藥理學(xué)精品教學(xué)汕頭大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics,彭青,學(xué)習(xí)目標(biāo),在本次課程結(jié)束時(shí)，每位同學(xué)能列舉三種藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式的各自特點(diǎn)；分析pH值對(duì)藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響。描述藥物的體內(nèi)過(guò)程；首過(guò)消除說(shuō)出藥物消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)和零級(jí)的特點(diǎn)；列出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)F、Vd的計(jì)算公式及參數(shù)意義；說(shuō)出參數(shù)t1/2、AUC、Css的含義和意義；分析臨床維持量和負(fù)荷量給藥方法的適用條件，并說(shuō)出兩者的關(guān)系。,,用藥,藥物在靶點(diǎn)的濃度,藥理作用,臨床反應(yīng),毒副

2、作用,藥效,藥物代謝動(dòng)力學(xué) 劑量-濃度,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 濃度-效應(yīng),,,,,,,,,,為什么要知道藥代動(dòng)力學(xué)?,合理用藥以達(dá)最佳療效!藥物的選擇用量給藥間隔療程,藥動(dòng)學(xué)內(nèi)容,藥物體內(nèi)處置(ADME) —— 定性吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代謝 (Metabolism)排泄 (Excretion)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律—— 定量,Elimination(消除): 代謝與

3、排泄Disposition(處置): 轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(Drug Transport),Section 1,轉(zhuǎn)運(yùn)模式,濾過(guò)(Filtration)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(Simple diffusion)載體轉(zhuǎn)運(yùn)(Carrier-mediated transport)易化擴(kuò)散(Facilitated diffusion)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Active transport)內(nèi)吞(Endocytosis) & 胞吐(Exocyto

4、sis)胞飲(Pinocytosis),Mechanisms of drug permeation. Drugs may diffuse passively through aqueous channels in the intercellular junctions (eg, tight junctions, A), or through lipid cell membranes (B). Drugs with the approp

5、riate characteristics may be transported by carriers into or out of cells (C). Very impermeant drugs may also bind to cell surface receptors (dark binding sites), be engulfed by the cell membrane (endocytosis), and then

6、released inside the cell or expelled via the membrane-limited vesicles out of the cell into the extracellular space (exocytosis, D).,濾過(guò),水溶性擴(kuò)散，水性通道（水性孔道）；上皮細(xì)胞膜的水性通道小： 4~8Å (Å=10-10m), MW＜100～150毛細(xì)血管上皮間的空隙較大： ＞

7、40Å (60~120Å), MW=20000～30000藥物分子結(jié)合大分子血漿蛋白 (eg, 白蛋白) 不能通過(guò)這些水性孔道。,簡(jiǎn)單擴(kuò)散, 被動(dòng)擴(kuò)散,脂溶性擴(kuò)散藥物最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，因?yàn)轶w內(nèi)主要是脂質(zhì)屏障。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)藥物濃度差和藥物脂溶性成正比。離子障(Ion trapping)：分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過(guò),Ionization of weak a

8、cid and weak bases,A weak acid is best defined as a neutral molecule that can reversibly dissociate into an anion and a proton. C8H7O2COOH C8H7O2COO- +H+,,,Neutral aspirin,Aspirin anion,proton,Ionization of w

9、eak acid and weak bases,A drug that is a weak base can be defined as a neutral molecule that can form cation by combining with a proton. C12H11CIN3NH3 + C12H11CIN3NH2+H+,,,Pyrimethamine cation,Neutral pyrimethami

10、ne,Proton,弱酸,弱堿,pH和pKa決定藥物分子解離多少,,Henderson-Hasselbalch公式：藥物的pKa與藥物本身屬于弱酸性或弱堿性無(wú)關(guān). 弱酸性藥物的pKa可以＞7弱堿性藥物的pKa可以＜7,Question,某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,Question,一弱酸性藥物pKa值為6.4，通過(guò)腎臟排泄。為加速其排泄，用NaHCO3堿化尿液，使其p

11、H值為9.4?，F(xiàn)已知血液pH值為7.4，請(qǐng)問(wèn)尿液中藥物濃度為血液中藥物濃度的多少倍？A. 100 B. 1000 C. 91 D. 99,?,載體轉(zhuǎn)運(yùn),跨膜蛋白選擇性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性抑制類型易化擴(kuò)散順濃度梯度，不消耗能量?jī)蛇厺舛认嗟?，保持?dòng)態(tài)平衡主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度梯度，消耗能量可全部轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè),影響藥物通透細(xì)胞膜的因素,轉(zhuǎn)運(yùn)模式:被動(dòng)擴(kuò)散（濾過(guò)＆簡(jiǎn)單擴(kuò)散）： Fick擴(kuò)散定律簡(jiǎn)單擴(kuò)散：離子化

12、 & pH血流量改變藥物濃度差,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Passive transport),順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不消耗能量不需要載體，無(wú)飽和性，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性當(dāng)兩邊濃度相等，保持動(dòng)態(tài)平衡,,Fick擴(kuò)散定律,通透量 （單位時(shí)間分子數(shù)） =,,,,,,,,,,,簡(jiǎn)單擴(kuò)散,濾過(guò),載體介導(dǎo)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散,藥物體內(nèi)過(guò)程：吸收，分布，代謝，排泄,Section 2,一、吸收(Absorption),藥物自用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程.有不需要吸收

13、的給藥方式嗎? i.v.局部用藥：皮膚、粘膜的局部用藥 & 吸入,吸收速度,腹腔注射 (i.p., injectio intra-peritonaeum)吸入(inhalation)舌下(sublingual)灌腸 (p.r., per rectum)肌注 (i.m., injectio muscularis)皮下注射(i.h., injectio hypodermica, subcutaneous injecti

14、on)口服 (p.o., per os)經(jīng)皮給藥(transdermal),,1. 口服 (Oral Ingestion, p.o.),轉(zhuǎn)運(yùn)： 簡(jiǎn)單擴(kuò)散主要吸收部位： 小腸缺點(diǎn)： 吸收慢而不完全； 有些藥物不適合口服：在胃腸道會(huì)破壞的藥物對(duì)胃刺激性大的藥物首過(guò)消除性高的藥物 不能主動(dòng)吞咽的患者：如昏迷患者或嬰兒等,影響因素,藥物 & 制劑：離解程度，脂溶性食物：pH，脂肪，纖維素 胃腸道的功能狀態(tài)：胃

15、腸道激惹、腹瀉藥物的相互作用：形成絡(luò)合物 藥物被胃酸和酶或腸道菌群破壞：胃酸破壞青霉素V；多肽激素在腸道水解。,影響吸收的胃腸道因素,胃酸stomach Acid,微生物群microflora,蠕動(dòng)度motility,消化酶digestive enzymes,稀釋dilution,First pass elimination (first pass effect, first pass metabolism),胃腸道吸收的

16、藥物進(jìn)入大循環(huán)前先進(jìn)入肝臟在肝臟代謝,2. 舌下含化,通過(guò)口腔粘膜吸收 buccal = cheeksublingual (SL) = under tongue,舌下含化,起效快速 直接吸收進(jìn)入體循環(huán)有首過(guò)效應(yīng)嗎?,3. 直腸給藥,部分首過(guò)消除效應(yīng)：50%,4. 吸入(Inhalation),全身用藥：吸收入血吸收非?？鞖怏w和揮發(fā)性藥物：如全麻藥乙醚氣霧劑可將藥液霧化為5μm左右的微粒局部用藥：作用與呼吸道、肺組

17、織藥物微粒 ＞ 10μm ，在小支氣管沉積，e.g. 異丙腎上腺素較大微粒的噴霧劑＞ 30μm，只能用于鼻咽部的局部治療,5. 經(jīng)皮給藥(Transdermal),親脂藥物吸收慢，常一天以上,Example: 硝酸甘油(Nitroglycerin)RouteOnseti.v.immediateSL1-3 minTransdermal40-60 min,6.肌注&皮下注射(i.m. &

18、i.h.),簡(jiǎn)單擴(kuò)散 + 濾過(guò)，吸收快而完全藥物吸收速率與藥物的水溶性和注射部位的局部血流量有關(guān)，局部熱敷或按摩可加速吸收.血管收縮劑可延長(zhǎng)藥物的吸收.油性制劑可減慢藥物吸收.吸收速度：i.m.＞i.h.i.h.吸收慢些而變異大，更痛.,7. 動(dòng)脈內(nèi) & 鞘內(nèi)注射,特殊給藥途徑在特定的靶器官產(chǎn)生較高的藥物濃度.,二、分布(Distribution),通過(guò)血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過(guò)程,影響分布的因素,血漿蛋白結(jié)

19、合率組織器官血流量毛細(xì)血管通透性脂溶性藥物pKa &體液pH載體的數(shù)量和功能狀態(tài)屏障,1. 血漿蛋白結(jié)合率,游離型藥物結(jié)合型藥物,,結(jié)合型藥物 不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，血液中的臨時(shí)儲(chǔ)庫(kù)限制、延長(zhǎng)了藥物的作用游離型藥物 = 活性形式 可逆性平衡飽和性：白蛋白非特異性 & 競(jìng)爭(zhēng)性藥物之間（尤其，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物）藥物與內(nèi)源性物質(zhì)之間,+B藥：98%,,Free A drug: 1%,,,,,,,

20、,,,,,,,A藥：99%,血漿蛋白,,,,,,,Free A drug: 2%,藥效增強(qiáng)，甚至毒性,,2. 組織器官血流量,藥物通過(guò)循環(huán)首先迅速向血流量大的組織器官分布；然后向血流量少的組織器官轉(zhuǎn)移，稱為再分布（redistribution）。一段時(shí)間后，血液和組織器官中藥物濃度達(dá)到相對(duì)平衡（假平衡，pseudoequilibrium），血藥濃度可以間接反映靶器官的藥物濃度水平，后者決定藥效強(qiáng)度。,3. 組織細(xì)胞結(jié)合,選擇性

21、Iodine(碘) → thyroid gland(甲狀腺)Chloroquine(氯喹) → liverGentamicin(慶大霉素) → cornifin(角質(zhì)蛋白)可逆結(jié)合有些藥物與組織結(jié)合牢固而不可逆四環(huán)素(tetracycline) → calcium of teeth and bone in infant,4. 體液pH & 藥物pKa,pH: 細(xì)胞內(nèi)液（約7.2） ＜ 細(xì)胞外液（約7.4）弱堿性

22、藥物： 細(xì)胞內(nèi) ＞ 細(xì)胞外.,5. 體內(nèi)屏障,血腦屏障致密的毛細(xì)血管內(nèi)皮層 + 神經(jīng)膠質(zhì)鞘限制通透 esp. 離子化和結(jié)合型藥物 新生兒和炎癥時(shí) 通透性增高.,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成,,腦部疾病用藥時(shí)如何使藥物到達(dá)腦內(nèi),?,胎盤屏障,胎盤絨毛與子宮血竇之間的內(nèi)皮細(xì)胞層屏障 其通透性與一般毛細(xì)管無(wú)顯著差別，只是到達(dá)胎盤的母體血流量少，進(jìn)入胎兒循

23、環(huán)慢一些罷了。fetus exposed to same drug level as mother轉(zhuǎn)運(yùn)方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散,三、代謝/生物轉(zhuǎn)化 (Metabolism / Biotransformation),藥物代謝部位肝： 最主要其它： 小腸，腎，腦，血漿……藥物代謝結(jié)果 分子大小 脂溶性，電荷，極性藥理作用： Drug → Inactive metabolite(s); Drug → Active metabol

24、ite(s); Pro-drug → Drug.,代謝步驟,Ⅰ相 (Phase Ⅰ)氧化、還原或水解，使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性集團(tuán)；微粒體代謝細(xì)胞色素P450同工酶 (CYP450)：細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)主要是肝（肝藥酶）還包括胃腸道、肺、腎非微粒體代謝水解: 酯酶、酰胺酶單胺氧化酶: 乙醇代謝: 脫氫酶Ⅱ相 (Phase Ⅱ) 結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等，生成易溶于水且極性高的代謝物排出體外。,代

25、謝,,,I期,II期,,排泄,Relative contributions of various cytochrome P450 isoforms (A) and different phase II pathways (B) to metabolism of drugs inclinical use,Many drugs are metabolized by two or more of these pathways. Note t

26、hat two pathways, CYP3A4/5 and UGT, are involved in the metabolism of more than 75% of drugs in use. DPYD, dihydropyrimidine dehydrogenase; GST, glutathione-S-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase

27、; TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase.,藥物代謝酶,肝藥酶特點(diǎn)：選擇性低變異性大酶活性易受外界因素影響酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥(phenobarbital)自身耐受& 交叉耐受酶抑制劑：西咪替丁(cimetidine),芳香烴受體,孕烷X受體,雄烷,氟喹諾酮,異煙肼,氟西汀,環(huán)孢素,伊曲康唑,利福平,麥芽汁,四、排泄(E

28、xcretion),藥物或代謝物 → 排泄器官 or 分泌器官 → 體外排泄器官： 腎 膽道 腸道 唾液腺 乳腺 汗腺肺,1. 腎臟,最重要排泄器官只有非結(jié)合型藥物 (MW＜20000) 才能被腎小球?yàn)V過(guò),腎小管分泌(Renal tubule secretion),在近曲小管通過(guò)載體分泌兩類非選擇性主動(dòng)分泌通道： anion passage (陰離子（酸類）通道)cation passage (陽(yáng)離

29、子（堿類）通道)競(jìng)爭(zhēng)性抑制： eg，丙磺舒(probenecid) 抑制青霉素(penicillin)、吲哚美辛(indomethacin)的分泌排泄.不受血漿蛋白結(jié)合的影響.,腎小管主動(dòng)分泌的藥物,腎小管重吸收(Renal tubule reabsorption),遠(yuǎn)曲小管脂溶性藥物被動(dòng)重吸收改變尿液pH： 酸性尿 = 堿性藥物排出 酸性藥物重吸收堿性尿 = 酸性藥物排出堿性藥物重吸收,2. 胃腸道：膽汁-

30、糞便途徑,膽汁排泄(biliary excretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling),3.其它途徑,乳汁偏酸性 堿性藥物濃度高,3.其它途徑,肺吸入藥物的主要排出途徑,濃度-時(shí)間曲線,單次血管外給藥后藥物濃度-時(shí)間曲線,消除動(dòng)力學(xué)Elimination Kinetics,Section 3,速率過(guò)程(Rate Process),藥物消除動(dòng)力學(xué)是指血液中藥物濃度由于分布、代謝和排泄而減少的動(dòng)

31、力學(xué)過(guò)程.體內(nèi)某一部位藥物的減少（轉(zhuǎn)運(yùn)至其它部位或被代謝）速度dc/dt與該部位藥物濃度（C）的關(guān)系符合 N 級(jí)速率過(guò)程 K為消除速率常數(shù) 負(fù)號(hào)表示朝藥量減少的方向進(jìn)行,First-order elimination kinetics(一級(jí)速率方程)n = 1 dC/dt = - KCZero-order elimination kinetics(零級(jí)速率方程)n = 0 dC/dt

32、 = - K,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（線性動(dòng)力學(xué)）,藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要分為簡(jiǎn)單擴(kuò)散與特殊轉(zhuǎn)運(yùn)。簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程主要取決于生物膜的通透性和膜兩側(cè)藥物濃度差，濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速率越快.,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),恒比消除；t1/2恒定（t1/2=0.693/K)，與劑量無(wú)關(guān)；臨床應(yīng)用的大多數(shù)藥物屬于一級(jí)速率過(guò)程。,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（非線性動(dòng)力學(xué)）,藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散都需要載體的參與，故有飽和現(xiàn)象。藥物達(dá)一定濃度，即藥物濃度遠(yuǎn)大于轉(zhuǎn)運(yùn)載體

33、濃度時(shí)，機(jī)體消除能力達(dá)最大。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān),零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),恒速消除，與血漿藥物濃度無(wú)關(guān)；t1/2與當(dāng)時(shí)藥量或濃度有關(guān)，并與之成正比（ t1/2 ＝C0/2K0），為劑量依賴半衰期；典型零級(jí)消除的藥物：乙醇(ethanol)：除了低血濃度時(shí)苯妥英(phenytoin)：高于治療劑量時(shí)水楊酸鹽(salicylates)：中毒劑量時(shí),消除 5單位/h,2.5單位/h,1.25

34、單位/h,消除2.5單位/h,2.5單位/h,2.5單位/h,Michaelis-Menten Kinetics,某些藥物在體內(nèi)的降解速率受酶活力的限制，通常在高濃度時(shí)是零級(jí)速率過(guò)程，而在低濃度時(shí)是一級(jí)速率過(guò)程，常以Michaelis Menten動(dòng)力學(xué)過(guò)程來(lái)描述。米-曼氏方程（ Michaelis-Menten方程）：,,Vm為消除最大速率；Km為Michaelis常數(shù)，是最大速率一半時(shí)的濃度。,當(dāng)藥物濃度極大，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于消除能力時(shí)，

35、即C＞＞Km， Km+C中的Km可忽略不及，當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于時(shí)，C＜＜ Km， Km+C中的C可忽略不計(jì)，,房室模型Compartment Model,Section 4,房室模型,視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室一室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。二室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液

36、中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一延后過(guò)程，但彼此轉(zhuǎn)運(yùn)速率過(guò)程近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分。,一室模型,假設(shè)靜脈給藥后藥物能迅速分布到全身的體液和組織，立即完成轉(zhuǎn)運(yùn)間的動(dòng)態(tài)平衡（即可以忽略分布過(guò)程），然后通過(guò)排泄或生物轉(zhuǎn)化而消除。藥物在體內(nèi)處置基本上只有消除過(guò)程。,,D,D,D,Ka,Ke,,,一室模型的藥-時(shí)曲線（靜脈給藥）,,,C,T,,,logC,

37、T,,a,b,,,二室模型,中央室：代表血液及血流比較充沛、易于達(dá)到瞬時(shí)平衡的組織（心、肝、肺、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)等）。周邊室：代表一般不易達(dá)到瞬間平衡的、或血流較緩慢、供血較稀疏的組織（如肌肉、脂肪、骨骼等）。多數(shù)藥物按二室模型轉(zhuǎn)運(yùn) 。,,,D,D,D,,,Ka,D,,,K12,K21,Ke或K10,中央室,周邊室,分布,二室模型的藥-時(shí)曲線（靜脈給藥）,A、B叫經(jīng)驗(yàn)常數(shù)，代表分布相和消除相在縱軸的外推截距； α、β為分布速率常數(shù)和

38、消除速率常數(shù)，代表分布相和消除相的斜率。,Time course of drug concentration,Section 5,一次給藥,AUC (Area Under Curve, 曲線下面積)單位：ng?h/mL 反映藥物體內(nèi)總量,Cmax (峰濃度)一次給藥后的最高濃度,,,,Tmax (達(dá)峰時(shí)間),,一次給藥時(shí)，藥物消除百分率取決于t1/2 ，經(jīng)5個(gè)t1/2 ，藥物基本消除；,Constant repeated admi

39、nistration of drugs(多次給藥),目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration),Constant repeated administration of drugs,Steady-state concentration Aim to let MTC>Css>MEC,Css-max < MTC,Css-min > M

40、EC,,,,RATE IN = RATE OUT,,Additive amount of eliminated drug,穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到達(dá)到時(shí)間與劑量、給藥間隔無(wú)關(guān),穩(wěn)態(tài)濃度與劑量/藥間隔相關(guān)與生物利用度/清除率相關(guān),波動(dòng)度與給藥間隔/t1/2相關(guān)吸收慢減小波動(dòng)度,When a steady-state theophylline plasma level of 10 mg/L is desired. The sm

41、oothly rising black line shows the plasma concentration achieved with an intravenous infusion of 28 mg/h. The doses for 8-hourly administration (orange line) are 224 mg; for 24-hourly administration (blue line), 672 mg.

42、In each of the three cases, the mean steady-state plasma concentration is 10 mg/L.,Relationship between frequency of dosing and maximum and minimum plasma concentrations,,定時(shí)、定量多次給藥時(shí)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量成正比；定時(shí)、定量多次給藥到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度某一百分?jǐn)?shù)所

43、需時(shí)間取決于t1/2 ，到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間為5個(gè)t1/2 ；,藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù),Section 6,藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)及其意義,反映藥物吸收的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)曲線下面積(AUC)生物利用度(F)達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和達(dá)峰濃度(Cmax)反映藥物分布的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表觀分布容積(Vd)反映藥物消除的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)消除速率常數(shù)(Ke)半衰期(t1/2)清除率(CL)多次用藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)濃度(Css)波動(dòng)度,1. 曲線下面積(A

44、rea under curve, AUC),反映一段時(shí)間內(nèi)藥物在血漿中相對(duì)累積量。測(cè)量方法：一般要求計(jì)算3個(gè)以上消除半衰期的血漿濃度梯形法(trapezoidal rule)積分法(integral calculus)參數(shù)法,95,梯形面積法求AUC0?t,2. 生物利用度(Bioavailability, F),用藥后進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)藥物的相對(duì)量，常用百分率表示。Bioavailability是生物藥劑學(xué)

45、（biopharmaceutics）的一項(xiàng)重要指標(biāo)。是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要標(biāo)志，也是選擇給藥途徑的參考指標(biāo)之一。,反映吸收相對(duì)量,絕對(duì)生物利用度不同給藥方式吸收程度相對(duì)生物利用度不同制劑、廠家、批號(hào)之間吸收情況比較生物等效性(bioequivalence),Routes of Administration, Bioavailability, and General Characteristics.,99,三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地

46、高辛,Volume of distribution (表觀分布容積),理論上藥物均勻分布應(yīng)占有的體液容積。即當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需體液容積。 Vd＝D/C0藥物在體內(nèi)的分布并不均勻，Vd并非藥物在體內(nèi)占有的真實(shí)體液容積。,了解藥物在體內(nèi)分布情況：如70kg體重的正常人，Vd≈5L 表示大部分分布于血漿，Vd≈10~20L

47、 分布于全身體液中， Vd＞40L 分布到組織器官中， Vd ＞100L 則集中分布至某個(gè)器官內(nèi)或大范圍組織內(nèi)，如甲狀腺或骨骼、脂肪組織。推測(cè)藥物的性質(zhì)：Vd越小，與血漿蛋白親和力越高； Vd越大，與組織蛋白親和力越高；一般Vd越小藥物排泄越快， 而Vd越大排泄越慢，毒性可能更大。計(jì)算用藥劑量：D=Vd×C不同病人用同一制劑，由于不同Vd而血藥濃度不同。一般認(rèn)為Vd與體表面積成正比，故用體表面積計(jì)算藥量最為合適。

48、,意義：,5. 一級(jí)消除速率常數(shù)（Ke）,單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的分?jǐn)?shù)，體內(nèi)各種途徑消除藥物的總和。含義：它不表示單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時(shí)消除的百分率。,6. Half-life (t1/2,消除半衰期),血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間First-order一室模型：t1/2＝0.693/Ke，二室模型：t1/2β＝0.693/βt1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值Zero-ordert1/2 = 0.5 C0/Ke

49、,t1/2的意義：反映藥物消除快慢的程度，也反映體內(nèi)消除藥物的能力；按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為5類，超短效為t1/2 ≤ 1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長(zhǎng)效為8～24h，超長(zhǎng)效為＞ 24h；根據(jù)t1/2可確定給藥間隔時(shí)間；,7. Clearance (CL,清除率),指單位時(shí)間內(nèi)整個(gè)機(jī)體或某個(gè)器官能消除多少容積血中所含的藥物，即單位時(shí)間消除的藥物表觀分布容積數(shù)。反映肝腎功能。,,計(jì)算方法：,CL ＝A / AUC （

50、A為體內(nèi)藥物總量）一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)，恒比消除，故CL是恒定值 CL ＝KeVd零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)， RE以恒速消除，不隨C而變，故CL值可變。,,8. Steady-state concentration (Css),在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥時(shí)，如果給藥間隔時(shí)間（τ）短于藥物清除盡的時(shí)間，藥物可在體內(nèi)積累，隨給藥次數(shù)增加，當(dāng)給藥速度（RA）等于消除速度（RE）時(shí)，血藥濃度

51、達(dá)到穩(wěn)態(tài)。,9. Fluctuation Range(波動(dòng)度),波動(dòng)度取決于給藥間隔時(shí)間τ ， τ越大波動(dòng)越明顯?？赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)τ來(lái)調(diào)節(jié)波動(dòng)度。對(duì)有效血藥濃度范圍很窄的藥物很重要，可根據(jù)所要求的波動(dòng)率和藥物半衰期來(lái)考慮一個(gè)藥物適于靜滴或多次靜注。,,藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化,Section 7,Target concentration (靶濃度),有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方

52、案。給藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。,Maintenance dose (維持量),臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。因此，要計(jì)算藥物維持劑量。,Maintenance dose (MD),To maintain SS , the dosing rate must equal to the rate of elimination. That

53、 is dosing rate = rate of elimination,TC : Target concentration,CL×TC×Dosing interval,,,,F,MD=,Question,某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥?加大劑量縮短給藥間隔時(shí)間其它方法,?,縮短給藥間隔時(shí)間,加大劑量,Loading Dose (負(fù)荷量）,Loading dose is dose r

54、equired to achieve a specific plasma drug concentration level immediately with a single administration.,即每隔一個(gè)t1/2給藥一次時(shí)，負(fù)荷量為維持量的2倍。,首劑加倍,除少數(shù)t1/2特長(zhǎng)或特短的藥物，或零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物外，一般可采用每一個(gè)t1/2給予半個(gè)有效量（half dose at half-life interval）并將首次劑量

55、加倍是有效安全、快速的給藥方法。,不規(guī)律用藥的藥物濃度-時(shí)間曲線,個(gè)體化給藥方案,由于個(gè)體差異的存在以及臨床上影響藥物藥動(dòng)學(xué)的各種因素的存在，給藥方案往往需要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整以適合于不同的個(gè)體，特別是對(duì)治療指數(shù)較低的藥物。個(gè)體化給藥方案的調(diào)整包括藥物的種類、給藥途徑、給藥時(shí)間、給藥劑量等。,Important Pharmacokinetics Calculations,Single-Dose EquationsVolume of dis