[教育]胰腺癌的診治現(xiàn)狀及展望

1、1,胰腺癌的診治現(xiàn)狀及展望,倪泉興,復(fù)旦大學(xué)胰腺病研究所復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科,胰腺癌,惡性程度高，預(yù)后差，社會(huì)影響大,胰腺癌占全身癌腫2%，死亡率占6%,,2002年發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家胰腺癌發(fā)病和死亡病例數(shù)比較,胰腺癌的流行病學(xué),,,胰腺癌發(fā)病率呈明顯上升的趨勢(shì)，近二十年增加了3倍,上海地區(qū)發(fā)病率（單位：/10萬）,發(fā) 病 趨 勢(shì),美國(guó)胰腺癌年發(fā)?。?2,470例 cancer.gov.retrieved.2009-

2、9-15 已列美國(guó)癌癥相關(guān)性死因 第四位,據(jù)上海2008年CDC資料，年發(fā)病例已達(dá)1800例,國(guó) 際 診 治 現(xiàn) 狀,發(fā)病率上升，胰腺癌的檢出率增加手術(shù)切除率有所提高，5年生存率無突破性進(jìn)展化療藥物不少，治療效果不佳靶向藥物不斷出現(xiàn)，帶來希望，效果不確切放射治療存在爭(zhēng)論熱療等其他輔助治療效果不肯定，無大規(guī)模病例的臨床報(bào)道,重視開展胰腺癌的科普宣教——北京協(xié)和醫(yī)院開辟了胰腺癌高危人群的綠色通道，上海華山醫(yī)院等設(shè)立了胰腺癌

3、的專病門診 ——復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院率先建立了胰腺癌診治的多學(xué)科綜合治療協(xié)作組廣泛應(yīng)用血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)——北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合檢測(cè)CA19-9、CA50、CEA和CA242，提高了陽(yáng)性檢出率 ——復(fù)旦大學(xué)胰腺病研究所聯(lián)合應(yīng)用CA19-9、CA50、CA125和CA242等標(biāo)記物進(jìn)行檢測(cè)，診斷的陽(yáng)性率從48％上升至96％,國(guó)內(nèi)的診治現(xiàn)狀（一）,全面普及各種影像學(xué)診斷 形態(tài)學(xué)：如多排螺旋CT、MRI、MRC

4、P、CTA、MRA、ERCP、EUS 功能學(xué)：如胰腺灌注CT、PET-CT 超聲診斷：B超、內(nèi)鏡超聲、腔鏡超聲開展治療前病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查 胰液脫落細(xì)胞檢測(cè)和胰管鏡的臨床應(yīng)用 CT或B超定位下的經(jīng)皮穿刺 內(nèi)鏡或腔鏡超聲導(dǎo)引下的細(xì)針穿刺（EUS-FNA）初步開展了基因檢測(cè)技術(shù)K-ras基因突變的檢測(cè)進(jìn)一步增加其敏感性、特異性和診斷率,國(guó)

5、內(nèi)的診治現(xiàn)狀（二）,功能影像學(xué)診斷,收集胰液，刷取脫落細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查、癌基因突變和腫瘤標(biāo)記物檢測(cè),近年來早期診斷的一項(xiàng)重要進(jìn)展，能顯著提高早期胰腺癌的檢出率,ERCP,胰管鏡,功能影像學(xué)診斷,內(nèi)鏡超聲,動(dòng)態(tài)螺旋CT+三維重建,PET/CT,我國(guó)胰腺外科現(xiàn)狀,醫(yī)療條件不一，診治水平不齊,與國(guó)外有差距與國(guó)外胰腺癌治療指南的要求有距離手術(shù)時(shí)機(jī)、方式的選擇隨意性,手術(shù)指征過緊或過松循證醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)不足，規(guī)范化、系統(tǒng)化、整體化和個(gè)體化治療

6、不夠?qū)I(yè)化、專科化進(jìn)展緩慢，多學(xué)科綜合治療體系不健全,美國(guó)大樣本17490例（其中IV期 8%）切除率：14.2%3年生存率：16.8%、5年生存率：9.6%,Niederhuber J E[J]Cancer 1995,76(9）：1671-1677,日本大樣本17121例（其中IV期 30.9% ）90年代切除率：42.1%、D1：33.3%、D2：45.1%、D0：14.7%,日本胰腺協(xié)會(huì)胰腺癌登錄委員會(huì)資料,我國(guó)大樣本23

7、40例（其中I，II期 18.1%；III，IV期 81.9% ）切除率：27.1%1年生存率：54.36% 3年生存率：13.47% 5年生存率：8.47%,Natl Med J China,February 2,2004,vol 84,No 3,214-218,手術(shù)切除率、術(shù)后生存率,I-II期胰腺癌的生存率,手術(shù)切除范圍、各種術(shù)式和操作技術(shù)作了改進(jìn)——切除率有所提高，并發(fā)癥和死亡率明顯降低倡導(dǎo)胰頭癌手術(shù)規(guī)范化的

8、探討，尤其是淋巴清掃的范圍——改良的擴(kuò)大根治術(shù)，使術(shù)后1、3、5年生存率分別為70.4％、36.3％和11.2％，治療效果較好分階段治療中晚期胰腺癌——對(duì)部分胰腺癌患者采用分階段治療，效果令人鼓舞中晚期胰腺癌的綜合治療——靜脈或區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療，術(shù)中或術(shù)后立體定向調(diào)強(qiáng)適形放療，125I粒子內(nèi)放療，高能超聲聚焦等,國(guó) 內(nèi) 治 療 方 面 進(jìn) 展,手術(shù)方面的進(jìn)展,“無瘤切除技術(shù)”（NTIT，non-touch isolat

9、ion technique) 防擴(kuò)散轉(zhuǎn)流技術(shù)開展，預(yù)置旁路的應(yīng)用 SMV插管旁路引流（腸系膜上靜脈 大隱靜脈 下腔靜脈）吻合方式多樣化（Child、Cattel、Pen’s、Liu’s、胰胃吻合、 胰腺殘端全封閉嵌入式吻合 ）“神經(jīng)板”切除、Miura氏胰段切除、聯(lián)合臟器切除等技術(shù)開展手術(shù)路徑和順序的改進(jìn),,,射頻熱療,微波熱療

10、,超聲聚焦,氬氦刀,希望將來有條件的單位組織多中心隨機(jī)研究，以證實(shí)確切療效。,超聲聚焦等熱療技術(shù)已用于臨床,化療—最常用的輔助治療,風(fēng)險(xiǎn)改變（Risk Diference）：為兩組間生存率的差值,結(jié)論 健擇聯(lián)合奧沙利鉑或卡培他濱：晚期胰腺癌有效的一線化療方案,健擇單藥：晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,,胰腺癌2008年薈萃分析,德國(guó)伯姆大學(xué) Beger HG教授,Beger HG；World J Surg. 1999 Sep;23(9):96

11、4-9,介入化療也是一種良好的治療手段,根治性切除組病人介入化療前后血清腫瘤標(biāo)志物的變化( n = 48),注:1) 與手術(shù)前比較, P < 0.05 　2) 與手術(shù)后比較, P < 0.05,復(fù)旦大學(xué)胰腺病研究所,倪泉興等；中國(guó)實(shí)用外科雜志 2004(5);24:281,放療—重要的輔助治療,傳統(tǒng)放療應(yīng)用減少調(diào)強(qiáng)適型放療可提高局控率伽馬刀照射短期療效顯著射波刀可避免呼吸干擾，照射更準(zhǔn)確125I粒子埋入對(duì)止痛有一定療

12、效術(shù)中放療療效待進(jìn)一步證實(shí),,GEM plus XRT,GEM: Median Survival 9.2 Months (95% CI [7.8, 11.4]) ----------------------- GEM + Radiation: Median Survival 11.0 Months (95% CI [8.4, 15.5]) -----------------------,GEM,p-value = 0

13、.034 Two-Sided, stratified Log rank,Chemo-RT VS. RT alone,Chemo-RT VS. RT alone (Meta-meta analysis),Yip D, et al: Cochrane Database Syst Rev 3:CD002093, 2006Sultana A, et al: Br J Cancer 96:1183-1190, 2007,There was

14、 a significant benefit of chemo-RT on overall survival,放化療聯(lián)合被認(rèn)為是有益于胰腺癌患者的聯(lián)合輔助治療,Chemoradiotherapy in the Management of Locally-Advanced Pancreatic Carcinoma: A Qualitative Systematic Review.Florence HUGUET et al, JC

15、O ,2009, May 1, vol 27, 13 :2269-77.,生物治療的現(xiàn)狀,內(nèi)分泌治療,抗血管生成治療,基因治療,病毒治療,,靶向治療,,,,,,免疫治療,靶 向 治 療,表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）,EGFR單克隆抗體西妥昔單抗 尼妥珠單抗（泰新生）,抗EGF抗體ABX-EGF,反義寡核苷酸As-EGFR、As-EGF、As-TGF-a,重組毒素DAB389EGF、TP40,EGFR酪氨酸激酶抑制吉非替

16、尼、厄洛替尼 Erlotinib (Tarceva),,,,,,抗血管生成治療,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗體 貝伐單抗（Bevacizum ab，Avastin） 基質(zhì)金屬酶蛋白（MMP）抑制劑 marimastat、BAY 12-9566 (安全，但療效無顯著差異) 選擇性COX-2通路抑制劑 其他 PTK-787、PDGF酪氨酸激酶抑制、 TNP470、沙利度胺等,免疫治療,腫瘤疫苗,抗體導(dǎo)向

17、治療,過繼免疫治療,細(xì)胞因子治療,免疫調(diào)節(jié)劑治療,細(xì)胞疫苗、多肽疫苗、重組病毒疫苗、樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗等,IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGFβ、IL-6、GM-CSF等,胸腺肽、口服免疫調(diào)節(jié)劑等,腫瘤相關(guān)抗原（TAA）如CEA、MUC1、K-ras、熱休克蛋白（HSP）等相關(guān)疫苗,提取、培養(yǎng)、擴(kuò)增具有免疫性的腫瘤殺傷淋巴細(xì)胞如LAK、TIL、CTL，回輸體內(nèi)。,其 它,高聚生 等,反義基因治療 自殺基因治療 免疫

18、調(diào)節(jié)基因治療 抗血管形成基因治療 突變抑癌基因替代治療 腫瘤裂解病毒基因治療,基因診治開始進(jìn)入臨床研究,溶瘤病毒治療胰腺癌(Oncolytic Therapy),方法：低致病力病毒經(jīng)過基因改造成為有溶瘤能力的特殊病毒原理:只攻擊抑制基因失活或缺陷的腫瘤靶細(xì)胞溶瘤病毒選擇性感染靶細(xì)胞，然后胞內(nèi)大量繁殖復(fù)制，靶細(xì)胞溶脹破裂死亡后再次釋放溶瘤病毒，進(jìn)而攻擊其他靶細(xì)胞。胰腺癌70%有p53基因突變現(xiàn)狀：溶瘤病毒：安珂瑞已

19、成功用于局部注射晚期胰腺癌的臨床研究,Hecht J R.Clin Cancer Res.2003,9(2):555-561,Mulvihills.Gene Ther.2001,8(4):308-315,中醫(yī)中藥的治療作用正在得到驗(yàn)證和重視,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)研究初步結(jié)果提示中藥聯(lián)合介入治療可明顯提高療效（清胰化積方） 中藥成藥初見成效：康萊特、華蟾素等,參照NCCN，UICC，JPS指南制定適合中國(guó)國(guó)情的胰腺癌診治指南,

20、展望未來,開展循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的多學(xué)科參與的胰腺癌綜合治療,腫瘤標(biāo)記物證據(jù),病理學(xué)證據(jù),KPS評(píng)分證據(jù),治療效果的證據(jù),,影像學(xué)證據(jù),,,,,證據(jù)基礎(chǔ)上,,基因診斷證據(jù),多學(xué)科綜合治療,胰腺外科,中醫(yī)科,放療，化療科,內(nèi)鏡、影像介入科,消化內(nèi)科,,,,,,生物治療科,,胰腺肝膽腫瘤多學(xué)科綜合協(xié)作組,胰腺肝膽腫瘤多學(xué)科綜合協(xié)作組疑難病例討 論 會(huì),完善診治架構(gòu)體系,建立專業(yè)隊(duì)伍 3.

21、建立標(biāo)本庫(kù)2. 建立資料庫(kù) 4.建立隨訪制度,加強(qiáng)早期診斷 檢出小胰癌,腫瘤≤2cm，局限實(shí)質(zhì)內(nèi)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 5年生存率19-41%＜1cm的腫瘤 5年生存率67%建議把小胰癌定義改為腫瘤≤1cm,小胰癌的診斷－－極為重要,努力尋找胰腺癌新的腫瘤標(biāo)志物,胰腺癌cDNA陣列基因篩選表達(dá)譜,蛋白組學(xué)（檢測(cè)胰腺癌中差異表達(dá)的蛋白質(zhì)）,代謝組學(xué)（

22、尋找標(biāo)志性代謝產(chǎn)物）,希 望,胰腺腫瘤診治要走專職化、專業(yè)化、專科化道路，有條件的可成立胰腺腫瘤?？平⒁认侔┒鄬W(xué)科診斷與治療體系開展多學(xué)科協(xié)作的“一門式”綜合門診在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上專業(yè)化、規(guī)范化、系統(tǒng)化、個(gè)體化的治療加強(qiáng)胰腺腫瘤領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)交流開展多中心的臨床科研協(xié)作相關(guān)部門加強(qiáng)扶持力度，增加投入,提倡積極合理的綜合治療不同分期的胰腺癌,臨床前早期癌,臨床早期癌,小胰癌,局部進(jìn)展期胰腺癌,不能切除的局部進(jìn)展期胰腺癌,伴有遠(yuǎn)