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1、胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumsGIST)是一種獨(dú)立的腫瘤,臨床并非十分罕見。對(duì)GIST的組織發(fā)生、病理特征、臨床特點(diǎn)、診斷依據(jù),以及分子靶向藥物Imatinib治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)要敘述,對(duì)臨床腫瘤學(xué)工作者會(huì)有一定幫助。1胃腸道間質(zhì)腫瘤的基礎(chǔ)研究1.1GIST的概念腫瘤位于胃腸道,組織學(xué)形態(tài)有梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞或多形性細(xì)胞。免疫組化表達(dá)KIT蛋白(CD117)陽性。遺傳上存在頻發(fā)性
2、ckit基因突變。起源于間葉源性腫瘤。腫瘤還可發(fā)生于腹腔軟組織如網(wǎng)膜、腸系膜或腹膜后,均具有與GIST形態(tài)學(xué)、免疫表達(dá)及分子遺傳學(xué)的相同特征。但發(fā)生于胃腸道及腹腔以外者有以上特征的間質(zhì)瘤則十分罕見。1.2GIST研究歷史1960~1980年發(fā)現(xiàn)來自胃腸道間質(zhì)來源的梭形及上皮樣細(xì)胞腫瘤,被認(rèn)為是平滑肌腫瘤或平滑肌母細(xì)胞瘤,并被WHO分類列為上皮樣平滑肌肉瘤。至80年代免疫組織化學(xué)技術(shù)開展以后,發(fā)現(xiàn)免疫表型desimin多為陰性,smoot
3、hmuscleactin(SMA)陰性或灶性陽性,S100蛋白常為陰性或局部弱陽性。電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)不顯示典型的肌性和神經(jīng)性的特點(diǎn)。1983年Mazur和Clark研究確定以胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)命名這類腫瘤。[1]1993年將CD34做為GIST相對(duì)特異的免疫組化標(biāo)記物。[2]1998年Hirota發(fā)現(xiàn)GISTckit基因功能獲得突變。KIT蛋白產(chǎn)物(CD117)是GIST的高特異性的標(biāo)記物。這些研究成果對(duì)確切判定GIST臨床診斷有十
4、分重要價(jià)值。1.3GIST的組織起源20世紀(jì)80年代以前由光鏡從組織形態(tài)學(xué)觀察GIST與胃腸道平滑肌瘤和神經(jīng)源腫瘤相似,認(rèn)為是起源于平滑肌或神經(jīng)組織。90年代以后免疫組化以及電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)GIST起源于胃腸道原始非定向多潛能間質(zhì)干細(xì)胞,是具有ckit基因突變和KIT蛋白(CD117)表達(dá)為生物學(xué)特征的獨(dú)立的間質(zhì)瘤。胃腸道間葉源性腫瘤(gastrointestinalmesenchymaltumGIMT)與GIST概念與所含腫瘤范圍不同,G
5、IMT中約73%為GIST,其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神經(jīng)鞘瘤和胃腸道自主神經(jīng)腫瘤(gastrointestinalautonomicnervetumGANT)等。1.4大體形態(tài)特征腫瘤大小不等,直徑0.8cm~20cm,可單發(fā)或多發(fā)。腫瘤多位于胃腸粘膜下層(60%),漿膜下層(30%)和肌壁層(10%)。境界清楚,無包膜,向腔內(nèi)生長(zhǎng)呈息肉樣腫塊常伴發(fā)潰瘍形成,向漿膜外生長(zhǎng)形成漿膜下腫塊。臨床上消化道出血與觸及腫塊是常
6、見病征。位于腹腔內(nèi)的間質(zhì)瘤,腫塊體積常較大。腫瘤大體形態(tài)呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀,切面呈灰白色、紅色,均勻一致,質(zhì)地硬韌,粘膜面潰瘍形成,可見出血、壞死、粘液變及囊性變。[6]1.5組織形態(tài)特征GIST包括發(fā)生在消化道外者組織學(xué)形態(tài)相同?;居袃煞N細(xì)胞類型即:多數(shù)(70%)由梭形細(xì)胞,少數(shù)(15%)由上皮樣細(xì)胞組成,二種細(xì)胞混合型(15%)。從兩種細(xì)胞成分占有比例多少不同,分梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型和兩種細(xì)胞混合型。三種類型以梭形細(xì)胞型居多(6
7、0%~80%),上皮樣細(xì)胞型次之(10%~30%),混合型最少。不同細(xì)胞類型與腫瘤惡性程度無相關(guān)關(guān)系[6]。1.6分子遺傳學(xué)特征GIST中原癌基因ckit功能突變是普遍存在的(80%),ckit基因可發(fā)生多個(gè)位點(diǎn)突變,發(fā)生在外顯子11、9、13及17,另外不顯示ckit基因突變者還有PDGFRA突變(血小板衍生生長(zhǎng)因子受體)。ckit原癌基因突變使酪氨酸激酶活化,引發(fā)細(xì)胞無序的增殖失控和凋亡抑制,這是GIST發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵,與GIST惡
8、性程度及預(yù)后不良相關(guān)。采用PCR檢測(cè)腫瘤組織中ckit及PDGFRA突變情況與分子靶向藥物Imatinib療效、疾病進(jìn)展時(shí)間與總生存率相關(guān)。2胃腸道間質(zhì)腫瘤的臨床研究2.1GIST的流行病學(xué)過去對(duì)GIST不認(rèn)識(shí),難以確切統(tǒng)計(jì)發(fā)病情況。近年估計(jì)年發(fā)病率為1~210萬人口,美國(guó)年新發(fā)6500例,中國(guó)至少應(yīng)超過此數(shù)目。本院兩年中超過40例新確診的患者,國(guó)內(nèi)一些醫(yī)院報(bào)告年確診GIST在5~10例之間,并非十分罕見。至于不同民族、地域、國(guó)家有無發(fā)
9、陽性,desmin、CD34、CD117、SMA均陰性。2.6GIST良惡性判定指征GIST診斷由病理形態(tài)及免疫組化可以做出,對(duì)于其良惡性生物學(xué)行為應(yīng)參考以下指征指征良性潛在惡性惡性最大直徑10cm境界清楚與周圍粘連浸潤(rùn)周圍組織或器官播散與轉(zhuǎn)移腹膜播散,肝轉(zhuǎn)移腫瘤壞死常有脈管浸潤(rùn)瘤栓可有有絲分裂細(xì)胞數(shù)1050HPF(高倍視野)2.7GIST治療處理規(guī)范:爭(zhēng)取手術(shù)徹底切除,或姑息切除原發(fā)灶。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能切除采取Imatinib治療,放化療
10、幾乎無效。術(shù)前后輔助Imatinib治療在臨床試驗(yàn)中。2.7.1手術(shù)切除是GIST首選并有可能治愈的唯一方法,但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高,可達(dá)55%~90%,80%在術(shù)后1~2年內(nèi)有34局部復(fù)發(fā),半數(shù)還同時(shí)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,雖有可能再切除,但難以提高生存率,原發(fā)灶切除徹底無轉(zhuǎn)移灶者5年生存率54%(50%~65%),不能徹底切除或轉(zhuǎn)移者mOS1年,5年OS35%,不能切除者mOS9~12月[10]。2.7.2放射治療對(duì)進(jìn)展轉(zhuǎn)移GIST放療不敏感,緩解
11、率不及5%,姑息手術(shù)后局部殘留放療可能有一定作用,術(shù)前放療的效果還缺乏可信的大數(shù)量臨床研究報(bào)告,尚未見有放療聯(lián)合Imatinib治療。2.7.3傳統(tǒng)全身化療常用的治療消化道腫瘤,包括肉瘤與癌的化學(xué)藥物,單藥或聯(lián)合用藥試驗(yàn)報(bào)告有效率0%~10%2.7.4非特殊姑息支持治療不能控制病情進(jìn)展,晚期已轉(zhuǎn)移GIST中位生存期(mOS)僅9~12個(gè)月。3分子靶向藥Imatinib治療GIST研究進(jìn)展從近兩年報(bào)告,Imatinib治療進(jìn)展轉(zhuǎn)移的GIS
12、T總有效率在50%左右,比傳統(tǒng)化療有效率高十倍以上,腫瘤生長(zhǎng)控制率達(dá)到80%以上,起效最快在服藥后24小時(shí)之內(nèi),出現(xiàn)癥狀改善如疼痛緩解、出血停止、客觀檢查如CT、MRI及PET發(fā)現(xiàn)在治療后1~3個(gè)月腫瘤縮小,平均起效時(shí)間為13周(即3個(gè)月)?;颊唧w力狀況改善是又一突出結(jié)果,原ECOG為0者由42%提高到64%,即23患者治療后無癥狀可如健康人生活工作,而且評(píng)為2~3分者由19%降至5%(DemetriGD2002)。文獻(xiàn)報(bào)告mTTP與m
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