兒童重癥哮喘的診斷與治療

1、重癥哮喘是一種異質(zhì)性多表型疾病，該類哮喘很少見，但其花費占所有哮喘患兒總花費的30%~50%。近期Bozzetto教授等在currentopinioninpulmonarymedicine發(fā)表了一篇關(guān)于兒童重癥哮喘的專家共識，旨在探究常規(guī)藥物治療和新型生物治療的不同。另外Bozzetto教授建議重癥哮喘兒童，應(yīng)在兒科哮喘專家的指導(dǎo)下逐步進(jìn)行治療。第一步是排除其它可能的診斷，第二步是排除并發(fā)癥并評估病人對藥物的依從性，第三步是確定患者的炎

2、癥浸潤模式，第四步是觀察患者對于治療的反應(yīng)情況。特別是兒童和青少年人群對不良預(yù)后缺乏足夠的認(rèn)識，這在初級醫(yī)療和二級醫(yī)療中都是可以避免的一個重要因素。在這種環(huán)境下，給予重癥哮喘患者正確的治療顯得尤為必要。在重癥哮喘的從屬類別中，我們能夠分辨出2種主要的疾?。弘y以治療的哮喘和對治療嚴(yán)重抵抗的哮喘（STRA）（兒童在應(yīng)用基礎(chǔ)治療后仍然持續(xù)有癥狀）。2014年，由歐洲呼吸協(xié)會（ERS）和美國胸科協(xié)會（ATS）組成的專案小組制定了一個指導(dǎo)方案，專

3、案小組強調(diào)兒童重癥哮喘的診斷需要一個完善的方案。專案小組制定的指導(dǎo)方案強調(diào)，在診斷成立之前，患者應(yīng)由哮喘專家指導(dǎo)治療3個月。根據(jù)ATSERS的建議，大于6歲的兒童，重癥哮喘定義為每日吸入高劑量糖皮質(zhì)激素（ICS）（每天＞800ug的布地奈德或可產(chǎn)生相同效果的其他藥物）或服用第2種控制藥物（長效β受體激動劑或者白三烯調(diào)節(jié)劑或者茶堿）長達(dá)1年，或為防止哮喘進(jìn)展至不可控制而全身應(yīng)用激素治療，或即使采取上述治療仍未控制的哮喘。在診斷兒童重癥哮喘

4、時，關(guān)于高劑量ICS的定義具有誤導(dǎo)性。ATSERS和全球哮喘倡議（GINA）關(guān)于高劑量ICS的定義有著較大的差別，高劑量ICS在GINA中的定義要比ATSERS的定義高兩倍（就布地奈德來講，一個是800ug天，一個是400ug天）。關(guān)于不能控制的重癥哮喘的定義，符合以下4種情況中的一種，即可確診：1、癥狀很難被控制：ACQ（哮喘控制問卷）評分持續(xù)高于1.5分；ACT（哮喘控制測試）少于20；（或根據(jù)全國哮喘教育和預(yù)防計劃或GINA指南定

5、義為「不能很好控制」）。2、經(jīng)常惡化：在前1年中2次或者多次全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療（每次大于3天）。3、嚴(yán)重惡化：在前1年中至少1次有過住院、入住ICU和使用機械通氣。4、氣道炎癥浸潤：在停用相關(guān)的支氣管擴張劑之后，第一秒用力呼氣量（FEV1）少于80%的預(yù)計值（關(guān)于減少的FEV1或者用力肺活量（FVC），定義為小于正常的下限）。對于存在不能控制的重癥哮喘的兒童來說，可以考慮使用STRA的診斷，并應(yīng)該提出一些創(chuàng)新性藥物。重癥哮喘兒童應(yīng)行

6、持續(xù)性評估，需明確考慮是否進(jìn)行這樣的診斷分級。第一步：排除錯誤的診斷第一步：排除錯誤的診斷許多不同的疾病可能與哮喘有著相似的表現(xiàn)。肺結(jié)核、囊性纖維化、間質(zhì)性肺病、原發(fā)性纖毛運動障礙、支氣管肺發(fā)育不良和早產(chǎn)、異物吸入、閉塞性細(xì)支氣管炎和呼吸道畸形如氣管支氣管，這些疾病應(yīng)該鑒別排除。在年齡較大的兒童中，如果有和哮喘類似的表現(xiàn)，應(yīng)考慮與呼吸功能失調(diào)（如聲帶功能障礙等）鑒別診斷。使用一些診斷測試有助于鑒別，應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行肺功能檢查和急性支氣管可逆性

7、舒張試驗。支氣管阻塞可使用多個肺功能參數(shù)和校正參考值來確定。相比成人來說，重癥哮喘兒童的肺功能損害比成年人要小的多，這是因為許多兒童在無癥狀時期，肺功能檢查往往正常。7.另外已有研究證實，維生素D缺乏和重癥哮喘相關(guān)，但是關(guān)于補充維生素D的好處的對照研究依舊處于空白。8.心理和情感問題作為一種影響哮喘發(fā)作的危險因素，同時也是哮喘致死的危險因素。我們已經(jīng)認(rèn)識到急性和慢性壓力在導(dǎo)致哮喘惡化中的作用。9.最常見的導(dǎo)致癥狀持續(xù)的原因是沒有采取正規(guī)

8、的治療。50%重癥哮喘患兒其癥狀呈持續(xù)性且哮喘癥狀控制不良，這是由于不恰當(dāng)?shù)闹委熞鸬模槕?yīng)性不好、不恰當(dāng)?shù)氖褂梦肫鳎?。第三步：確定患者的呼吸道炎癥浸潤模式第三步：確定患者的呼吸道炎癥浸潤模式重癥哮喘的基本機制和氣道病理仍未知，重癥哮喘的不均一性使得確定不同潛在性炎性浸潤模式很有必要，原因在于這可使治療更加個體化，對于新治療方法可以確定其潛在療效。以下列出的技術(shù)可以用來研究呼吸道炎癥浸潤：誘導(dǎo)痰分析、呼出的一氧化氮測量、呼出氣濃縮分析

9、、BAL支氣管鏡檢查法和支氣管活檢。1.誘導(dǎo)痰分析能夠揭示不同類型的炎癥浸潤——嗜酸性、嗜中性、混合性（嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞），但是臨床上有用的對于兒童的痰標(biāo)記物還沒有確定，同時，至少有20%—30%的兒童是不能進(jìn)行誘導(dǎo)痰分析的。2.呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)（FeNO）和嗜酸性炎癥浸潤有關(guān)，同時它可能在類固醇治療之后減少，但是在重癥哮喘患者中測量的FeNO在臨床中的一些作用仍在研究中。3.呼出氣的濃縮能夠在兒童中采集到，并且這可能反應(yīng)呼吸

10、道表面液體的組成。很少有生物標(biāo)志物已經(jīng)證實其可以在臨床應(yīng)用，此種方法仍然具有很大的挑戰(zhàn)。4.BAL支氣管鏡檢查法和支氣管活檢可能被用來鑒別診斷或者評估氣道結(jié)構(gòu)異常、重塑以及炎癥浸潤的模式。第四步：觀察患者對于治療的反應(yīng)情況第四步：觀察患者對于治療的反應(yīng)情況需要明確的一點是，兒童哮喘和成年人哮喘具有很大的差異性。兒童重癥哮喘往往具有較高的特應(yīng)性，沒有性別差異。不同于成年人的一點是，兒童STRA患者更常使用嗜酸性粒細(xì)胞來鑒別，而不是呼氣道炎

11、性浸潤的中性粒細(xì)胞。這可能是由于驅(qū)動兒童和成年人嚴(yán)重哮喘的機制不同，這意味著成年人的哮喘治療方案不能不加考究的應(yīng)用到兒童患者中。這就強調(diào)了個體化治療的重要性。對于兒童STRA患者來說，并沒有太多有證可循的治療方案?，F(xiàn)在可用的數(shù)據(jù)來自于中度或者輕度兒童哮喘或者成年人嚴(yán)重哮喘研究的推斷。標(biāo)準(zhǔn)的治療包括：高劑量吸入皮質(zhì)類固醇、長效β激動劑、白三烯受體拮抗劑、口服潑尼松、單維持和緩解療法（SMART）、抗IgE的抗體奧馬珠單抗、低劑量口服茶堿和

12、肌注曲安奈德。首先，這些標(biāo)準(zhǔn)治療方案是最完善的，這一點尤為重要。STRA患者可使用新的治療方案，或者對于那些不管是否成功治愈了并發(fā)癥，具有持續(xù)哮喘癥狀的難治性哮喘患兒也可使用。皮質(zhì)激素對于治療哮喘來說，仍是主要的治療措施，但是STRA包括一些盡管使用了皮質(zhì)醇治療仍不能控制癥狀的情況。對于ICS不能控制的兒童哮喘患者來說，下一步應(yīng)該考慮使用長效β激動劑和白三烯受體拮抗劑，同時也可嘗試強的松龍治療。如果臨床效果明顯，藥物劑量應(yīng)當(dāng)逐漸減少到最