淋巴瘤

1、淋 巴 瘤,一、概念(lymphoma),1、原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織，少數(shù)原發(fā)于結(jié)外器官，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。 2、與單核—吞噬系統(tǒng)、血液系統(tǒng)有關(guān)，晚期可累及全身。 3、通常以實(shí)體瘤形式生長。 4、淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓最易受累。主要臨床表現(xiàn)： 無痛性的淋巴結(jié)腫大和局部腫塊，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗、肝脾大、瘙癢。,病理分類1.霍奇金病 ( Hodgkin disease,HD) 8

2、～11%；高峰 15 ～34和50歲。2.非霍奇金淋巴瘤 (non- Hodgkin lymphoma,NHL)； 高峰10和40歲以后。,惡性淋巴瘤在我國具有一些特點(diǎn)：1.發(fā)病和死亡率較高的中部沿海地區(qū)；2.發(fā)病年齡曲線高峰在40歲左右，沒有歐美國家的雙峰曲線，而與日本相似呈一單峰；3.霍奇金氏病所占的比例低于歐美國家，但有增高趨向；4.在非霍奇金淋巴瘤中濾泡型所占比例很低，彌漫型占絕大多數(shù)；5.近十年的資料表

3、明我國的T細(xì)胞淋巴瘤占34％，與日本相近，遠(yuǎn)多于歐美國家。,二、病因和發(fā)病機(jī)制,病毒學(xué)說：Epstein-Barr(EB)病毒與Burkitt淋巴瘤。 Human T-cell Leukemia/Lymphoma Virus-I 與成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤免疫學(xué)說：遺傳性免疫缺陷患者，腎移植后長期應(yīng)用免疫 抑制劑患者，干燥綜合征患者中淋巴

4、瘤的發(fā)病率顯著高于正常人群。基因重排：B細(xì)胞淋巴瘤的瘤細(xì)胞有特異的Ig基因重排 T細(xì)胞淋巴瘤的瘤細(xì)胞有T細(xì)胞受體(TCR)基因 的重排。染色體畸變：如Burkitt淋巴瘤有t(8;14)(q24;q32)，原癌基因c-myc位于q24，發(fā)生重組。確切的病因及發(fā)病機(jī)理尚待闡明?？赡苁嵌喾N因素綜合作用導(dǎo)致發(fā)病。,這些現(xiàn)象表明淋巴瘤發(fā)生的可能機(jī)理： 在遺傳性或獲得性免疫障

5、礙的情況下，淋巴細(xì)胞長期受到外源性或內(nèi)源性抗原的刺激，導(dǎo)致增殖反應(yīng)，由于T抑制細(xì)胞的缺失或功能障礙，淋巴細(xì)胞對抗原刺激的增殖反應(yīng)失去正常的反饋控制，因而出現(xiàn)無限制的增殖，最后導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。,三、病理和分類 淋巴結(jié)病理組織學(xué)特點(diǎn)：1.淋巴結(jié)正常濾泡性結(jié)構(gòu)為大量異常淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞破壞，2.被膜及其周圍組織同樣被侵及，3.黏膜及被膜下竇被破壞。

6、 4. 異常細(xì)胞的分裂指數(shù)增高.,(一) 霍奇金病,表1 霍奇金病組織學(xué)分型(1965年Rye會議)  病理組織學(xué)特點(diǎn) 臨床特點(diǎn) 淋巴細(xì)胞為主型 結(jié)節(jié)性浸潤，主要為中小淋巴細(xì)胞，R-

7、S細(xì)胞少見 病變局限，預(yù)后較好 結(jié)節(jié)硬化型 交織的膠原纖維，將浸潤細(xì)胞分隔成明顯結(jié)節(jié)， 年輕發(fā)病，診斷時多I、 R-S細(xì)胞較大，呈腔隙型。淋巴 細(xì)胞、漿細(xì)胞、 Ⅱ、期，預(yù)后相對好 中性及嗜酸性粒細(xì)胞多見 混合細(xì)胞型

8、 纖維化伴局限壞死，浸潤細(xì)胞明顯多形性， 有播散傾向，預(yù)后相對較差 伴血管增生和纖維化。淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞、 中性及嗜酸性粒細(xì)胞與較多的R-S細(xì)胞混同存在 淋巴細(xì)胞減少型 主要為組織細(xì)胞浸潤，彌漫性纖維化及壞死， 多為老年，診斷時已Ⅲ、

9、 R-S細(xì)胞數(shù)量不等，多形性 Ⅳ期，預(yù)后極差,,,,圖1 Reed-Sternberg細(xì)胞,非霍奇金淋巴瘤(NHL),病理特點(diǎn)：淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)破壞；細(xì)胞成份單一，即 腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤。(圖2),（二）非霍奇金病淋巴瘤,表2 非霍奇金病淋巴瘤的國際工作分類(IWF)(1982年)低度惡性

10、 A.小淋巴細(xì)胞型(可伴漿細(xì)胞樣改變) B.濾泡性小裂細(xì)胞型 C.濾泡性小裂細(xì)胞與大細(xì)胞混合型中度惡性 D.濾泡性大細(xì)胞型 E.彌漫性小裂細(xì)胞型 F.彌漫性小細(xì)胞與大細(xì)胞混合型 G.彌漫性大細(xì)胞型高度惡性 H.免疫母細(xì)胞型

11、 I.淋巴母細(xì)胞型(曲折核或非曲折核) J.小無裂細(xì)胞型(Burkitt或非Butkitt淋巴瘤)其 他 毛細(xì)胞型、皮膚T細(xì)胞型、組織細(xì)胞型、髓外漿細(xì)胞瘤、 不能分型,,,國際工作分類未列入的淋巴瘤類型：,1、邊緣帶淋巴瘤2、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤3、外套細(xì)胞淋巴瘤4、周圍性T細(xì)胞淋巴瘤5、血管免疫母細(xì)胞

12、性T細(xì)胞淋巴瘤6、血管中心性淋巴瘤7、小腸T細(xì)胞性淋巴瘤8、間變性大細(xì)胞型淋巴瘤9、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤,淋巴組織腫瘤WHO分類（2000年）B細(xì)胞前驅(qū)B細(xì)胞腫瘤 前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤*（B-ALL/LBL）成熟（周圍）B細(xì)胞腫瘤 B-慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤*（B-CLL/SLL） B-幼淋巴細(xì)胞白血?。˙-PLL） B-淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤（LPL） 脾邊緣

13、區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，±絨毛狀淋巴細(xì)胞（SMZL）毛細(xì)胞白血病（HCL）漿細(xì)胞骨髓瘤* /漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL）MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤*（MALT-MZL）淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴癌，±單核細(xì)胞樣B細(xì)胞（MZL）濾泡性淋巴瘤*（FL）套細(xì)胞淋巴瘤*（MCL）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤*（DLBCL）伯基特（Burkitt）淋巴瘤*（BL）,T細(xì)胞和NK細(xì)胞前驅(qū)T細(xì)胞腫瘤 前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血

14、病/淋巴瘤*（T-ALL/LBT）成熟（周圍）T細(xì)胞腫瘤 T-慢性淋巴細(xì)胞性白血病（T-PLL） T-顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL） 侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL） 成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L） 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾γδT 細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣肉芽腫/賽塞里（Sézary）綜

15、合癥（MF/SS） 間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），T和裸細(xì)胞，原發(fā)性皮膚型 周圍T細(xì)胞淋巴瘤*，無其他特征（PTCL） 血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤*（AITCL） 間變性大細(xì)胞淋巴瘤*（ALCT），T和裸細(xì)胞，原發(fā)性全身型,Hodgkin淋巴瘤結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）典型霍奇金淋巴瘤 結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤*，1級和2級（NSHL） 富于淋巴細(xì)胞典型霍奇金淋巴瘤 混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤

16、*（MCHL） 淋巴細(xì)胞消減型霍奇金淋巴瘤（LDHL）,四個重點(diǎn),小細(xì)胞性淋巴瘤MALT（黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤）DLBCLNK/T細(xì)胞淋巴瘤,一、小細(xì)胞性淋巴瘤,SLL/CLL 典型的免疫表型 CD5+ CD19+ CD20較模糊CD23+ CD10-，周期素D1(-) 目前各種標(biāo)準(zhǔn)治療是不能治愈MCL（套細(xì)胞性淋巴瘤） 免疫表型：CD5+ CD10± CD20+

17、 CD23- 周期素D1(+) CD43+ 獨(dú)特染色體易位 t(11;14) — 1/3患者 傳統(tǒng)化療無法治愈，無病生存、總生存較短,,MZL（邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤）濾泡性淋巴瘤（FL）免疫表型： CD20+，CD10±，CD23±，bcl-2(+)(~90%) CD43(-)，CD5(-)，周期素D1（-） 細(xì)胞遺傳學(xué)

18、 特征性 t（14;18)-90%有bcl-2基因伴Ig重鏈位點(diǎn)的并列 現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療是不可能治愈,二、MALT（黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤）,黏膜相關(guān)淋巴組織小細(xì)胞、B細(xì)胞、臨床惰性預(yù)后好,胃MALT淋巴瘤,表現(xiàn)：胃脘疼痛、消化不良、非特異性上消化道癥狀內(nèi)窺鏡：潰瘍、胃炎、彌漫性胃增厚2/3患者當(dāng)伴隨HP感染被成功治療后，局限的胃MALT淋巴瘤得到CR典型免疫表型：CD5-，CD10-，CD20+，CD23±

19、;， CD43±，周期素D1-，bcl-2濾泡-HP(+)，活檢為非診斷性不典型淋巴樣浸潤 —— HP治療前，再次活檢，以證實(shí)或排除胃MALT淋巴瘤,三、彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤（DLBCL）,最常見成人的淋巴樣腫瘤典型免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-鑒別：周圍T細(xì)胞淋巴瘤、間變型大細(xì)胞 （CD30）淋巴瘤、TdT和CD79? （淋巴母細(xì)胞淋巴瘤）治療效果不理想，預(yù)后

20、差,四、NK/T細(xì)胞淋巴瘤,細(xì)胞起源：T細(xì)胞、NK細(xì)胞、 T/NK細(xì)胞發(fā)病率：東方人高發(fā)治療及預(yù)后：經(jīng)驗(yàn)不足、死亡率高鼻、鼻咽、皮膚、腸道等好發(fā)EBV>+80%,四、臨床分期和分組,臨床分期的意義：對指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后有重 要意義。臨床分期方法：依據(jù)物理體檢，各種影像學(xué)檢

21、 查(CT，B超，淋巴造影，核素 顯像，MRI等)，必要時剖腹探 查及切脾，全面了解病變范圍 及程度，劃分臨床分期。,臨床分期標(biāo)準(zhǔn)： I期：病變涉及一個淋巴結(jié) 區(qū) (I)或一個淋巴結(jié)

22、 外器官或組織的局限 病變(IE),,II期：病變涉及膈肌一側(cè) 的兩個或更多個淋 巴結(jié)區(qū)(II)，或一個 以上淋巴結(jié)區(qū)及一 個結(jié)外器官或組織 的局限病變(IIE)。,,III期：病變涉及膈肌兩側(cè)淋巴結(jié) 區(qū)(III)，或膈肌兩側(cè)淋巴 結(jié)病變伴

23、發(fā)結(jié)外器官或組 織的局限病變(IIIE)，或 有脾臟的侵犯(IIIS)，或兩者 都有侵犯(IIIES)。,,IV期：在淋巴結(jié)，脾臟，咽淋巴 結(jié)環(huán)之外，一個或多個結(jié) 外器官或組織的廣泛侵犯 (如骨髓，肺，胸膜，肝臟， 骨骼，皮膚)。A組：無周身

24、癥狀。B組：有周身癥狀(發(fā)熱>38?C， 盜汗，體重下降10%以上)。,五、臨床表現(xiàn),淺表淋巴結(jié)腫大:頸部最常見；依次為腋下，腹 股溝，滑車上 深部淋巴結(jié)腫大:縱隔，肺門，咽淋巴環(huán)，腸系膜，腹主動脈旁 結(jié)外浸潤及壓迫：脾，肝，胃腸道，胸腔內(nèi)，腎，生殖系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)，骨髓，骨骼，皮膚。全身癥

25、狀:發(fā)熱，乏力，盜汗，消瘦，皮膚瘙癢。病變傳播途徑：直接浸潤，沿淋巴管傳播，血行傳播。,,,,,非霍奇金淋巴瘤特征,早期遠(yuǎn)隔部位播散多中心起源結(jié)外病變多見易并發(fā)白血病易侵犯縱膈,霍奇金病與非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)的差別 臨床表現(xiàn) 霍奇金病 非霍奇金淋巴瘤 發(fā)熱 較多見（20%-40%）

26、 較少見（約10%） 病變范圍 多局限性，基本上屬相鄰 很少呈局限性 部位的淋巴結(jié)病變   淋巴結(jié)分布 向心性，多沿相鄰區(qū)發(fā)展， 離心性，一般不沿相鄰

27、 滑車上淋巴結(jié)累及者罕見 區(qū)發(fā)展，較易波及滑車 上淋巴結(jié) 

28、0; 淋巴，口咽 罕見，<1% 明顯較多見，15～33% 環(huán)病變 縱隔病變 50%患者有之 <20%，(除淋巴母細(xì)胞型外) 腹腔和腹膜 較少累及(除老年人或伴 常見，尤其是腸系膜和 后淋巴結(jié)

29、 明顯癥狀者外） 主動脈旁組淋巴結(jié) 肝臟侵犯 除脾侵犯或者有明顯全身癥 較多見，尤其結(jié)節(jié)性非 狀者外較少見 霍淋 骨髓侵犯 少見(2～10%)

30、 多見 結(jié)外病變 少見(首發(fā)者<10%) 多見(往往原發(fā)或首發(fā)),,,,六、實(shí)驗(yàn)檢查,(一)霍奇金病 1、血液 貧血 ，Coombs試驗(yàn)(+)，骨髓浸潤則全血減少。 2、骨髓 大多為非特異性，R-S細(xì)胞。 3、其他 (二)非霍奇金淋巴瘤 1、血液和骨髓 2、其他 Coombs 陽性溶貧，t(14;18)，

31、 t(8;14)，多克隆球蛋白增多。,七、診斷和鑒別診斷,（一）診斷(蛋白水平是必需的，基因水平是應(yīng)該的，染色體水平是發(fā)展趨勢） 包括病理類型和病變范圍。 1、病理類型 主要根據(jù)病理活組織檢查。 2、病變范圍（分期） 需要病史、體檢及B超、CT、MRI、淋巴造影放射性核素等輔助檢查。,（二）鑒別診斷 　 1、以表淺淋巴結(jié)腫大者，需要和慢性淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤、淋巴細(xì)胞性白血

32、病等鑒別?！?2、以發(fā)熱為主要表現(xiàn)者，須與結(jié)核病、惡性組織細(xì)胞病、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、結(jié)締組織疾病等鑒別。,八、治療,（一）霍奇金病 霍奇金病治療方法的選擇 臨床分期 主要療法1、ⅠA、ⅡA 擴(kuò)大照射：膈上用斗 篷式，膈下用倒“Y” 字式2、ⅠB、ⅡB、

33、 聯(lián)合化療+局部照射 ⅢA、ⅢB、Ⅳ,,,,表4 霍奇金病的主要聯(lián)合治療方案方案簡稱 藥物 一般劑量用法 說明MOPP (M)氮芥 4mg/m2靜注第1天及第8天 如氮芥改用環(huán)磷 (O)長春新堿 1～2mg靜注第1天及第8天 酰胺600mg/m2靜

34、 (P)丙卡巴肼 70mg/(m2·d)口服第1～ 注，即為COPP (甲基芐肼) 14天 方案   (P)潑尼松 40mg/d口服第1～14天  兩

35、療程間可間歇1周ABVD (A)阿霉素 25mg/m2均在第1及第15天 每4周重復(fù)1次  (B)博來霉素 10mg/m2靜脈用藥1次 (V)長春堿 6mg/m2 (長春花堿)   (D)甲氮咪胺 375mg/m2,,,,（二）非霍奇金

36、病淋巴瘤,1、低度惡性組 ⅠⅡ放療， Ⅲ Ⅳ觀察。2、中高度惡性組 化療為主(見表5),表5 非霍奇淋巴瘤常用聯(lián)合化療方案方案簡介 藥物 劑量和用法COP 環(huán)磷酰胺 400mg/m2,每日口服，第1～5天 長春新堿 1.4mg/m2,靜

37、注，第1天 潑尼松 100mg/m2,每日口服，第1～5天　 (每3周為一周期)CHOP 環(huán)磷酰胺　 750mg/m2,靜注，第1天 阿霉素 50mg/m2,靜注

38、，第1天  長春新堿 1.4mg/m2,靜注，第1天 潑尼松 100mg/m2,每日口服(第1～5天) (每3周為一周期) m-BACOB 博來霉素 4mg/m2,靜

39、注，第1天  阿霉素 45mg/m2,靜注，第1天 環(huán)磷酰胺 600mg/m2,靜注，第1天 長春新堿 1mg/m2,靜注，第1天 地塞米松 6mg/

40、m2,每日口服，第1～5天 甲氨蝶呤 200mg/m2,靜注，第8及15天 亞葉酸鈣 10mg/m2,口服，每6小時1次，共6次 (四氫葉酸) 在甲氨蝶呤注射后24小時開始

41、 (每3周為一周期),,,MACOP-B 甲氨蝶呤 400mg/m2，靜注，第8天 亞葉酸鈣 15mg，口服，每6小時1次，共6次， 在氨甲蝶呤注射后24小時開始 阿霉素

42、 50mg/m2,靜注，第1及15天 環(huán)磷酰胺 350mg/m2,靜注，第1及15天 長春新堿 1.4mg/m2,靜注，第8用22天 潑尼松 75mg,每天口服，共4周 博來霉素

43、10mg/m2靜注，第22天 (每4周為一周期，共3個周期，或連續(xù)應(yīng)用12周)ESHAP 依托泊苷 40mg/m2,靜脈滴注2小時，第1~4天 (用于復(fù)發(fā) 甲潑尼龍 500mg/m2,靜脈滴注，第1～4天淋巴瘤) 阿糖胞苷 2g/m2,靜脈滴注3小時，第5天 順鉑

44、 25mg/m2,靜脈滴注，第1～4天 (每3周為一周期),,(三)造血干細(xì)胞移植 1.年齡55歲以下，一般情況可，無嚴(yán)重感染，無嚴(yán)重藥物過敏史，均可考慮。 2.低度惡性NHL、霍奇金病一般不需移植。 3.異基因復(fù)發(fā)少，治療相關(guān)死亡率高。 4.自體移植風(fēng)險小，移植成功率高，但污染機(jī)會多，復(fù)發(fā)率高

45、。(四)手術(shù) 主要用于活組織檢查或伴有脾功能亢進(jìn)者。(五)干擾素,(六)單克隆抗體治療,美羅華,九、預(yù)后 （一）惡性淋巴瘤的療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1．完全緩解(CR)：腫瘤完全消失達(dá)一個月以上。 2．部分緩解(PR)：腫瘤兩個最大直徑的乘積縮小50％以上，其他病灶無增大，并且維持一個月以上。 3．無變化(NC)：腫瘤兩個最大直徑的乘積縮小不足50％，或大小無明顯變化。 4．惡化

46、(PD)：腫瘤增大超過25％以上或有新的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)。,（二）影響預(yù)后Prognosis Predicting Factors的因素1．年齡(Age)：霍奇金氏病患者小于50歲比大于50歲生存率高，非霍奇金淋巴瘤兒童和老年患者預(yù)后一般比年齡在20～50歲者差。2．性別(Sex)：在霍奇金氏病患者中，女性治療后生存率較高，而在非霍奇金淋巴瘤中，男女預(yù)后無多大差別。3．病理(Pathological feature) ：霍奇金氏病患者

47、中，以淋巴細(xì)胞為主型預(yù)后最好，5年生存率為94．3％，結(jié)節(jié)硬化型和混合細(xì)胞型次之，而以淋巴細(xì)胞削減型預(yù)后最差，5年生存率僅27．4％。非霍奇金淋巴瘤中，濾泡型淋巴細(xì)胞分化好，6年生存率為61％；彌漫型淋巴細(xì)胞分化差，6年生存率為42％；淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤，4年生存率為30％。,4．分期(Clinical stage) ：霍奇金氏病患者，I期5年生存率為92．5％，Ⅱ期為86．3％，Ⅲ期為69.5％，Ⅳ期為31．9％。5．全身癥狀(Sy

48、stemic manifestations) ：伴有全身癥狀的霍奇金氏病患者預(yù)后比無全身癥狀者差，而對非霍奇金淋巴瘤，全身癥狀對預(yù)后的影響較小。6．結(jié)外病變：>1處預(yù)后差。7．LDH(LDH levels )： >500U/L預(yù)后差.8．ß2-微球蛋白：升高預(yù)后差。9. 腫塊直徑大?。∕ass diameter）：>10cm10. 化療敏感性（Sensitivity to chemotherapy）

49、,高度侵襲性淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤（WHO分類） 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤 二者均為指數(shù)級生長速率，易于播散 骨髓和胸膜及與ALL重疊特征，典型累及結(jié) 外病變。T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤常發(fā)生于 青年男性，常表現(xiàn)為縱隔。,免疫表型： Burkitt: SIg+ CD10+ CD20+ TdT- Ki67+ (100%)bcl-2- 淋巴母細(xì)胞(T): SIg- CD1a±

50、 CD2+ CD3± CD4/8?? CD7+CD19/20- TdT+ CD10- 淋巴母細(xì)胞(B): SIg- CD10+ CD19+ CD20± TdT+（除非它們是BL或ALL-L3） 細(xì)胞遺傳學(xué): Burkitt淋巴瘤8號異常t(8;22) t(2;8)，t(8;14)