系性真菌感染的治療進(jìn)展

1、侵襲性真菌感染的診治策略,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科翁心華,鮮均悅饅呵橙擺窖私締洼酗枷渙祈扶緩涯葛涕稼鄉(xiāng)啪秩哎孜隊(duì)襲梢熱超咎系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,侵襲性真菌感染（IFI）系統(tǒng)真菌感染 （SFI）,系統(tǒng)真菌感染指穿透人體淺表組織侵犯正常情況下保持無菌狀態(tài)的人體深部組織的真菌感染( Systemic mycoses are defined as in

2、fection that invade beyond the superficial surfaces into tissues that are normally sterile.),Clinical Microbiology Review, 1997, Vol 10, p 477,墅謬劫掉陳貪士勛閥器驚騎烯悼胺左纏臣靳納莊黎研廷搞淮榜譜枯犯馬語系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen C

3、ilag,侵襲性真菌感染（IFI）系統(tǒng)性真菌感染（SFI）,區(qū)別于淺表性真菌感染 如：表皮、甲板、毛發(fā)、黏膜特點(diǎn)為深部真菌病內(nèi)臟感染：肺、肝、脾、腦、腎、組織全身播散：真菌敗血癥 癥狀多嚴(yán)重、死亡率高達(dá) 50～90%,娟村褂味片沾遂凹粳唇株源狙魚喂職回駿愧相榨嬸月載嬸恿素邑音俱搔陸系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,IFI定義的三個(gè)因素,蛾冤利恿剿決丹

4、弧冉豺沮騾屜費(fèi)獅瀕橇銅另多罷案果罵鍬忱字沼級(jí)聚廈斯系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,,環(huán)境,IFI致病因素和人體免疫力的平衡,,致病真菌,宿主因素,,系統(tǒng)真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用,Clinical Microbiology Review, 1997, Vol 10, p 477,勞疥話慶燈異嵌絡(luò)鉸越走獄萊汛獵榆詣諺冗派霞肛彤炸污蝗屢諱鍬揩矯咀

5、系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,真菌流行病學(xué),栓凄撇值樣仁尤墊郵計(jì)橫址錢濱付棒皚少宵賊語聞俊孰標(biāo)扛略幀淳成撣字系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,真菌感染：一種日益嚴(yán)重的疾病,近年來真菌感染病例顯著增長高危患者腫瘤放化療大量廣譜抗生素應(yīng)用長期重度中性粒細(xì)胞減少長期皮質(zhì)激素的應(yīng)用干細(xì)胞移植實(shí)體臟

6、器移植移植后免疫抑制劑的應(yīng)用艾滋病等免疫缺陷患者長期保留插管、全胃腸外營養(yǎng)、輸血、外科手術(shù)二、診斷技術(shù)提高三、高危環(huán)境,鑿另弦囑徘娜災(zāi)邑鹿沂議撈篡猛游皖尋鑼豈靶煙苔庇吃孿拄氛童稽稅蔽唉系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,,,,感染性疾病死亡人數(shù) 美國1980 和 1997,McNeil et al., CID 2001,呼骸肄稍略氰同舵寶隨暢氏懊祭摳臀婚秒癡拷

7、散燥惺泄照解蝗偉歸淄炯惡系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,美國全境共49家醫(yī)院（不同地域）進(jìn)行了3年多的觀測(cè)研究，血行感染常見病原菌以及相關(guān)的死亡率如下：,Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999). 29:239-244,樞晴床擺好擾猜鐳砒捌尿苫讕矩娥鋁羅柯至粱鋁娠章躇偏色泌澎苯誡猩慮系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infe

8、ctions Oporto Janssen Cilag,念珠菌感染,常見的院內(nèi)病原體（7.5％)全部臨床分離菌中排第5位血液感染第4位第4位常見的ICU分離菌占全部院內(nèi)感染真菌的80%死亡率55-70%,Thomas F. Patterson , 德克薩斯州大學(xué)醫(yī)療中心 2005,怨?jié)q枝剎緬瞻閨濺股寶噶繹簇嫁稗樓傭蔗拎滋濾如嗣聘趾頗科剛咯幻錫娥系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Jans

9、sen Cilag,使ICU病人死亡危險(xiǎn)增加2.9倍。直接死于念珠菌血癥22-38%。可以得到治療的只有15-40%。許多病人在死亡前沒有接受任何抗真菌治療。,念珠菌血癥的病死率,Antimicrobial Agents 15. 2000. 83-90.,崩筷邀郵努庫蚊埠撇辜輯沒寇恒涵脹媽豹軒葦馱貸集鏟寺政蠶婿勛看灘菲系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,曲霉感染：日益

10、嚴(yán)重的問題,真菌感染的發(fā)病率顯著升高－免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高－侵襲方式增多曲霉是僅次于念珠菌的常見病原性真菌－ 生前診斷困難、初期癥狀不明顯－ 出現(xiàn)癥狀已是病程后期，血培養(yǎng)陽性率低，治療效果差 Andnole VT.J Antimicrob Chemother 1999:44:151-162,歇名擅商勢(shì)川俄俗匹款亥否翱瓶囚樟學(xué)便竹戎澤磅堅(jiān)著稱站粵晴攢站峽雨系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections

11、Oporto Janssen Cilag,1941例50個(gè)研究中心侵襲性曲霉菌死亡率,Lin et al. Clin Infec Dis. 2001,剩烤妥夾探醉舊斌鍋魄柵開囊愚懊鞍哄薦俗侵協(xié)黍郝瑩共瓣忿遮苫卸訴昧系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,近年深部真菌變遷的特點(diǎn),念珠菌血癥— 白色念珠菌為主呈下降趨勢(shì) 非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌上

12、升，占總數(shù)41%。隱球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加.不同科室的病人發(fā)生感染的真菌不同,在同一個(gè)體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染.產(chǎn)生對(duì)氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株,并有增加的趨勢(shì)。,凌躬宵赦令閱奔爬蔣貢哲料沒峽越獻(xiàn)錐林留色細(xì)瑩鏈挖弛蹤充秧兼上芳檄系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,系統(tǒng)性真菌病診治難點(diǎn)(1),臨床和X現(xiàn)表現(xiàn)大多缺少特征性，更無診斷特異性。繼發(fā)性真

13、菌病往往被其嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或治療藥物(免疫抑制劑、激素)等所掩蓋與混淆。繼發(fā)性真菌病常呈雙重感染或復(fù)合菌感染，常規(guī)實(shí)驗(yàn)性檢查很難揭示所有致病微生物，易導(dǎo)致處理上的偏頗。,貢墊嘻火敲漿靴饑篷窖燕丸免歪辜瞬豪怕范師萎噪忿鉀冠傭橡仍聊恭綱燃系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,系統(tǒng)性真菌病診治難點(diǎn)(2),條件致病性真菌常為體內(nèi)常居菌，通常咳痰標(biāo)本甚至經(jīng)纖支鏡吸引標(biāo)本分離到此類真菌很

14、難確定其病原性。,稅倚您呀富吳矽起刊論浪殼廳造自詢袍矗想不縣毖廚銜釁帥諜傭翁顯埃稼系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,系統(tǒng)性真菌病診治難點(diǎn)(3),治療更具難度可選擇藥物少，不良反應(yīng)相對(duì)多嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，相當(dāng)多病人為終末期感染在繼發(fā)性真菌病很難肯定原來細(xì)菌性感染是否控制和能否停用抗生素；基礎(chǔ)疾病常常不能停用激素或免疫抑制劑，甚至減量也很困難。最終難免“混戰(zhàn)”一場(chǎng)，難逃厄運(yùn)

15、。不少真菌病合理抗真菌治療療程尚難確定,臨董延操巢秧餾疥肥漬蚤壩汪壕紫虹呵參蕪屎績(jī)做旦蕭怠矩板銻擒礫鴻日系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn),,,,,擬似IFI,臨床診斷IFI,確診IFI,深部組織感染,真菌血癥,,霉菌感染,酵母菌感染,霉菌感染,酵母菌感染,,,Reference：《中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期,詐濘酗毖襄侯夕枯襯俘哆陀唐

16、原轟爸律飽抨臣纂屑賣右歸氧芹抗盡記掙害系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,治療,患病可能性,,0,,,,,,,體溫 (C),,,,,,,,,,培養(yǎng),+,,,組織,+,,,,,,,,,,,,,,,,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,,,,1,10,中性粒細(xì)胞減少癥的患病時(shí)間,粒細(xì)胞,,,,經(jīng)驗(yàn)用藥,可能患病,預(yù)防用藥,未患病,確診治

17、療,已患病,擬診治療,高度可疑,治療策略,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,外玖繃塵惑翱沂稠吶游要醉遍嗽鑼京歧畦龐敏視肉圈虧韻釉祖粉滔脊試眼系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,預(yù)防治療（Prophylaxis）,預(yù)防治療的目的是將那些難以診斷、治療代價(jià)高昂、治療療效很差的深部真菌感染的數(shù)量減少到最低程度。,,Transplant Infe

18、ctious Disease 2000:2: 72-79,詞釘張棵鋅癬想凄廬窄吸扎叫瓊林貢檬馳執(zhí)閥憾櫥腰戶堪珍義鞏糯聳兄嶄系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,真菌感染預(yù)防治療的手段,降低對(duì)真菌的暴露程度 (保護(hù)環(huán)境，避免建筑施工!)提高宿主自身抵抗力 (G-CSF)預(yù)防性使用抗真菌藥：氟康唑、伊曲康唑,侈睦跳談燭右育茨稈籃梢肩給崇逆橫活馴六咎騾巍意乖塵富哆日

19、鵑搓漾投系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,預(yù)防治療,適宜人群接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者；腫瘤大劑量放化療長期大量激素治療患者器官移植患者,瘸恭爹蘸耳續(xù)轄匝嗽蝕凝跑富燕兄刃忠窟鹵慨窺闖厭膝億臣灰疼壽蔭垂淪系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,經(jīng)驗(yàn)治療,IFI的臨床表現(xiàn)無特殊性，病原體的檢出需要一

20、定的時(shí)間，難以早期確診，而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡。為此，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療尤其顯得重要。存在免疫缺陷、長期應(yīng)用激素治療的患者，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效，或者起初有效但3~7d后再現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。,Reference：《中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期,驕指苑斃堆閻銥涎年械美甘噓醉加爆醚乙桃弟譜甸睡衛(wèi)辛嚼練礎(chǔ)匆鐮共汾系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oport

21、o Janssen Cilag,Georgopapadakou NH, Walsh T. Nature 1994; 264: 371,抗真菌藥物作用機(jī)理、藥物選擇,,核酸的作用,代謝抑制物,,,,,,拂哈禁綸擴(kuò)畦耙指憑蚌幅利齋恒普獵句嚇鴛卿岳驅(qū)咋涌誕膳逗父墓捕替柴系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,抗深部真菌藥(1),晰仲餡恫琵儈袒壟摯屎砍晚秤張壕喚工坦辯勉戍豢肆飾綢糙浸

22、林腐墓歲盞系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,抗深部真菌藥(2),業(yè)續(xù)哎妨喉原撻槽掀狽循赦覽粥貢瓷籽褐枚垮擾烹茫冤迢急駱告篇泥殘暢系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,多烯類－兩性霉素B,優(yōu)點(diǎn) 抗真菌譜廣，療效確切 耐藥真菌少，半衰期長(24h)可一日一次用藥 缺點(diǎn) 蛋白結(jié)合率高>

23、;90%血藥濃度相對(duì)較低，不進(jìn) 腦脊液 毒性大，不良反應(yīng)多(即刻反應(yīng)、肝腎毒性、血液、 低鉀、心臟等） 給藥需從小劑量遞增 對(duì)某些真菌療效差或無作用(曲菌、毛霉菌、皮炎 芽生菌等） 靜脈滴注時(shí)間長,掏當(dāng)臀抵敖墑邱鈣吏擲銀錐揭澳啼濕凰嘗隅椒鄉(xiāng)懂磋朵熒翰崎歸憫訓(xùn)苗鴨系性真菌感染的治療進(jìn)展Funga

24、l infections Oporto Janssen Cilag,氟胞嘧啶,優(yōu)點(diǎn) 對(duì)隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等 作用好， 對(duì)著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用 與兩性霉素B聯(lián)合有協(xié)同作用 口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑 蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液，炎癥時(shí) 可達(dá)血濃度的50－90％

25、缺點(diǎn) 抗真菌譜狹窄 不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng)) 單用本品極易引起耐藥,梢董緯霓陪偏物底凈泌鐐乓婦凝袁危則秘娶肘勤紳脯斑胃巡悍馴蹤允擻腿系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,吡咯類藥物,主要抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,

26、找隔接致疥幫硯緝撿高蛔蕪熬三逞唉擁葬袁蕉晃彝涪凈斤殿姬得斡堯正侯系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,三種三唑類抗真菌藥的體外抗菌活性（mg/L),FLUItra 伏立康唑黃曲霉A flavus5120.125 0.5煙曲霉Aspergillus fumigatus5120.5 0.5構(gòu)巢曲霉A nidulans25

27、60.125 0.125黑曲霉A niger2560.5 0.5土曲霉A terreus640.125 0.5馬內(nèi)菲青霉Penicillium marneffei1-80.03-2 0.03-2組織孢漿菌Histoplasma capsulatum 0.125-64 0.03-8 0.03-1皮炎芽生菌Blastomyces dermat

28、itidis1-640.03-1 0.03-1粗球孢子菌Coccidiodes immitis160.5 0.25申克孢子絲菌Sporothrix schenckii 32-1280.25-4 0.5-6白吉利毛孢子菌Trichosporon beigelii 0.5-1280.125-2 0.03-1茄病鐮刀霉Fusarium solani>

29、64>8 8-16糠秕馬拉色菌Malassezia furfur <0.03-0.03 0.03-0.125巴西副球孢子菌Paracocci brasiliensis .125-640.03-1 0.03-2波氏假阿利葉腫霉Pseudallescheria boydii 4-641-4 0.06-1,,,Clinical Microb Infe

30、c 10 suppl1 2004,柱弛本兇潔篇郡序謎單重裹墜抱堰葦蹤蜜踢敷闊登暈乒羅史瀕四雙辱誨襪系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,真菌感染治療藥物的選擇,贖殺災(zāi)某餞河坊石瞻劊般媚淑衛(wèi)哼晨林沽矯姓薦際齊旱反宋懲屈己漠喜者系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,曲霉菌病、念珠菌病、隱球菌病、組織胞漿菌病用

31、法：第1－2天 200mg Bid 第3－14天 200mg qd繼以伊曲康唑口服液序慣治療,伊曲康唑注射液,嚙濰揖稽英欣眉過鵑塞享疇迄堡茍宮她楓薊糙給數(shù)逐等嚎郁蒸硯喧氣焊瓦系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,適應(yīng)癥: 治 療 HIV 陽 性 或 免 疫 系 統(tǒng) 損 害 患 者 的 口 腔 和/ 或 食 道 念 珠 菌 病。對(duì) 血 液 系 統(tǒng) 腫 瘤、 骨

32、 髓 移 植 患 者 和 預(yù) 期 發(fā) 生 中 性 粒 細(xì) 胞 減 少 癥（亦 即< 500 個(gè)細(xì) 胞/μl） 的 患 者，可 預(yù) 防 深 部 真 菌 感 染 的 發(fā) 生。 對(duì) 于 伴 有 發(fā) 熱 的 中 性 粒 細(xì) 胞 減 少 癥 患 者，疑 為 系 統(tǒng) 性 真 菌 病 時(shí)，可 作 為 伊 曲 康 唑 注 射 液 經(jīng) 驗(yàn) 治 療 的 序 貫 療 法。,斯皮仁諾口服液,廂市從施撻宛丟雁熊析攪縫滴勇同禁俘負(fù)粉煎伸恩疊配答竄妙絞民拒

33、士舉系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,伊曲康唑在體內(nèi)的分布,?伊曲康唑?yàn)楦叨扔H脂性化合物，組織內(nèi)分布較廣泛，表觀分布容積為11L/kg，并在真菌感染的組織內(nèi)積累；?伊曲康唑在實(shí)體器官如肺、胃、肝、脾、腎、皮膚組織中的的濃度比血液中濃度高很多，該特點(diǎn)適合于治療系統(tǒng)性真菌感染；,隕磋瞥額競(jìng)神溜殘?zhí)耆嘲視痴乇汕嗫堂途硖箿缱h猴振爆蠶從勢(shì)餞刑赫囂系性真菌感染的治療進(jìn)展Fung

34、al infections Oporto Janssen Cilag,200 mg 伊曲康唑一次劑量后各種內(nèi)臟組織與血漿濃度的峰值比,Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001;26:159-169,勉猜鹿淆殺術(shù)肥娃斑闡封使框萊場(chǎng)磕懇積稱以潑撕塹修詳醋刀離膘仲沿?cái)€系性真菌感染的治療進(jìn)展Fungal infections Oporto Janssen Cilag,臨床治療的藥物