熱休克蛋白與自身免疫病相關研究進展

1、1熱休克蛋白與自身免疫病相關研究進展熱休克蛋白與自身免疫病相關研究進展肖江山綜述；杜宏武審校北京科技大學化學與生物工程系，北京100083摘要：摘要：熱休克蛋白(heatshockproteinsHSPs)是動物體內一類熱應激蛋白，是機體受到高熱或其他理化生物等因素刺激時產(chǎn)生的特殊蛋白質。HSPs與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展有著密切關系，在正常生理狀態(tài)下，HSPs可以在天然免疫反應和適應性免疫反應中分別發(fā)揮作用，以幫助機體應對過激環(huán)境；而在異

2、常病理條件下，HSPs可參與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。本文重點概述HSP22、HSP27、HSP60、HSP70、HSP90與幾種常見自身免疫病的相關作用。關鍵詞：關鍵詞：熱休克蛋白；自身免疫?。幻庖邞鹬袌D分類號：中圖分類號：R593.2文獻標志碼：文獻標志碼：A文章編號：文章編號：10055673（2017）DOI：Progressofheatshockproteinfamilyinpathogenesisofautoimmuned

3、iseasesXIAOJiangshanDUHongwuSchoolofChemistryBiotechnologyEngineeringUniversityofScienceTechnologyBeijingBeijing100083China.Crespondingauth:DUHongwuEmail:hwdu93@Abstract:Heatshockproteins(HSPs)areakindofstressproteinswhi

4、chareproducedbythebodyinresponsetodifferentstimulationsofphysicalchemicalbiologicalexposure.HSPsarecloselyassociatedwithdifferentautoimmunediseaseswhichcanplayarolebothinthenaturalimmuneresponseadaptiveimmuneresponsetohe

5、lpthebodycopingwithsomeextremeenvironmentsundernmalphysiologicalconditionsmayparticipateintheoccurrencedevelopmentofdifferentautoimmunediseasesunderabnmalpathologicalconditions.ThisreviewfocusesonthecrelationofHSP22HSP27

6、HSP60HSP70HSP90withseveralcommonautoimmunediseases.KeyWd:Heatshockproteins(HSPs)AutoimmunediseaseImmunoresponse熱休克蛋白（heatshockproteinsHSPs)是一種高度保守且廣泛表達的應激蛋白，最早在高溫培養(yǎng)果蠅時被發(fā)現(xiàn)[1]。HSPs的表達可因多種應激反應而迅速上調，如高溫、氧化應激或感染，因而也被叫做應激蛋白（st

7、ressprotein）。CARPER等[2]將HSPs按其相對分子質量大小分為小分子HSP、HSP40、HSP60、HSP90、HSP110和泛素等七個家族。也有研究者認為，僅僅依靠相對分子質量大小來進行分類還不夠不全面，SNOECKX等[3]同時綜合氨基酸序列結構、生物功能及相對分子質量的不同，將HSPs分為六個主要成員，這一分法逐漸得到眾多專家的認同。近年來，關于HSPs（HSP60、HSP70和HSP27等）的免疫調節(jié)機理及其與

8、一些自身免疫病的關系已有較大突破，如不同HSPs可作為自身抗原而誘發(fā)自身免疫病，現(xiàn)根據(jù)HSPs的相對分子質量大小及其與常見自身免疫病的相關作用分別作一概述。1HSP22與自身免疫病與自身免疫病HSP22屬于小熱休克蛋白(sHSP)亞家族成員，它與sHSP家族C末端的α晶體蛋白有同源性，相對分子質量為22000。HSP22具有絲蘇氨酸激酶活性[4]，并分布于哺乳動物的多種組織如肌肉、心肌、胎盤等。HSP22與自身免疫病的關系主要體現(xiàn)在類風

9、濕關節(jié)炎(rheumatoidarthritisRA)方面。2006年，ROELOFS等[5]報道，HSP22是一種新型的Toll樣受體4（tolllikerecept4TLR4）的配體，重組HSP22蛋白可通過TLR4依賴性刺激樹突狀細胞(dendriticcellsDCs)活化，并誘導分泌促炎性細胞因子，如白細胞介素6（interleukin6IL6）和腫瘤壞死因子α（tumnecrosisfactαTNFα）。HSP22與TLR4

10、結合后，通過髓樣分化因子88(myeloiddifferentiationfact88MyD88)依賴的信號途徑及MyD88非依賴的信號途徑等激活轉錄因子NFκB，引起相應IL6、TNFα的合成，進而促進炎癥反應。正常狀態(tài)下HSP22主要表達在人體骨骼、肌肉、心臟及腦等組織中[6]。ROELOFS等[5]發(fā)現(xiàn)，HSP22也在RA患者的滑膜組織中大量表達，表明HSP22在RA的炎癥反應中可能作為TLR4的配體共同介導RA的炎癥發(fā)病過程。K

11、ANGSH等[7]研究也證實，HSP22介導的上述通路也參與了血管平滑肌細胞的炎癥反應。上述研究表明HSP22與自身免疫病________________________________________________3有助于冠心病的診斷。YANG等[18]的研究同樣也證實了血清HSP60在冠心病診斷中的作用。LENZI等[19]在幽門螺桿菌HSP60感染的研究中發(fā)現(xiàn)，含外源HSP60類似物的病原體感染導致機體對內源HSP60的抗體水平

12、升高，進一步導致外源HSP60類似物的病原體與內源HSP60表位發(fā)生交叉反應。4HSP65與自身免疫性疾病與自身免疫性疾病HSP65按分子量大小屬于HSP60家族的一種，它具有很強的免疫原性。其晶體結構為二聚體形式存在，可導致某些疏水區(qū)暴露在蛋白表面，推測可能與非特異性地結合內源性抗原肽有關[20]。HSP65與多種自身免疫病都存在聯(lián)系。孫云霄[21]等研究顯示，HSP65經(jīng)黏膜免疫能延緩動脈粥樣硬化(atherosclerosisAS

13、)的發(fā)展，研究選擇了HSP65中與AS相關的N179TFGLQLELTEG190(P1)和G31PKGRNVVLEKKWGAP46(P2)兩段多肽。其中，P1為T細胞表位，能夠下調IFNγ的表達，提高IL10和TGFβ1的分泌，由于IL10和TGFβ1是免疫調節(jié)細胞因子，可以誘使Th1細胞向Th2細胞轉變，進而對炎癥起抑制調節(jié)作用；而P2則作為B細胞表位發(fā)揮作用，促進漿母細胞激活，誘導體液免疫反應，抵抗炎癥的產(chǎn)生；進一步驗證了國內外多個

14、研究小組的實驗結果[2224]。LYDYARD等[25]發(fā)現(xiàn)，RA血清中HSP65抗體與SLE疾病對照組相比有明顯升高，提示HSP65可作為自身抗原，在RA的發(fā)病中起到一定的作用。DURAI等[26]對HSP65在RA中的調節(jié)作用進行了相關研究，發(fā)現(xiàn)HSP65通過對T細胞反應的調節(jié)參與了RA的發(fā)病過程。ZHOU等[27]在RA病人的外周血單核細胞中發(fā)現(xiàn)，來源于HSP65的合成多肽可以抑制單核細胞促炎癥因子的分泌，進而推測來源于HSP65

15、的合成肽類藥物對RA相關的炎癥反應具有一定的抑制作用，這一作用可有助于RA的治療。自身免疫性視網(wǎng)膜病變(autoimmuneretinopathyAR)是一種與自身免疫相關的視網(wǎng)膜功能障礙，該疾病的相關自身抗體(抗視網(wǎng)膜的自身抗體antiretinalautoantibodiesAAbs)在其診斷過程中具有重要作用。ADAMUS等[28]在對AR病人血清AAbs的篩選中發(fā)現(xiàn)，AR病人中抗HSP65的抗體水平顯著高于其他疾病對照組和健康正

16、常組；如能將HSP65作為AR自身抗原譜中的一種，與其他抗原聯(lián)合診斷，應有助于AR的進一步臨床研究。5HSP70與自身免疫性疾病與自身免疫性疾病HSP70(相對分子質量為68000～78000)常被認為是最保守、最豐富和最主要的一組HSP[29]。HSP70家族包括多類蛋白質，如HSP72、HSP73、HSP75、葡萄糖調節(jié)蛋白78(glucoseregulatedprotein78kDGRP78)；HSP70一般是指HSP72和HSP

17、73[30]。HSP70主要通過抗凋亡、抗氧化和抗炎癥作用，在AS的發(fā)生發(fā)展中起到保護功能。血管內皮細胞凋亡在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，HSPs通過調節(jié)細胞內外信號通路中與細胞凋亡有關的激酶或因子，從而達到調控細胞凋亡的目的[31]。DUDEJA等[32]研究表明，HSP70能減少細胞漿內鈣離子以及穩(wěn)定溶酶體，從而抑制與細胞凋亡有關的激酶活化以達到防止細胞凋亡的目的。內皮細胞損傷是AS發(fā)病早期的關鍵因素，細胞內活性氧水平升高會導致脂

18、質過氧化、蛋白質交聯(lián)和DNA斷裂而對細胞造成損傷甚至死亡，細胞內的HSPs由于其分子伴侶功能，有利于變性蛋白質復性或異常折疊的蛋白質的降解，對活性氧族損傷的細胞產(chǎn)生保護作用[30]。POCKLEYA[31]研究表明，HSP70可以調節(jié)IL10的生成從而抑制炎癥反應。另一方面，細胞中HSP70的過度表達明顯促進細胞凋亡以及DNA的斷裂。細胞凋亡可能在斑塊脂質核心中起重要作用，導致斑塊破裂或通過釋放凋亡細胞和微顆粒進入血流直接影響血栓形成。