基于三維打印技術(shù)的新型口服控釋給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、三維打印技術(shù)是一種依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助繪圖設(shè)計(jì)模型及計(jì)算機(jī)控制直接制備具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)物體的快速成形技術(shù)。該技術(shù)加工過(guò)程靈活、成形速度快、運(yùn)行費(fèi)用低且可靠性高。由于突破了傳統(tǒng)制劑技術(shù)的一些局限性，三維打印能夠?yàn)樾滦涂诜蒯尳o藥系統(tǒng)的研究提供新的策略與途徑，這使得其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用引起了越來(lái)越多的關(guān)注。根據(jù)“安全、有效、方便”的給藥治療原則，本文從給藥系統(tǒng)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、局部成分與組成的差異、特殊幾何外型

2、、獨(dú)特表面特征、控釋材料(或藥物)的梯度或離散分布、多藥在同一系統(tǒng)中的準(zhǔn)確定位與分布等方面出發(fā)，設(shè)計(jì)并制備了多種新型口服控釋給藥系統(tǒng)；通過(guò)常規(guī)分析、結(jié)構(gòu)觀察、藥物體外釋放特征研究等方面對(duì)所制備的給藥系統(tǒng)進(jìn)行性能評(píng)價(jià)；初步探討了給藥系統(tǒng)的粘結(jié)成形過(guò)程和機(jī)制、工藝條件選擇與優(yōu)化。具體完成的主要研究工作有：
　　 ⑴在分析傳統(tǒng)口服控釋給藥系統(tǒng)制備技術(shù)的局限性基礎(chǔ)上，綜述了三維打印技術(shù)及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀，指出三維打印技術(shù)由于其突出

3、的制造能力，能夠?yàn)樾滦涂诜o藥系統(tǒng)的研究與開發(fā)提供新的策略與思路。
　　 ⑵通過(guò)與傳統(tǒng)粉末直接壓片和濕法造粒壓片技術(shù)相比較，反映三維打印成形技術(shù)的制備優(yōu)勢(shì)，如藥片內(nèi)部結(jié)構(gòu)均勻、藥物高度分散、載藥量準(zhǔn)確；藥物釋放穩(wěn)定性高，重現(xiàn)性好；藥片制備過(guò)程簡(jiǎn)單重復(fù)、自動(dòng)化程度高，證明三維打印成形技術(shù)可以用于口服控釋藥片的研制。
　　 ⑶研究了三維打印制備工藝。通過(guò)體外溶出實(shí)驗(yàn)探究了不同工藝參數(shù)如控釋粉末材料、粘結(jié)劑、粘結(jié)劑噴涂次數(shù)、粉

4、末鋪層厚度及藥片中孔孔徑等的變化對(duì)所制備控釋片中藥物釋放的影響，證明了三維打印技術(shù)具有高度的制備靈活性。合打印條件的選定，初步研究粘結(jié)成形機(jī)制及其對(duì)藥片機(jī)械性能的影響。以羥丙基甲基纖維素、對(duì)乙?；被?、乳糖為混合粉末，以乙醇、水或混合液作打印液，研究不同粒徑顆粒的溶解時(shí)間、不同打印液在粉末中的揮發(fā)速率，為選定合適的粉末粒徑和打印層間隔時(shí)間提供了方法和依據(jù)。通過(guò)改變打印次數(shù)來(lái)調(diào)整粘結(jié)劑的噴涂量，測(cè)定不同噴涂量下藥片的硬度與脆碎度的變化情

5、況，并通過(guò)環(huán)境掃描電鏡觀察顆粒粘結(jié)狀態(tài)，說(shuō)明了機(jī)械性能變化的原因及相關(guān)粘結(jié)機(jī)制，為選定與噴涂量相關(guān)的工藝參數(shù)如打印次數(shù)、粉末層厚、打印線間距、滴間距等提供了合適的方法。
　　 ⑷利用三維打印技術(shù)制備了各種新型的零級(jí)控釋給藥系統(tǒng)，如：①具有藥物梯度分布和部分表面阻釋特征的零級(jí)控釋給藥系統(tǒng)。經(jīng)過(guò)常規(guī)分析、結(jié)構(gòu)分析和體外溶出試驗(yàn)，證明了該給藥系統(tǒng)的各項(xiàng)指標(biāo)符合相關(guān)片劑標(biāo)準(zhǔn)，軸向阻釋層能夠完全阻止藥物釋放，徑向藥物呈梯度向中心遞增分布，

6、藥物能以零級(jí)方式恒速釋放；②具有控釋材料梯度及特殊表面特征的零級(jí)控釋給藥系統(tǒng)。通過(guò)藥物預(yù)先與賦形劑混合，然后噴涂含控釋材料打印液進(jìn)行粘結(jié)成形的方式取代噴涂含藥物打印液的方式來(lái)制備，并比較分析了不同材料如乙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、丙烯酸樹脂Eudragit RSPO在羥丙基甲基纖維素骨架片中的阻釋性能；③部分包裹的餡餅型零級(jí)控釋給藥系統(tǒng)。系統(tǒng)中95％的對(duì)乙?；被幽軌蛲ㄟ^(guò)外周和內(nèi)孔面的同時(shí)溶蝕以零級(jí)速率釋放。徑向兩端的乙基纖維

7、素阻釋層與含藥核心能較強(qiáng)地黏結(jié)在一起，在整個(gè)溶出期間提供持續(xù)的阻釋效果。對(duì)乙?；被拥目傖尫艜r(shí)間能夠通過(guò)餡餅片的環(huán)厚與含阻釋材料粘結(jié)液的噴涂次數(shù)進(jìn)行單獨(dú)調(diào)整；對(duì)乙酰基氨基酚的劑量能夠通過(guò)餡餅片的環(huán)高度進(jìn)行單獨(dú)調(diào)整。
　　 ⑸利用三維打印技術(shù)制備了各種新型的區(qū)位控制藥物釋放的給藥系統(tǒng)，如：①片中心含有未粘結(jié)粉末的豆腐果苷速崩片。對(duì)所制備的速崩片進(jìn)行常規(guī)分析、崩解時(shí)限、體外釋藥試驗(yàn)及結(jié)構(gòu)觀察，結(jié)果表明所制備速崩片的各項(xiàng)技術(shù)性能符合

8、藥典相關(guān)規(guī)定；載藥量精準(zhǔn)，片間藥物含量差異為±1.1％；崩解快，僅為19.8 s，豆腐果苷溶出速度快，體外2 min內(nèi)即可完全釋放；②具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)和局部材料組成差異的鹽酸二甲雙胍漂浮控釋片。該藥片具有較好的初浮性，利用萬(wàn)分之一電子天平自制浮力計(jì)，結(jié)果顯示藥片在藥物整個(gè)溶出過(guò)程中保持較大的持浮力，溶出結(jié)果表明藥片能夠控制鹽酸二甲雙胍在10h內(nèi)以零級(jí)速率釋放；③具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的結(jié)腸靶向控釋藥片。體外釋藥試驗(yàn)表明，不同材料制備的控釋片中，靶向效

9、果丙烯酸樹脂Eudragit S100＞Eudragit L100＞羥丙基甲基纖維素酚酞酸酯。不同藥物制備控釋片中，水難溶性藥物雙氯芬酸鈉的靶向釋藥效果優(yōu)于水易溶性藥物馬來(lái)酸氯苯那敏。
　　 ⑹利用三維打印技術(shù)制備了新型的按時(shí)間控制藥物釋放的給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)片芯含藥，片周控制藥物初始釋放時(shí)間，體外溶出試驗(yàn)結(jié)果表明藥物釋放具有較好的滯后效應(yīng)，并可以通過(guò)致孔劑的粒徑、含量，粘結(jié)劑的噴涂次數(shù)等參數(shù)調(diào)控滯后時(shí)間的長(zhǎng)短。利用三維打印技術(shù)制