卵巢癌中南大學(xué)

1、流行病學(xué)資料,卵巢癌(ovarian cancer)是一種發(fā)生于卵巢的惡性腫瘤。其發(fā)病在女性腫瘤中占5％。婦科腫瘤學(xué)家一直沒有破譯卵巢癌真正的發(fā)病因素，卵巢癌的死亡率也一直居高不下。大約23％的婦科腫瘤是卵巢來源的。但在女性生殖道腫瘤中，有47％的患者死于卵巢癌。。,卵巢惡性腫瘤可以發(fā)生于任何年齡段。在不同的年齡段，卵巢癌的組織學(xué)類型也各不相同。惡性生殖細(xì)胞腫瘤在20歲以下的 女孩中最常見，而卵巢上皮性癌在50歲以 上的老年

2、婦女中最常見。隨著年齡的增長，發(fā)生率明顯性地增加。,病因,卵巢癌的病因目前還不是很清楚。與其相關(guān)的因素有: 1、家族遺傳性卵巢癌。 2、與其他常見的上皮癌一樣，流行病學(xué)證據(jù)強(qiáng)烈提示，環(huán)境因素是人類卵巢癌主要的病因?qū)W決定因素。 3、患浸潤性卵巢上皮性癌的機(jī)會與婦女的足月妊娠次數(shù)有關(guān)。 4、有研究顯示促生育藥物的暴露和卵巢癌發(fā)病之間具有相關(guān)性,卵巢的組織發(fā)生學(xué)分類（1）,分化自體腔上皮的腫瘤 漿液性腫

3、瘤 粘液性腫瘤 子宮內(nèi)膜樣腫瘤 中腎樣(透明細(xì)胞) 勃勒納腫瘤 未分化癌 癌肉瘤和混合中胚葉腫瘤,卵巢的組織發(fā)生學(xué)分類（2）,分化自生殖細(xì)胞的腫瘤 畸胎瘤 成熟畸胎瘤 實(shí)性成熟畸胎瘤 皮樣囊腫 卵巢甲狀腺腫 成熟囊性畸胎瘤的惡性變 未成熟畸胎瘤(部分分化的畸胎瘤) 無性細(xì)胞瘤

4、 胚胎癌 內(nèi)胚竇瘤 絨毛膜上皮癌 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,卵巢的組織發(fā)生學(xué)分類（3）,分化自特異性性腺間質(zhì)的腫瘤 顆粒一卵泡膜細(xì)胞腫瘤 顆粒細(xì)胞瘤 卵泡膜細(xì)胞瘤 支持一間質(zhì)細(xì)胞瘤 男性細(xì)胞瘤 支持細(xì)胞腫瘤,卵巢的組織發(fā)生學(xué)分類（4）,兩性母細(xì)胞瘤 脂質(zhì)細(xì)胞瘤分化自非特異性間葉細(xì)胞 纖維瘤，血管瘤，平滑肌瘤，脂質(zhì)瘤

5、 淋巴瘤 肉瘤轉(zhuǎn)移到卵巢的腫瘤 胃腸道腫瘤(庫肯勃瘤) 乳腺腫瘤 子宮內(nèi)膜腫瘤淋巴瘤,臨床癥狀,卵巢惡性腫瘤早期常無癥狀，僅因其他原因作婦科檢查偶然發(fā)現(xiàn)。一旦出現(xiàn)癥狀常表現(xiàn)為腹脹、腹部腫塊及腹水等。癥狀輕重取決于：1、腫瘤的大小、位置、侵犯鄰近器官的程度；2、腫瘤的組織學(xué)類型；3、有無并發(fā)癥。腫瘤若向周圍組織浸潤或壓迫神經(jīng)，可引起腹痛、腰痛或下肢疼痛；若壓迫盆腔靜脈，出現(xiàn)下肢浮腫；若為功能性腫瘤

6、，產(chǎn)生相應(yīng)的雌激素或雄激素過多癥狀。晚期時表現(xiàn)消瘦、嚴(yán)重貧血等惡病質(zhì)征象,體征,三合診檢查在陰道后穹隆觸及盆腔內(nèi)散在質(zhì)硬結(jié)節(jié)，腫塊多為雙側(cè)，實(shí)性或半實(shí)性，表面高低不平，固定不動，常伴有腹水。有時在腹股溝、腋下或鎖骨上可觸及腫大淋巴結(jié)。,卵巢惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移特點(diǎn),外觀局限的腫瘤，卻在腹膜、大網(wǎng)膜、腹膜后淋巴結(jié)、橫膈等部位已有亞臨床轉(zhuǎn)移。其轉(zhuǎn)移途徑主要通過直接蔓延及腹腔種植，外觀局限的腫瘤，卻在腹膜、大網(wǎng)膜、腹膜后淋巴結(jié)、橫膈等部位已有亞臨床

7、轉(zhuǎn)移。其轉(zhuǎn)移途徑主要通過直接蔓延及腹腔種植，,淋巴道轉(zhuǎn)移方式,①沿卵巢血管走行，從卵巢淋巴管向上達(dá) 腹主動脈旁淋巴結(jié)；②從卵巢門淋巴管達(dá)髂內(nèi)、髂外淋巴結(jié)，經(jīng)髂總淋巴結(jié)至腹主動脈旁淋巴結(jié)；③沿圓韌帶入髂外及腹股溝淋巴結(jié)。,放射影像檢查,卵巢癌的診斷常首選超聲，但在術(shù)前評估方面以CT 最佳。與超聲、MRI 相比，螺旋CT 判斷卵巢癌的腹膜、腹腔的種植有更大的優(yōu)勢，CT 對判斷遠(yuǎn)處器官和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移也有很高的價值。生物影像學(xué)：P

8、ET/CT檢查。,實(shí)驗(yàn)診斷,CA125 ：其特異性不是很強(qiáng)，但卵巢上皮癌血清內(nèi)CAl25值很高，而婦科良性疾患則很低。CAl9.9及CA72.4對非粘液性的敏感性不如CAl25。但它們對卵巢粘液性癌較敏感，CA72.4對檢測漿液性癌或粘液性癌的敏感性區(qū)別不大。CAl9.9則主要是對檢測粘液性癌及透明細(xì)胞癌有較高敏感性。,治療,卵巢癌的治療原則是以手術(shù)為主輔以化療、放療的綜合治療 。卵巢惡性腫瘤的手術(shù)目的有三大類： (1)診斷性手術(shù)

9、： ①術(shù)中取活檢獲得病理診斷； ②明確腫瘤分期； ③評價治療的效果。 (2)治療性手術(shù)：首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，盡量徹底切除腫瘤。 (3)姑息性手術(shù)，解除患者癥狀，改善生活質(zhì)量。,化學(xué)治療,早期卵巢癌是指FIGO I，II期卵巢癌。大量的臨床資料表明，“預(yù)后好”的早期卵巢癌患者，90％以上可長期無瘤存活，而且不需要輔助化療。但是有高危因素的患者，30％～40％有復(fù)

10、發(fā)的危險，25％～30％在首次手術(shù)后5年內(nèi)死亡．“預(yù)后好”的早期卵巢癌是指FIGO ⅠA期，高分化的卵巢癌。,與復(fù)發(fā)有關(guān)的高危因素,（1）包膜破裂；（2）腫瘤表面生長；（3）低分化(G3)；（4）與周圍組織粘連；（5）透明細(xì)胞癌；（6）腹腔沖洗液陽性；（7）卵巢癌外轉(zhuǎn)移,早期卵巢癌分類,低度危險的早期卵巢癌(ⅠA、ⅠB期，高、中度分化)，高度危險的早期卵巢癌：(ⅠA2、ⅠB2、Ⅰc和Ⅱ期，低度分化、透明細(xì)胞癌)。,化療方

11、案,卵巢癌對化療屬中度敏感，對鉑類藥物聯(lián)合化療有70％～80％的反應(yīng)率。但大部分會產(chǎn)生耐藥。目前國內(nèi)仍以順鉑+環(huán)磷酰胺(PC)和順鉑為主要的一線方案。但在國外，則以泰素+順鉑，泰素+卡鉑或泰素每周療法為主要的一線方案。,腹腔化療,理論上說，腹腔化療是卵巢癌最為理想的化療途徑。主要優(yōu)點(diǎn)有：①腫瘤局部的藥物濃度明顯增高；②增加了藥物與腫瘤的廣泛接觸和藥物對腫瘤的滲透；③血循環(huán)中濃度較低，減少了化療的毒副作用；④可經(jīng)門靜脈吸收，治療肝

12、轉(zhuǎn)移。,腹腔化療,腹腔化療對卵巢癌的治療價值原則上局限于：①種植在腹腔臟器表面或腹膜表面的微小病灶；② 全身化療失敗，耐藥或復(fù)發(fā)的病人；③控制惡性腹水生長；④第二次探查陽性者。,復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療,,復(fù)發(fā)卵巢癌的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)卵巢癌的手術(shù)治療復(fù)發(fā)卵巢癌的化療進(jìn)展,,復(fù)發(fā)卵巢癌的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)卵巢癌的手術(shù)治療復(fù)發(fā)卵巢癌的化療進(jìn)展,卵巢癌的現(xiàn)狀（1）,癌 新發(fā)

13、 死亡 宮頸 ca 470,000 230,000 卵巢ca 190,000 114,000 內(nèi)膜 ca 188,000 45,000,五年生存率：30%上升為50%長期緩解率: 25-35%,Cancer of the female reproductive tract, 《W

14、orld Cancer Report》,International Agency for Research on Cancer, June 2003,卵巢癌的現(xiàn)狀（2）,一個難題：無成熟的早期診斷方法；二個70%：確診時約70%已屬晚期；治療后即使是已達(dá)到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復(fù)發(fā)；三個進(jìn)展：手術(shù)病理分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、紫杉醇+卡鉑化療方案四個焦點(diǎn)：保留生育/生理功能、早期的輔助治療、晚期的治療、復(fù)發(fā)的診斷和治療,復(fù)

15、發(fā)性卵巢癌,復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷尚存在困難復(fù)發(fā)性卵巢癌目前尚未確立最佳的治療方案--手術(shù)治療對復(fù)發(fā)性卵巢癌的意義尚不明確；二線化療有效率低。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療仍是婦科腫瘤醫(yī)師面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。,復(fù)發(fā)卵巢癌的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)卵巢癌的手術(shù)治療復(fù)發(fā)卵巢癌的化療進(jìn)展,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,目前對復(fù)發(fā)性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療仍無明確規(guī)范，尤其是手術(shù)的作用尚存在爭議。出于倫理學(xué)的考慮，這方面的臨床設(shè)計很難作到隨機(jī)，影響了臨床研究的開展。雖然近年已

16、有多篇文獻(xiàn)報道二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌患者，但對其作用仍無統(tǒng)一結(jié)論。隨著這方面研究的深入，更多的學(xué)者持積極、肯定的態(tài)度。,復(fù)發(fā)卵巢癌二次減滅術(shù),認(rèn)為針對復(fù)發(fā)性卵巢癌的二次手術(shù)：手術(shù)死亡率與初次手術(shù)相同；手術(shù)時間、輸血量、及住院時間尚合理；術(shù)后病率24%~63%，術(shù)后腸梗阻和發(fā)熱是最常見的合并癥，但通常不到危及生命的程度；術(shù)后病率常與腫物未切凈相關(guān)，提示大量切除腫瘤不增加手術(shù)合并癥的危險；病人如挑選合適，可以耐受

17、，且與初次手術(shù)的術(shù)后合并癥在發(fā)生率和性質(zhì)上相似。而否定的結(jié)論主要產(chǎn)生于復(fù)發(fā)癌本身預(yù)后較差，手術(shù)的操作技術(shù)較難、以及缺少有效的二線化療藥物。,二次手術(shù)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的效果最重要的是取決于能否作到術(shù)后無肉眼殘留，因此正確的篩選合適的病人至關(guān)重要。篩選病人時應(yīng)綜合考慮1）初次手術(shù)時殘余癌的大??；2）既往化療情況；3）臨床緩解至復(fù)發(fā)的時間間隔；4）腫瘤復(fù)發(fā)部位：5）腫瘤組織學(xué)分級；6）術(shù)后有無敏感化療藥物可繼續(xù)化療：7）全身一般情況和復(fù)發(fā)

18、所致癥狀對病人的影響等因素。,符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)考慮手術(shù)治療：,患者年齡≤75歲；初次治療后緩解期≥6個月的患者； 孤立的可切除病灶，可以作到滿意切除，最好無肉眼殘留；無不可切除的腹腔外或肝轉(zhuǎn)移病灶；無腸梗阻（為解除腸梗阻而進(jìn)行的姑息性手術(shù)不屬于治療復(fù)發(fā)的手術(shù)范疇）；無臨床手術(shù)禁忌癥；患者同意且個人經(jīng)濟(jì)上允許在手術(shù)恢復(fù)后應(yīng)用化療或放射治療。,復(fù)發(fā)卵巢癌的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)卵巢癌的手術(shù)治療復(fù)發(fā)卵巢癌的化療進(jìn)展紫杉醇+卡鉑

19、 vs 鉑類 吉西他濱+卡鉑 vs 鉑類托鉑替康 vs 紫杉醇托鉑替康 vs 脂質(zhì)體阿霉素,復(fù)發(fā)性卵巢癌—疾病敏感性的定義,難治性,既往的治療,耐藥性,敏感性,03 61218 24,復(fù)發(fā)時間, 月,,,,非常敏感,,ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗(yàn)方案,,需要化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌或原發(fā)性腹膜癌既往以鉑類為基礎(chǔ)的化療,傳統(tǒng)鉑類為基礎(chǔ)的化療,紫杉醇加鉑類化療,隨機(jī),,既往化

20、療 卡鉑 (31%)紫杉醇/鉑類(40%) 其他(30%) 無治療間期> 12個月(75%),TFI =無治療間期.Ledermann JA. Lancet. 2003;361:2099-2106.,,,,Difference: 12% (-0.1 to 24.0); P = .06,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗(yàn):

21、 緩解率,ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗(yàn)生存時間,平均隨訪: 42 個月客觀應(yīng)答率: 54 vs. 66% (P = .06),,,中位無進(jìn)展間期: 9 vs. 12個月,,,,,中位生存期: 24 vs. 29 個月,PFI =無進(jìn)展間期; OR =客觀應(yīng)答率; CI = 置信區(qū)間; Pac = 紫杉醇; Plat =鉑類為基礎(chǔ)的化療.Reprinted with permission from Ledermann J

22、A. Lancet. 2003;361:2099-2106.,無進(jìn)展生存期,總體生存期,危險度=0.76,危險度=0.82,* 毒性反應(yīng)導(dǎo)致劑量調(diào)整或試驗(yàn)中止,鉑類,(n = 410),泰素+鉑類,(n = 392),,,,,,,,,,,,,神經(jīng)系統(tǒng)毒性,（³2度）,血液系統(tǒng)毒性*,感染*,腎臟毒性*,粘膜炎,（³2度）,惡心、嘔吐,（³2度）,脫發(fā),（³2度）,1%,46%,14%,9%,6%,

23、40%,25%,20%,29%,17%,8%,7%,35%,86%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ICON4/AGO-OVAR 2.2試驗(yàn)中/重度毒性反應(yīng),ICON4 / AGO-OVAR-2.2總結(jié),紫杉醇聯(lián)合鉑類治療鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌在總生存率和無進(jìn)展生存率方面優(yōu)于單藥鉑類方案紫杉醇聯(lián)合鉑類，具有明顯更高的總生存率和無進(jìn)展生存率，死亡風(fēng)險下降18％，復(fù)發(fā)風(fēng)險

24、降低24％,,吉西他賓(1000 mg/m2) Days 1+8+卡鉑 (AUC = 4) Day 1每21天重復(fù) x 6 個周期(n = 178),卡鉑 (AUC = 5) Day 1每21天重復(fù) x 6 個周期 (n = 178),356例復(fù)發(fā)卵巢癌>6 mo after platinum分層Platinum-free interval (6-12 mo, >12 mo) 一線治療（鉑類＋/－紫杉

25、醇）可測量的 vs 可評估的疾病,,,Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.,AGO-OVAR 2.5 (GCIG): 吉西他賓/卡鉑 vs 卡鉑,,,Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.,AGO-OVAR 2.5 (GCIG): 緩解率,*P = .0016,AGO-OVAR 2.5 (GCIG):

26、,無進(jìn)展生存率,,,,,,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,Months,178178,82126,2947,1017,55,41,20,CbGCb,Pts at risk,Hazard ratio = 0.72 (95% CI 0.58 – 0.90)Log-rank p-value = 0.0031,Median = 5.8m (5.2 – 7.1m)Median = 8.6m (7.9 – 9

27、.7m),GCb 178 pts / 163 evtsCb 178 pts / 162 evts,,,42,10,,,AGO-OVAR 2.5 (GCIG):,總生存率,,,,,,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,Months,178178,155181,120128,7886,3441,1413,84,CbGCb,Pts at risk,Hazard ratio = 0.96 (95% CI 0.

28、75 – 1.23)Log-rank p-value = 0.7349,Median = 17.3m (15.2 – 19.3m)Median = 18.0m (16.2 – 20.2m),GCb 178 pts / 127 evtsCb 178 pts / 126 evts,,,42,20,Trial not powered for OS,,,Carbo,P值,,,,,,,,,,,,,貧血,血小板減少,白細(xì)胞減少,脫發(fā)（2度）

29、,神經(jīng)毒性,神經(jīng)毒性（2度）,8.0,11.5,12.1,2.3,1.7,3.4,<.001,<.001,<.001,<.001,n.s.,n.s.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AGO-OVAR 2.5 (GCIG): 吉西他濱/卡鉑 vs 卡鉑毒性反應(yīng),Gem/Carbo,27.4,34.9,70.3,14.3,1.1,4.0,¾度毒性（％

30、 of pts),吉西他濱與卡鉑聯(lián)合治療鉑類敏感復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌與單藥卡鉑相比，提高了無進(jìn)展生存率，沒有提高總生存。研究組的生活質(zhì)量沒有明顯提高,AGO-OVAR 2.5 (GCIG): 結(jié) 論,Pfisterer et al. J Clin Oncol 2004; 22:5005,比較托鉑替康與紫杉醇治療晚期卵巢癌的III期試驗(yàn)---研究設(shè)計,主要療效指標(biāo)：緩解率、緩解時間、進(jìn)展時間以及生存時間,Hycamtin [packag

31、e insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006.,隨 機(jī) 化,,,研究結(jié)果,托鉑替康和紫杉醇的總緩解率分別為21%和14%，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)顯著差異（p＝0.20）,,,Hycamtin [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006.,®,研究結(jié)果,,托鉑替康組

32、患者的中位緩解持續(xù)時間，中位至進(jìn)展時間和中位生存時間與紫杉醇組相當(dāng),,風(fēng)險率：0.76,風(fēng)險率：0.78,風(fēng)險率：0.97,Hycamtin [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006.,托鉑替康組治療起效的中位時間為7.6周(范圍3.1~21.7周)紫杉醇組治療起效中位時間為6.0周(范圍2.4~18.1周)如果病人過早停止托鉑替康治療，則

33、可能無法獲得臨床療效,研究結(jié)果,Hycamtin [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006.,研究結(jié)論,托鉑替康與紫杉醇治療晚期卵巢癌療效相當(dāng)，兩組間無顯著差異,Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, et all. Clinical Evidence for Topototecan-Paclit

34、axel Non-Cross-Resistance in Ovarian Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2001:1893-1900,,該研究的亞組分析,該研究方案還對含鉑類藥物治療耐藥的患者亞組進(jìn)行了比較研究,Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, et all. Clinical Evidence for Topototecan-Pacli

35、taxel Non-Cross-Resistance in Ovarian Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2001:1893-1900,,亞組分析研究結(jié)果,亞組分析顯示托鉑替康對鉑類藥物耐藥*的患者療效優(yōu)于紫杉醇托鉑替康組中有1例完全緩解，6例部分緩解；緩解率為12％紫杉醇組無完全緩解者，4例部分緩解，緩解率為7％,Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmic

36、hael J, et all. Clinical Evidence for Topototecan-Paclitaxel Non-Cross-Resistance in Ovarian Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2001:1893-1900,鉑類耐藥定義為鉑類治療期間發(fā)生疾病進(jìn)展或含鉑類方案治療完成后6個月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā),,,,,托鉑替康vs.紫杉醇對復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效：根據(jù)對鉑類的敏感性

37、分組,ITT =意向性治療人群;難治型= 鉑類治療期間無應(yīng)答或疾病繼續(xù)進(jìn)展;耐藥型=鉑類治療后6月內(nèi)復(fù)發(fā);敏感型=初次鉑類治療后>6月復(fù)發(fā).ten Bokkel Huinink W, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2183-2193. Herzog TJ. Oncologist. 2002;7:3-10. Data on file (GlaxoSmithKline).,托泊替康對復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效：

38、根據(jù)對鉑類的敏感性分類,,NCIC = 加拿大國家癌癥研究所.Creemers GJ, et al. J Clin Oncol. 1996;14:3056-3061. Data on file (GlaxoSmithKline). Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 1998;16:3345-3352. ten Bokkel Huinink W, et al. J Clin Oncol. 1997;15

39、:2183-2193. McGuire WP, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1062-1067. Hoskins P, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2233-2237.,和美新®副反應(yīng),托鉑替康的劑量限制性毒性是中性粒細(xì)胞減少，且是可預(yù)測、易處理、無蓄積,小結(jié),托鉑替康療效與紫杉醇相當(dāng)毒性反應(yīng)可預(yù)測、易處理、無蓄積,托鉑替康對照脂質(zhì)體阿霉素---研究設(shè)計,后續(xù)化療

40、未作對照,和美新®標(biāo)準(zhǔn)治療,復(fù)發(fā),復(fù)發(fā),,,隨 機(jī) 化,,,*這是個等效性試驗(yàn)設(shè)計**研究首要終點(diǎn)是PFS.,,總體人群的緩解率,托鉑替康和多柔比星脂質(zhì)體的緩解率無顯著差異,Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylat

41、ed liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol. 2001 15;19(14):3312-22,,首要觀察終點(diǎn)：無疾病進(jìn)展時間,,和美新 16.1周楷 萊 17.0周,P＝0.095,總體人群的中位生存期,托鉑替康組和多柔比星脂質(zhì)體組患者的中位生存期分別為59.7周和62.7周（P=0.05）,Gordon AN, Tonda M, Sun S, et al. Lo

42、ng-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2004 ;95(1):1-

43、8,首劑后時間（周）,患者比例(% ）,研究結(jié)果：鉑劑敏感型患者,主要治療終點(diǎn) = PFS,ITT=意向性治療；CR=完全反應(yīng)；PR=部分反應(yīng)；SD=疾病穩(wěn)定；CB=臨床受益 (CR+PR+SD)；PFS=無瘤生存時間；OS=總體生存時間,Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322. Gordon AN, et al. Presented at: 12th Meeting of

44、 the Federation of European Cancer Societies (ECCO 12); September 22, 2003; Copenhagen, Denmark. Gordon AN, et al. Gyn Oncol. 2004;95:1-8.,對于鉑劑敏感型患者而言，托鉑替康和多柔比星脂質(zhì)體總生存期分別為70.1和107.9周（P=0.017）,研究結(jié)果：鉑劑難治型/抵抗型患者,主要治療終點(diǎn)=PFS.

45、,ITT=意向性治療；CR = 完全反應(yīng)；PR =部分反應(yīng)；SD = 疾病穩(wěn)定；CB=臨床受益(CR + PR + SD)；PFS = 無瘤生存時間；OS =總體生存時間,Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322. Gordon AN, et al. Presented at: 12th Annual Meeting of the Federation of European

46、 Cancer Societies (ECCO 12); September 12, 2003; Copenhagen, Denmark. Gordon AN, et al. Gyn Onc. 2004;95:1-8.,對于鉑劑難治型/抵抗的患者而言，托鉑替康和多柔比星脂質(zhì)體總生存期分別為41.3和35.6周（P=0.455),研究結(jié)果：安全性,*所有項(xiàng)目P < 0.001 (和美新 vs. 阿霉素脂質(zhì)體®), 除 3

47、/4 級脫發(fā) (P=0.007)外?和美新組膿血癥死亡3例.Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322.,研究結(jié)果：安全性,托鉑替康常見的副作用是中性粒細(xì)胞減少，且是可預(yù)測、易處理、無蓄積多柔比星脂質(zhì)體的常見副作用是PPE手足綜合征*,* 手足綜合征是皮膚病變。它通常在使用化療藥物如5-氟尿嘧啶、阿霉素等的時候出現(xiàn)。典型的臨床表現(xiàn)是一種進(jìn)展性的表現(xiàn)，首發(fā)癥狀表現(xiàn)為手掌和足底

48、的瘙癢，手掌、指尖和足底的充血。如果不停止化療，將繼續(xù)發(fā)展，表現(xiàn)為手掌和足底的腫脹和暗紅，隨后產(chǎn)生水泡，最終發(fā)展為脫皮,“對阿霉素脂質(zhì)體治療鉑劑敏感型卵巢癌具有顯著的生存數(shù)據(jù)優(yōu)勢的報道值得進(jìn)一步研究。一種可能的解釋是從此研究中退出的患者接受了其他的治療方案。而已接受托泊替康的患者不可能再接受阿霉素脂質(zhì)體的治療，因?yàn)槟壳按朔桨干形幢慌鷾?zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌。不幸的是，后續(xù)治療的結(jié)果尚未有回顧性研究，目前也不知道初次托泊替康治療失敗后使用何

49、種治療方案。”Gordon AN, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3312-3322.,試驗(yàn)設(shè)計限制,該研究設(shè)計的局限性,,,,,,主要治療終點(diǎn)無瘤生存時間,托泊替康,阿霉素脂質(zhì)體,未追蹤的試驗(yàn)後治療,,總體生存時間,,托鉑替康對照脂質(zhì)體多柔比星的生存曲線,,研究結(jié)論,托鉑替康和多柔比星脂質(zhì)體治療轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)卵巢癌總體療效相似。,Gordon AN, Tonda M, Sun S, et al.

50、 Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2004 ;95(1)

51、:1-8,Bevacizumab In Ovarian Cancer,,GOG－170D II 62例 17.7% 38.7%,Cannistra et al. II 44例 15.9% 27.4％ 11%,NCI 5789 II

52、 NA 28% 57% 3%,試驗(yàn) 分期 病例數(shù) 有效率 六個月PFS率 胃腸穿孔率,正在進(jìn)行的III期臨床：GOG218 PC＋/- BevacizumabICON 7 PC＋/- Bevacizumab,,,,Buger et al II

53、 62 21% 40.3%,復(fù)發(fā)卵巢癌的治療策略,卵巢癌治療原則,環(huán)境, 生殖, 基因等危險因素,,結(jié)語,對復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療：托鉑替康，多柔比星脂質(zhì)體，紫杉醇單藥療效相似，副反應(yīng)不同。在敏感復(fù)發(fā)的病人中，鉑類聯(lián)合優(yōu)于鉑類單藥。特別是無治療間期大于12個月的病人中。值得注意的是，復(fù)發(fā)性卵巢癌已基本沒有治愈的可能性，在選擇治療方案時應(yīng)更注意保持患者的生存質(zhì)

54、量，特別是在二線治療失敗之后。,血管生成是腫瘤的重要標(biāo)志之一,血管生成是腫瘤的重要標(biāo)志之一,在腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程中，存在著多個血管生成的步驟,改編自“ Chambers A & Matrisian L, J Natl Cancer Inst 1997;89:1260–70”,原發(fā)腫瘤,臨床顯著轉(zhuǎn)移,駐留于新器官,由血管外滲,局部遷移,開始生長,血管生成,持續(xù)生長,在血循環(huán)中存活,內(nèi)滲入血管,原發(fā)腫瘤生長,血管生成,侵襲,VEGF

55、在腫瘤血管形成和生長中作用最為關(guān)鍵,腫瘤血管生成過程受到諸多因素的影響，其中血管生長因子直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞, 發(fā)揮中心調(diào)控作用。 VEGF也稱為VEGF-A，與VEGF受體-2結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞 的生長，是血管形成的關(guān)鍵因子 VEGF在許多腫瘤中過度表達(dá) VEGF刺激腫瘤血管形成 VEGF誘導(dǎo)形成的腫瘤血管是異常的易漏和扭曲不成熟,Michi Y. et al. Oral Oncol, 2000; 36

56、: 81-88.; Park YN et al. Arcg Pathol Lab Med, 2000; 124:1061-1065.; Zhang HT et al. Br J Cancer 2000;83:63-68.; Sheta EA et al. J Natl Cancer Inst, 2000;92:1065-1073.; Nagy JA, Vasile E, FengD, et al. J Exp Med, 2002, 1

57、96 ( 11 ) : 14972-1506.,基于臨床前模型的抗VEGF機(jī)理的總結(jié),可以使已有的微血管退化 1,2,可以使存活的成熟血管正常化 3-5,可以抑制血管的再生長和新生血管 2,3,6,1. Lee et al. Cancer Res. 2000;60:5565–5570; 2. Inai et al. Am J Pathol. 2004;165:35–52; 3. Gerber et al. Cancer Res. 20

58、05;65:671–680; 4. Jain Science. 2005;307:58–62; 5. Tong et al. Cancer Res. 2004;64:3731–3736; 6. Hicklin et al. J Clin Oncol. 2005;23:1011–1027.,安維?。喊邢蚓_抑制VEGF,首個抑制VEGF的抗血管生成藥物 重組、人源化、單克隆抗VEGF抗體93%的氨基酸序列源于人類IgG17%的

59、氨基酸序列源于鼠類抗體分子量約為149000道爾頓 精確抑制VEGF,抑制血管生成,抑制腫 瘤生長貝伐珠單抗的多個臨床適應(yīng)證已陸續(xù)在美國或歐盟得以批準(zhǔn),ASCO2010抗血管生成治療研究,GOG-0218研究顯示，與紫杉醇+卡鉑（CP）初始化療組相比，CP+BEV序貫BEV維持治療組的PFS期顯著延長（14.1個月對10.3個月，p<0.0001),但CP+BEV組與CP組的PFS期無顯著差異。當(dāng)隨訪結(jié)束時，各組死亡