臨床放射生物學(xué)馮炎描述

1、臨床放射生物學(xué): 從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的橋梁,,引言： 50年來臨床放射生物學(xué)所 取得的主要研究業(yè)績,射線作用的靶區(qū),DNA是射線作用于細(xì)胞的主要靶區(qū)增殖性細(xì)胞死亡是大部分正常組織和腫瘤細(xì)胞照射后死亡的主要形式 射線所致細(xì)胞殺死是呈指數(shù)性的（不是按細(xì)胞數(shù)），即同樣的劑量照射產(chǎn)生同樣指數(shù)性細(xì)胞死亡,細(xì)胞損傷的修復(fù),亞致死性損傷的修復(fù)潛在致死性損傷的修復(fù),決定細(xì)胞殺滅的因素,細(xì)胞內(nèi)

2、氧狀態(tài)細(xì)胞周期時(shí)相 細(xì)胞增殖能力 異質(zhì)性：不同的腫瘤和正常組織在放射敏感性及修復(fù)方面存在顯著的差異性,分子標(biāo)志物,分子標(biāo)志物如P53蛋白能預(yù)測輻射生物效應(yīng)輻射能誘某些基因的表達(dá)，如細(xì)胞因子和生長因子等腫瘤細(xì)胞和正常組織通過信號(hào)傳遞，細(xì)胞周期的調(diào)控和DNA的修復(fù)而啟動(dòng)輻射生物效應(yīng)以及靶向治療等,臨床放射生物學(xué)在放射治療中的作用和地位,提供理論根據(jù) 制定治療策略設(shè)計(jì)治療計(jì)劃→達(dá)到個(gè)別化的治療→臨床驗(yàn)證上述理論的正確性,臨床放射

3、生物學(xué)的基本理論：四個(gè)“R”,細(xì)胞的修復(fù)細(xì)胞的增殖分次放療的氧化分次放療中細(xì)胞周期的分布,動(dòng)物腫瘤經(jīng)照射后的細(xì)胞增殖,數(shù)種動(dòng)物腫瘤（如纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤）已被證實(shí)照射后腫瘤增大的速度超過未照射時(shí)的倍增時(shí)間不同的腫瘤照射后增殖的速度和程度有很大的不同,人腫瘤照射后細(xì)胞增殖,目前尚無直接的辦法測定人體腫瘤分次治療中的增殖只能根據(jù)間接的方法來推測其存在,細(xì)胞增殖存在的間接證據(jù),在頭頸部腫瘤中，90%的復(fù)發(fā)在照射后兩年內(nèi)，顯著短于腫

4、瘤倍增時(shí)間所預(yù)測的復(fù)發(fā)時(shí)間治療療程延長時(shí)劑量必須增加，顯著超過預(yù)計(jì)的所需要的劑量。平均每日由于細(xì)胞增殖而需增加0.6Gy，甚而達(dá)到1.0Gy。不同病人腫瘤也存在異質(zhì)性。,細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)提示,實(shí)行縮短療程的加速放射治療計(jì)劃Burkitt淋巴瘤炎性乳腺癌某些頭頸部腫瘤,其他因素與細(xì)胞增殖的關(guān)系,手術(shù)或藥物處理 腫瘤不完全切除腫瘤細(xì)胞 增殖加速頭頸部腫瘤中，手術(shù)及頸淋巴結(jié)切除后由于殘留腫瘤細(xì)胞增殖降低術(shù)后放療療效

5、 術(shù)后放療盡快實(shí)施,,,,誘導(dǎo)化療,原理：減少腫瘤干細(xì)胞數(shù)及消滅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移改善腫瘤內(nèi)血供減少對(duì)射線有抗性的腫瘤細(xì)胞目的：降低照射劑量，縮小照射范圍降低放療并發(fā)癥，提高生存率如在晚期乳腺癌中。,誘導(dǎo)化療,誘導(dǎo)化療在頭頸部腫瘤中并沒有導(dǎo)致無瘤生存或生存率增加可能原因：藥物或射線對(duì)腫瘤細(xì)胞有相同的敏感性或抗性藥物能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)射線產(chǎn)生抗性（尚未證實(shí)）藥物導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖速度加快在動(dòng)物中應(yīng)用藥物（如CTX）

6、治療后證實(shí)腫瘤細(xì)胞增殖速度明顯加快，其速度及潛伏期與照射相仿,細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的臨床意義,在常規(guī)照射6-7周內(nèi)，早期反應(yīng)正常組織及大部分腫瘤細(xì)胞增殖速度明顯加快誘導(dǎo)化療一方面能產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞死亡，另一方面又能使腫瘤細(xì)胞增殖速度加快，特別在達(dá)到腫瘤CR時(shí)要注意?？s短放射治療的療程是較好的方法,加速照射,加速照射的程度也常受到正常組織的制約，常用的方法有以下三種 ：,并發(fā)癥,在一日多次照射中，要注意后期反應(yīng)并發(fā)癥，如放射性骨髓炎等,正常組織

7、的輻射損傷,急性反應(yīng)：發(fā)生于放療療程以內(nèi)后期反應(yīng)：發(fā)生于放療療程結(jié)束以后間接性與繼發(fā)性的后期反應(yīng)：臨床出現(xiàn)要早于后期反應(yīng)主要見于上皮下的組織發(fā)生率及嚴(yán)重性決定于急性反應(yīng)的嚴(yán)重性上述放射反應(yīng)的出現(xiàn)決定于細(xì)胞更新的速度及分化細(xì)胞的壽命,生物效應(yīng)和分次劑量,臨床相關(guān)劑量在1-3Gy時(shí)對(duì)正常組織急性反應(yīng) 影響較少正常組織后期反應(yīng) 分次劑量密切相關(guān)（分次照射放射敏感性）原因急性正常組織損傷主要來自于

8、α損傷（高α/β值）后期損傷主要來自于β?lián)p傷（低α/β值）間接性的后期損傷的α/β相似于急性反應(yīng)組織細(xì)胞的增殖,,,劑量的記憶,急性反應(yīng)組織能很快產(chǎn)生細(xì)胞增殖，恢復(fù)到正常狀態(tài)。因而對(duì)再次治療反應(yīng)相似于第一次治療后期反應(yīng)組織增殖速度慢，在開始增殖前有一個(gè)較長的潛伏期，一般來說，只能給予一個(gè)部分耐受量（大約50%-75%的耐受量） 目前再次治療時(shí)，正常組織耐受性資料主要來自于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而很難從臨床中獲得,再次治療時(shí)要考慮的因素,首

9、次治療時(shí)是否達(dá)到全部耐受的劑量首次治療時(shí)是否有殘留兩次治療相隔時(shí)間兩次治療時(shí)的靶區(qū)范圍是否相同重要器官的結(jié)構(gòu)和功能情況等,肺,在第一次受到亞耐受量照射后需要較長時(shí)間恢復(fù)（不是修復(fù)）第二次照射的耐受性較差,脊髓,第一次亞耐受量照射后需中等長的時(shí)間才能恢復(fù)第二次照射后，兩次照射達(dá)的總的生物劑量相等耐受生物劑量的130%-135%,膀胱,再次照射的耐受性并不會(huì)隨兩次照射間隙時(shí)間增加而增加第二次照射后膀胱損傷很早產(chǎn)生,腎臟,再次照

10、射的耐受性隨二次相隔時(shí)間的增加而降低提示：亞臨床損傷不斷的發(fā)展,正常組織耐受性和容積效應(yīng),功能性亞單位的排列主要形式平行排列：腎單位、肺泡等串聯(lián)排列：脊髓等其他：如腦介于上述二者之間。容積效應(yīng)取決于組織功能性亞單位排列結(jié)構(gòu)及靶細(xì)胞遷移的速度和距離。容積效應(yīng)是臨床耐受性的重要因素，但有別于敏感性，如肺、腎等,正常組織的容積效應(yīng),皮膚；較大容積效應(yīng)肺： 較大容積效應(yīng)脊髓：較小容積效應(yīng)腎：結(jié)構(gòu)相似于肺和肝，部分耐受量低

11、部分容積受到較高的照射劑量→腎纖維化和腎小球硬化→分泌血管緊張素→惡性高血壓,低劑量照射的超敏效應(yīng)（HRS）,HRS→生物效應(yīng)的增加，不代表細(xì)胞內(nèi)在放射敏感性改變。至今為止，在45株細(xì)胞株中78%中存在HRS現(xiàn)象。HRS與組織學(xué)類型，P53狀態(tài)，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期時(shí)間或G1阻滯均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。,HRS,在低劑量率照射時(shí)，存在反向劑量率效應(yīng)在低劑量照射存在的HRS的細(xì)胞株，在低劑量率照射時(shí)也同樣存在HRS已證實(shí)，在黑色素瘤和軟組織

12、腫瘤存在HRS在淋巴瘤和乳腺癌中不存在HRS在人的皮膚研究中，不存在HRS在人類前列腺癌治療中，經(jīng)測定皮膚基底細(xì)胞密度，未發(fā)現(xiàn)HRS,HRS機(jī)制,HRS可能機(jī)制：在尚未激發(fā)DNA修復(fù)過程時(shí)所產(chǎn)生的細(xì)胞生物效應(yīng),HRS的意義,在臨床上的意義：腫瘤和IMRT技術(shù)應(yīng)用HRS可能會(huì)產(chǎn)生治療增益,立體定向治療中的正常組織反應(yīng),細(xì)胞內(nèi)在的放射敏感性的所起作用較低4個(gè)“R”理論不能完全用來解釋立體定向治療單次大劑量照射主要由于血管損傷和抑

13、制細(xì)胞增殖而死亡的結(jié)果根據(jù)L-Q模式： 早期反應(yīng)組織：單次20GY→相當(dāng)于常規(guī)照射50Gy 后期反應(yīng)組織：單次20GY→相當(dāng)于常規(guī)90－100Gy。腦壞死： 常規(guī)照射9－36周出現(xiàn) 立體定向照射于照射后僅數(shù)周便出現(xiàn)腦組織并發(fā)癥取決于照射容積及分次劑量,放射腫瘤學(xué)和分子生物學(xué),已知某化合物能影響輻射效應(yīng) IL－1，TNF，IL－12能保護(hù)骨髓功能。生長因子如FGF能修復(fù)肺的內(nèi)皮細(xì)胞