及溶血性貧血。阿司咪唑、美克洛嗪及布可利嗪可致動物畸胎，孕婦不宜用。過量阿司咪唑還可引起心律失常、心跳停止。,,H2受體阻斷藥 西咪替丁 (cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine) 法莫替丁(famotidine)和尼扎替丁(nizatidine) 它們均可選擇性地阻斷

12、H2受體，不影響H1受體。,【藥理作用】,1.本類藥物競爭性拮抗H2受體，能抑制組胺引 起的胃酸分泌，對五肽胃泌素，M膽堿受體激 動劑所引起的胃酸分泌也有抑制作用。,↓胃酸作用的比較： 西咪替丁<雷尼替丁、尼扎替丁<法莫替丁,2.其他作用：,1)對抗組胺對心臟的正性肌力、正性頻率作用；部分對抗組胺的舒血管及降壓作用；,2)調(diào)節(jié)免疫作用（阻斷T細胞上的H2受體）,西咪替丁體內(nèi)過程 口服易吸

13、收，生物利用度約為75％，血漿t1/2為2h。單次劑量作用約維持4小時。主要經(jīng)腎排泄，其中一半以上為原形藥，15％經(jīng)肝臟代謝。西咪替丁可透過胎盤進入胎兒循環(huán)，亦可透過血腦屏障。,【臨床應(yīng)用】,1.消化性潰瘍:對十二指腸潰瘍的療效優(yōu)于胃 潰瘍，療程4-6W能明顯促進潰瘍面愈合,療 程不宜過短，否則易復(fù)發(fā)或反跳。,2.其他：反流性食道炎、卓艾綜合征、胃腸吻 合口潰瘍及其他胃酸分泌過多性疾病.,【不良反應(yīng)】,不良反應(yīng)少，長期服用耐