非口服給藥的吸收二

1、第三章 非口服給藥的吸收,第一節(jié) 注射給藥,第二節(jié) 口腔黏膜給藥,第三節(jié) 皮膚給藥,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,第五節(jié) 肺部給藥,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,第七節(jié) 眼部給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一、給藥部位與吸收途徑注射方式：靜脈、皮內(nèi)、皮下、肌肉、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、玻璃體內(nèi)、局部等靜脈注射：上腔靜脈 下腔靜脈 心 肺（肺首過效應(yīng)） 全身作用部位動脈注射：無肺首過效應(yīng)，但危險

2、性大肌內(nèi)、皮下注射：可避免肝的首過效應(yīng),第一節(jié) 注射給藥,,,,,第三章 非口服給藥的吸收,一、給藥部位與吸收途徑靜脈注射副作用大肌內(nèi)注射或皮下注射時刺激性太大的藥物必須靜脈注射靜脈注射容量小于50ml大容量注射采用靜脈滴注劑型：水溶液或乳劑,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一、給藥部位與吸收途徑肌內(nèi)注射較安全有吸收過程，但吸收程度高，與靜脈注射相當容量一般為2~5ml溶液、乳劑、混懸劑溶媒為

3、水、復(fù)合溶媒以油為溶媒可以緩釋,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一、給藥部位與吸收途徑皮下與皮內(nèi)注射血流慢局麻藥、長效胰島素、植入劑、油混懸劑皮下注射容量1~2ml皮內(nèi)注射容量0.1~0.2ml皮內(nèi)注射藥物難以進入體循環(huán)，一般用作診斷與過敏試驗,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響注射給藥吸收的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)劑型因素,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二

4、、影響注射給藥吸收的因素生理因素注射部位的血流狀態(tài)上臂三角肌>大腿外側(cè)肌>臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液按摩和熱敷運動腎上腺素收縮血管，合用減少吸收,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響注射給藥吸收的因素藥物的理化性質(zhì)分子量：小-血管吸收，大-淋巴管吸收解離度和脂溶性影響不大。毛細血管壁的膜孔半徑3nm，允許<800的藥物分子通過。難容性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速

5、過程。蛋白結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度<透膜速率，成為限速過程。,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響注射給藥吸收的因素劑型因素溶出速率： 水溶液>水混懸液>油溶液>O/W型乳劑> W/O型乳劑>油混懸劑,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響注射給藥吸收的因素劑型因素溶液型注射劑：混合溶媒：注射后藥物可能析出；安定注射液，療效不如口服好嚴重

6、偏離生理pH的溶媒： 在組織液的pH下可析出沉淀滲透壓： 低滲 被動擴散速率 ； 高滲 被動擴散速率以油為溶媒：擴散慢而少，肌注形成貯庫而緩慢吸收高分子附加劑：提高粘度，產(chǎn)生延效作用,第一節(jié) 注射給藥,,,,,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響注射給藥吸收的因素劑型因素混懸型注射劑：有溶出

7、與擴散過程：吸收較慢遵循溶出擴散定律：粘度增加，溶出變慢，擴散變慢0.1~2um的微粒經(jīng)靜脈、動脈或腹腔注射后主要有網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝脾攝取油混懸液吸收緩慢，長達數(shù)周至數(shù)月,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響注射給藥吸收的因素劑型因素乳劑型注射劑：O/W型乳劑，粒徑為1um左右，靜注易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通過淋巴系統(tǒng)吸收,第一節(jié) 注射給藥,第三章 非口服給藥的吸收,優(yōu)點

8、避開肝首過作用 避開胃腸道的降解作用給藥方便起效迅速無痛無刺激性，患者耐受性好 局部作用：漱口劑、氣霧劑、膜劑、口腔片劑全身作用：舌下片、黏附片、貼膏,第二節(jié) 口腔黏膜給藥,***,第三章 非口服給藥的吸收,一、口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與生理,第二節(jié) 口腔黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響口腔舌下吸收因素（一）生理因素：口腔粘膜角質(zhì)化上皮相對較薄，表面由20多層充滿角蛋白結(jié)晶的鱗狀上皮構(gòu)成-藥物穿透屏障。 滲透

9、能力: 舌下 > 頰粘膜 > 牙齒粘膜和腭粘膜 唾液分泌: 沖洗作用-影響吸收的最大因素。 唾液pH: 5.5-7.4。 唾液酶: 粘蛋白酶，淀粉酶，羧酸酯酶，肽酶。,第二節(jié) 口腔黏膜給藥,***,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響口腔黏膜吸收因素（二）劑型因素主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強的藥物。生物黏附制劑可提高滯留與吸收。滲透能力遵循pH分配學(xué)說受脂溶性、解離度、分子量的影響。水溶性離子型藥物

10、也能通過細胞間途徑吸收，吸收速度取決于分子量大小，小于75-100的小分子能迅速透過口腔粘膜，分子量大于2000的藥物，滲透性能急劇下降。穿透促進劑：金屬離子螯合劑，脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑。,第二節(jié) 口腔黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,三、口腔黏膜給藥的研究方法（二）劑型因素體外法： 采用動物如狗、豬、家兔、恒河猴等動物的口腔黏膜進行。其中豬的較為常用。體內(nèi)法：口腔灌流給藥裝置在體擴散池,第二節(jié)

11、 口腔黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,第三節(jié) 皮膚給藥,***,第三章 非口服給藥的吸收,第三節(jié) 皮膚給藥,透皮吸收制劑的優(yōu)點產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度，從而減輕不良反應(yīng)。避免肝臟的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。減輕注射用藥的痛苦?；颊呖勺约河盟? 出現(xiàn)問題可及時停藥,使用方便減少給藥次數(shù)和劑量。,***,第三章 非口服給藥的吸收,第三節(jié) 皮膚給藥,一、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運1. 皮膚的結(jié)構(gòu),第三章

12、 非口服給藥的吸收,第三節(jié) 皮膚給藥,一、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運2. 藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運,第三章 非口服給藥的吸收,第三節(jié) 皮膚給藥,二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素(一) 生理因素 個體差異；動物種屬 年齡：老人< 兒童 性別：男性<婦女 用藥部位：角質(zhì)層厚度及皮膚附屬器密度 陰囊〉耳后〉腋窩區(qū)〉頭皮〉手臂〉腿部〉胸部 皮膚的狀態(tài)：皮膚的水化、潰瘍、破損、燒傷、濕疹、皮炎、硬皮病、老年角化病。,**

13、*,第三章 非口服給藥的吸收,第三節(jié) 皮膚給藥,二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素(二) 劑型因素1. 藥物的理化性質(zhì)以劑量小、藥理作用強為宜。分子量 < 600 。藥物的熔點: 低熔點容易滲透通過皮膚。油 / 水分配系數(shù)大: 在水相及油相中均有較大的溶解度藥物。藥物的分子形式易通過皮膚吸收。,第三章 非口服給藥的吸收,第三節(jié) 皮膚給藥,二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素(二) 劑型因素2. 給藥系統(tǒng)性質(zhì)藥物從給藥系

14、統(tǒng)中釋放越容易, 則越有利于藥物的經(jīng)皮滲透。常用經(jīng)皮給藥劑型： 乳膏、凝膠、涂劑、透皮貼片、脂質(zhì)體。,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素(二) 劑型因素2. 給藥系統(tǒng)性質(zhì)濃度氫化可的松透皮速率與丙二醇關(guān)系,第三節(jié) 皮膚給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素(三) 透皮吸收促進劑促進藥物經(jīng)皮吸收的方法 藥劑學(xué)方法、化學(xué)方法、物理學(xué)方法。促進劑： 表面活性劑

15、類：Tween80 、SDS-Na; DMSO類：二甲基亞砜、葵基甲基亞砜； 吡咯酮衍生物：氮酮類化合物，Azone； 醇類和脂肪酸類：桉葉油、 薄荷油等； 角質(zhì)保濕劑：尿素、水楊酸等。,第三節(jié) 皮膚給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素(三) 透皮吸收促進劑作用機制 增加脂質(zhì)的流動性：作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層, 干擾脂質(zhì)分子的有序排列, ； 藥物在皮膚的分配: 溶解角質(zhì)層的類脂; 促進皮膚

16、水化: 提高藥物的透皮速率。,第三節(jié) 皮膚給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素(四) 離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用利用直流電將離子型藥物或能夠在溶液中形成帶點膠體粒子的藥物經(jīng)由定位導(dǎo)入皮膚和黏膜、肌肉局部組織或血液循環(huán)的一種技術(shù)。離子導(dǎo)入途徑： 皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）影響因素：藥物解離性質(zhì)、藥物濃度、介質(zhì)pH值；電流強度、通電時間、脈沖電流、離子電子,第三節(jié) 皮膚給藥,第三章 非口服給藥

17、的吸收,三、經(jīng)皮吸收的研究方法1. 體外經(jīng)皮滲透研究單室擴散池雙室擴散池2. 透皮吸收的體內(nèi)研究,第三節(jié) 皮膚給藥,第三章 非口服給藥的吸收,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,***,第三章 非口服給藥的吸收,鼻粘膜給藥優(yōu)點① 血管豐富和鼻粘膜的高度滲透性有利于全身吸收 ② 避開肝臟首過作用、消化道內(nèi)代謝和藥物在胃腸液中的降解 ③ 吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當 ④ 鼻腔內(nèi)給藥方便易行。,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,***

18、,第三章 非口服給藥的吸收,候補模型藥物口服個體差異大而生物利用度低的藥物。口服易破壞或不吸收 , 只能以注射劑供應(yīng)的藥物。 Eg. 甾體激素類、多肽類和疫苗類藥物有鼻粘膜吸收制劑上市或進入臨床研究 , 如鮭魚降鈣素噴霧劑、高濃度去氨加壓素鼻腔噴霧劑和膜島素鼻用制劑。,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一、鼻腔的結(jié)構(gòu)與生理 (一) 鼻腔和鼻粘膜的結(jié)構(gòu),第四節(jié) 鼻黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一

19、、鼻腔的結(jié)構(gòu)與生理 (二) 鼻粘膜的生理特征鼻粘膜上皮細胞下有許多大而多孔的毛細血管和豐富的淋巴網(wǎng), 能使體液迅速通過血管壁。分布于鼻腔嗅區(qū)的嗅神經(jīng)細胞穿過薄薄的顱底篩板進入顱內(nèi), 有些藥物通過鼻腔給藥后可能通過嗅區(qū)轉(zhuǎn)運 , 繞過血-腦脊液屏障直接進入腦內(nèi)。 Eg. 左旋多巴、 頭孢氨芐和胰島素樣生長因子。鼻腔表面粘液運動: 進入胃部&排出體外, 縮短藥物與吸收表面的接觸時間。鼻腔粘液的粘度: 過高或過低均

20、不利。肽酶和蛋白水解酶:,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響鼻粘膜吸收的因素(一) 生理因素 鼻粘膜吸收途徑：經(jīng)細胞的脂質(zhì)通道——主要途徑細胞間的水性孔道脂溶性藥物易吸收；生物利用度可接近靜脈注射。親水性藥物或離子型藥物好于其他部位。,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響鼻粘膜吸收的因素(二) 劑型因素溶液劑、混懸劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑以及吸入劑等。生物粘附性微球和凝

21、膠制劑在多肽及蛋白質(zhì)給藥方面取得一定進展。鼻腔氣霧劑、噴霧劑和吸入劑在鼻腔中的彌散度和分布面較廣泛 , 藥物吸收快。,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響鼻粘膜吸收的因素(二) 劑型因素,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響鼻粘膜吸收的因素(二) 劑型因素藥物的相對分子質(zhì)量和粒子大小MW 50 um: 進入鼻腔即沉積。 Size 10 um: 殺菌、抗病毒, 避免肺吸收 。,第四

22、節(jié) 鼻黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,三、鼻粘膜吸收的研究方法（一）體外法與經(jīng)皮研究類似。（二）在體法 大鼠，研究鼻黏膜吸收最常用的方法。（三）體內(nèi)法大鼠、家兔、狗、羊、猴,第四節(jié) 鼻黏膜給藥,第三章 非口服給藥的吸收,經(jīng)口腔給藥, 通過咽喉直接進入呼吸道的中、下部位；產(chǎn)生局部或全身治療作用。劑型：氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑。呼吸道的結(jié)構(gòu)復(fù)雜, 藥物到達作用或吸收部位的影響因素較多。,第五節(jié)

23、肺部給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理呼吸器官：鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細支氣管、終末細支氣管、呼吸細支氣管、肺泡管及肺泡囊。,第五節(jié) 肺部給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理肺部總表面積約為100m2。肺泡由單層扁平上皮細胞組成；細胞間隙存在致密的毛細血管；與毛細血管的距離僅1um。是氣體交換和藥物吸收的良好場所。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細血管和極小的轉(zhuǎn)運距離，決定了

24、肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進入血液循環(huán)，無肝臟首過作用。肺泡表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物，降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態(tài)和功能。3%的巨噬細胞，吞噬作用（肺靶向微球）,第五節(jié) 肺部給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理肺部給藥特點酶的活性較低吸收總表面積大 (100 m2)有豐富的毛細血管網(wǎng)肺泡上皮細胞層很薄，0.1-0.5 um 氣—血屏障較小，1 um左右不受肝臟的首過效應(yīng)影

25、響。,第五節(jié) 肺部給藥,肺泡—單層扁平上皮細胞,***,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響肺部藥物吸收的因素藥物粒子在氣道中的沉積沉積（deposition）的機理：（1）慣性碰撞（inertial impaction）（2）沉降（sedimentation）（3）擴散（diffusion）沉積效率影響因子：呼吸道幾何形狀粒子特性參數(shù)氣流特征粒子大?。?.5~7.5um,第五節(jié) 肺部給藥,第三章 非口服給藥的

26、吸收,二、影響肺部藥物吸收的因素2. 生理因素 呼吸道氣管壁上的纖毛運動: 排出異物 支氣管粒子可停留幾小時至 24 小時 肺泡, 無纖毛, 粒子被包埋, 停留時間長。,第五節(jié) 肺部給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響肺部藥物吸收的因素3. 藥物的理化性質(zhì)被動擴散為主要吸收方式水溶性藥物通過細胞旁路吸收，較直腸、小腸、鼻腔、頰黏膜快分子量：小分子藥物吸收快（10um, 沉積在上呼吸道中并很快被清除 2~10u

27、m，支氣管與細支氣管吸入的藥物應(yīng)能溶解在黏液中,第五節(jié) 肺部給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、影響肺部藥物吸收的因素4. 制劑因素處方組成吸入裝置影響粒子大小和性質(zhì)影響粒子的噴出速度藥物的吸收,第五節(jié) 肺部給藥,,,第三章 非口服給藥的吸收,一、直腸的解剖與生理直腸用劑型：栓劑或灌腸劑 臨床應(yīng)用：局部治療或全身作用。栓劑用于全身治療-優(yōu)點 藥物可以避免胃腸pH和酶的影響和破壞。 對胃有剌激的藥物可采

28、用直腸給藥。 可避免肝臟的首過效應(yīng)。 栓劑作用時間一般比口服片劑長?？诜o藥困難或不能口服給時。,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,***,第三章 非口服給藥的吸收,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,吸收面積 (200~400cm2),一、直腸的解剖與生理,第三章 非口服給藥的吸收,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,一、直腸的解剖與生理(一) 直腸粘膜的生理特征直腸粘膜：上皮, 粘膜固有層, 粘膜肌層構(gòu)成。直腸粘膜無絨毛, 皺褶少, 液體容

29、量低, 吸收面積較小 (200~400cm2), 藥物吸收比較緩慢。常用藥物： 鎮(zhèn)痛藥、抗癲痛藥、鎮(zhèn)靜藥、安定藥、抗菌藥以及抗癌藥物等。,第三章 非口服給藥的吸收,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,一、直腸的解剖與生理(二) 直腸部位的血液循環(huán)藥物直腸吸收途徑: 直腸上靜脈, 經(jīng)門靜脈而入肝臟, 在肝臟代謝后再運至全身； 直腸中、下靜脈和肛管靜脈進入下腔靜脈, 繞過肝臟而直接進入血液循環(huán)。,第三章 非口服給藥的吸收,第

30、六節(jié) 直腸與陰道給藥,二、影響吸收的因素(一) 生理因素類脂膜結(jié)構(gòu),水性微孔分布數(shù)量少: MW> 300 極性分子難以透過。 直腸液 pH 值為 7.3, 體積只有 1~3 ml。粘液中含有蛋白水解酶和免疫球蛋白。直腸中糞便：影響藥物的擴散, 妨礙藥物與直腸粘膜接觸。,第三章 非口服給藥的吸收,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,二、影響吸收的因素(二) 劑型因素溶液型灌腸劑比栓劑吸收迅速且完全?；|(zhì)本身的理化狀態(tài): 熔

31、點、溶解性能、油水分配系數(shù)。藥物在基質(zhì)中的理化性質(zhì)。藥物的直腸吸收與栓劑在直腸中的保留時間有關(guān)。,第三章 非口服給藥的吸收,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,二、影響吸收的因素(三) 吸收促進劑① 非離子型表面活性劑 ② 脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯 ③ 羧酸鹽, 如水楊酸鈉、苯甲酸鈉 ④ 膽酸鹽, 如甘氨膽酸鈉、?；悄懰徕c ⑤ 氨基酸類, 如鹽酸賴氨酸等 ⑥ 環(huán)糊精及其衍生物等。,第三章 非口服給藥的吸收,第六節(jié) 直腸與陰

32、道給藥,三、陰道的解剖與生理陰道粘膜：形成很厚的橫向皺裙。陰道粘膜由上皮和固有層組成。陰道上皮可以進一步分成上層, 中層和基底層。上層由復(fù)層扁平細胞構(gòu)成, 不斷增殖和脫落。中層由10~30 層呈多面體的細胞構(gòu)成, 基底層由柱狀細胞構(gòu)成。,第三章 非口服給藥的吸收,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,四、影響陰道粘膜吸收的因素(一) 生理因素吸收速度較慢, 時滯較長。除了劑量小, 作用強的激素類藥物外, 藥物很難從陰道吸收發(fā)揮全身

33、作用。 陰道粘膜上皮受月經(jīng)周期影響而發(fā)生的周期性變化 , 對藥物經(jīng)陰道粘膜吸收有很大影響 陰道內(nèi)給藥裝置能夠保持很長時間,達數(shù)日至數(shù)月。 陰道微生物及其代謝物影響藥物的穩(wěn)定性。,第三章 非口服給藥的吸收,四、影響陰道粘膜吸收的因素(一) 生理因素,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,恒河猴陰道吸收研究,第三章 非口服給藥的吸收,四、影響陰道粘膜吸收的因素(二) 劑型因素陰道給藥制劑：栓劑、膜劑、凝膠劑、泡騰片劑、氣霧劑。常用于抗

34、炎, 殺菌, 滅滴蟲 , 殺精子等作用。制劑處方影響藥物在陰道粘膜表面的藥量日接觸時間。生物黏附性凝膠給藥：能夠延長藥物在吸收表面的滯留時間。,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,第三章 非口服給藥的吸收,主要發(fā)揮局部作用： 縮瞳、散瞳、降低眼壓、抗感染劑型： 水溶液、水混懸液、油溶液、油混懸液、軟膏、眼用膜劑,第七節(jié) 眼部給藥,第三章 非口服給藥的吸收,一、眼的結(jié)構(gòu)與生理眼：眼瞼、眼球、眼附屬器,第七節(jié) 眼部

35、給藥,第三章 非口服給藥的吸收,二、藥物的吸收途徑角膜吸收：局部用藥，一般是脂溶性藥物結(jié)膜吸收：全身作用，親水性及多肽蛋白類藥物,第七節(jié) 眼部給藥,第三章 非口服給藥的吸收,三、影響眼部吸收的因素（一）角膜的通透性角膜的通透性：大多數(shù)需發(fā)揮局部作用的藥物， 需要透過角膜進入房水，然后再分布于周邊組織。角膜厚度：0.5~1mm角膜損傷導(dǎo)致藥物吸收迅速增加，可能導(dǎo)致不利結(jié)果。,第七節(jié) 眼部給藥,第三章 非口服給藥的吸收