顱內(nèi)淋巴瘤大劑量mtx化療

1、大劑量甲氨蝶呤在治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用,概述,甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 屬抗代謝藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，對(duì)二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大而持久的抑制作用，干擾核酸的生物合成， 特異性作用于S期，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖，為細(xì)胞周期特異性藥物。,,作用機(jī)制,,,,,MTX,MTX,RFC,,[MTX]>20umol/L,MTXPG,,GGH,還原性葉酸載體（reduced folate carrie

2、r,RFC）甲氨蝶呤聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthetase,FPGS）MTX多聚谷氨酸（methotrexate polyglutamine，MTXPG）γ谷氨酸水解酶（gammaglutamylhydtrolase，GGH）,FPGS,Glu (2~7),胞外,胞內(nèi),,MTX及其MTXPG通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制二氫葉酸還原酶（DHFR）活力，使N5，10-甲酰四氫葉酸不足，脫氧胸苷酸（dTMP）合

3、成受阻，影響DNA合成,,,藥代動(dòng)力學(xué),用量小于30mg/m2時(shí)，口服吸收良好，1小時(shí)～5小時(shí)血藥濃度達(dá)最高峰，肌注后達(dá)峰時(shí)間為0.5小時(shí)～1小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率約為50%，本品透過(guò)血腦屏障的量甚微，但鞘內(nèi)注射后則有相當(dāng)量可達(dá)全身循環(huán)。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，部分通過(guò)胃腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)腎（約40～90%）排泄，大多以原形藥排出體外；約10%通過(guò)膽汁排泄，T1/2α為1小時(shí)；T1/2β為二室型：初期為2～3小時(shí)；終末期為8～1

4、0小時(shí)。少量甲氨喋呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩；清除率個(gè)體差別極大，老年患者更甚。,,藥物相互作用,1、乙醇和其他對(duì)肝臟有損害藥物，如與本品同用，可增加肝臟的毒性。2、由于用本品后可引起血液中尿酸的水平增多，在痛風(fēng)或高尿酸血癥患者應(yīng)相應(yīng)增加別嘌呤醇等藥劑量；3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或（和）血小板減少癥，同此與其他抗凝藥同

5、用時(shí)宜謹(jǐn)慎；,,4、與保泰松和磺胺類(lèi)藥物同用后，因與蛋白質(zhì)結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)，可能會(huì)引起本品血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)；5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可減少其吸收；6、與弱有機(jī)酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導(dǎo)致血清藥濃度增多，同此應(yīng)酌情減少用量；7、氨苯喋啶，乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用；,8、與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可產(chǎn)生拮抗作用，但如先用本品，4～

6、6小時(shí)后再用氟尿嘧啶則可產(chǎn)生協(xié)同作用。同樣本品如與左旋門(mén)冬酰胺酶合用也可導(dǎo)致減效，如用后者10日后或于本品用藥后24小時(shí)內(nèi)給左旋門(mén)冬酰胺酶，則可增效而減少對(duì)胃腸道和骨髓的毒副作用。有報(bào)道如在用本品前24小時(shí)或10分鐘后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品與放療或其他骨髓抑制藥同用時(shí)宜謹(jǐn)慎。,在血液科的臨床應(yīng)用,各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血??；惡性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈樣肉芽腫，多發(fā)性骨髓瘤；鞘內(nèi)注射可用于預(yù)防和治療腦膜

7、白血病以及惡性淋巴瘤的神經(jīng)侵犯。,,選擇 HD-MTX 的理由,,胞內(nèi)濃度/轉(zhuǎn)運(yùn)方式MTXPG聚集量和長(zhǎng)鏈MTXPG數(shù)量腦脊液MTX濃度長(zhǎng)期EFS,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)擴(kuò)散,當(dāng)MTX血濃度超20μmol/L時(shí)，藥物可直接由血滲透至細(xì)胞內(nèi)，且通過(guò)抑制游離MTX由胞內(nèi)向胞外流動(dòng)，保持胞內(nèi)足夠的濃度，克服由于RFC功能下降引起的耐藥；另外，這一濃度可抑制DHFR的代償增高。,轉(zhuǎn)運(yùn)方式：,胞內(nèi)濃度/轉(zhuǎn)運(yùn)方式,常規(guī)劑量的MTX 通過(guò)細(xì)胞膜上的還原

8、葉酸鹽載體(RFC) 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),當(dāng)胞外藥物濃度達(dá)到0. 05～0. 10 μmol/L ,受體轉(zhuǎn)運(yùn)率已達(dá)最大。,Evans等報(bào)道在HDMTX治療過(guò)程中，血漿MTX濃度高于16μmol/L的ALL患兒，其治療失敗的危險(xiǎn)性降低，提示達(dá)到胞外高濃度MTX的重要性。J Clin Oncol, 1990, 8: 1115-1119 Leuk Res, 1997, 21: 435-437,MTXPG5的抗代謝作用已是MTX的

9、300倍。 細(xì)胞內(nèi)MTXPG的聚集量和鏈長(zhǎng)度是發(fā)生細(xì)胞毒性作用的主要因素。,MTXPG聚集量和長(zhǎng)鏈MTXPG數(shù)量,MTXPG的鏈越長(zhǎng)，越不易外溢出細(xì)胞膜，在細(xì)胞內(nèi)的停留時(shí)間越長(zhǎng)，與DHFR的結(jié)合能力越強(qiáng) 。,用HDMTX后MTXPG聚集量和長(zhǎng)鏈MTXPG數(shù)量比LDMTX組多。 J Clin Invest, 1985,75(3):1008 1014

10、 J Biol Chem,1985,260(117):9720 9726 J Clin Invest, 1994, 94: 1996-2001,細(xì)胞內(nèi)MTX、MTXPG濃度和停留時(shí)間。,決定MTX作用強(qiáng)度的因素,腦脊液MTX濃度 增加MTX劑量可明顯提高M(jìn)TX在血和CSF中的濃度。當(dāng)使用500mg/m2的MTX時(shí)，腦積液（CSF）幾乎不能達(dá)到0.1μmol/L的細(xì)胞毒性濃度；3

11、.0～7.5g/m2的方案達(dá)到1μmol/L ；而使用33.6g/m2方案，CSF濃度可達(dá)到10μmol/L 。 3.0～7.5g/m2可使MTX穿透血腦、血眼及血睪屏障殺傷白血病細(xì)胞，從而可以預(yù)防白血病髓外病變和淋巴瘤的中樞浸潤(rùn)。 J Clin Oncol, 1985, 3: 485-489

12、 中華血液學(xué)雜志, 1986, 7:277-280 Anticancer Res, 1995， 15: 489-494 J Clin Oncol, 1988, 6: 327-329,長(zhǎng)期EFS 使用HDMTX明顯減少ALL

13、復(fù)發(fā)。在誘導(dǎo)緩解期使用HDMTX和LDMTX，發(fā)現(xiàn)HDMTX組較LDMTX組長(zhǎng)期EFS和無(wú)白血病期（LFI）明顯提高和延長(zhǎng)。 兒童青少年淋巴瘤可獲70%治愈率。 N Engl J Med, 1983, 308: 477-484 Blood, 1991, 78: 2514-2519,HD-MTX的臨床應(yīng)用,國(guó)外大劑量MTX

14、化療后的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：MTX血藥濃度大于最小細(xì)胞毒性濃度0.01×10-6 mol/L后，MTX的抗白血病作用強(qiáng)度與用藥后所達(dá)到的血清藥物濃度以及在有效濃度下所維持的時(shí)間呈正相關(guān)。只有當(dāng)達(dá)到一定的血藥濃度時(shí)，MTX才能透過(guò)血腦、血睪、血眼屏障，對(duì)庇護(hù)所中的白血病細(xì)胞起到抑制作用 J Clin Oncol, 1994,12(8):1667-1672

15、 Pharmacotherpy, 1997,17(6):1260-1266,,然而，MTX抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常組織和器官的細(xì)胞產(chǎn)生毒性。甲酰四氫葉酸鈣（CF）是MTX的救援劑，進(jìn)入人體內(nèi)后，通過(guò)四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對(duì)抗甲氨蝶呤引起的毒性反應(yīng)。可減輕甲氨蝶呤對(duì)正常細(xì)胞的損害程度，逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對(duì)骨髓和胃腸粘膜的損傷，但對(duì)已存在的甲氨蝶呤神經(jīng)毒性則無(wú)明顯作用。,甲酰四氫葉酸鈣（CF）在救援正常細(xì)胞的同時(shí)也能拮抗

16、MTX的治療作用。HDMTX持續(xù)施藥劑量越大，CF解救劑量就可能會(huì)越大，對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷就越不利。這就要求HD-MTX靜滴的時(shí)間、CF開(kāi)始救援的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間均要恰到好處，才能獲得最大的療效和最小的毒性。,Wolfrom 等的長(zhǎng)期觀(guān)察發(fā)現(xiàn)采用 12g/m2 的劑量靜滴4 h ,36 h 后CF解救的長(zhǎng)期EFS還不及1 g/ m2 劑量靜滴36 h ,48 h 后CF 解救的給藥方式。 J C

17、lin Oncol , 1993 , 11 : 827-833,目前,國(guó)外對(duì)高危淋巴瘤和白血病采用 HD-MTX 3-5g/m2，連續(xù)24小時(shí)靜滴，第36小時(shí)CF解救，而且與其它化療藥物同時(shí)應(yīng)用的方案，以增加劑量強(qiáng)度克服耐藥和預(yù)防CNSL，明顯延長(zhǎng)生存期。 兒童青少年淋巴瘤可獲70%治愈率。 Br J Cancer,1998,77(12):2281～2285

18、 J Clin Oncol,1995,13(2);359～372. J Clin Oncol, 1996,14(3).925～934,MTX的中毒血藥濃度為：給藥后24小時(shí)大于10×10-6mol/L，48小時(shí)大于1×10-6mol/L，72小時(shí)大于0.1×10-6mol/L。Leukemia,1992,6:

19、(11)1199-1202,,一般認(rèn)為給藥后24小時(shí)血藥濃度在5×10-6mol/L以下，48小時(shí)在0.5×10-6mol/L以下較少發(fā)生毒性反應(yīng)。因此測(cè)定24小時(shí)及48小時(shí)MTX的血藥濃度，及早發(fā)現(xiàn)血漿清除緩慢的病人，并及時(shí)調(diào)整四氫葉酸鈣解救的劑量和應(yīng)用次數(shù)，對(duì)保證臨床MTX用藥安全具有十分重要的意義。四氫葉酸鈣每次12-15mg/m2，6?8小時(shí)/次，CF總解救劑量應(yīng)少于MTX總劑量的10%，通常掌握在2%～

20、3%。 CF解救必須延續(xù)到血漿MTX濃度小于0.1μmol/L。,接受大劑量甲氨蝶呤治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)：⑴治療前測(cè)肌酐清除率；⑵應(yīng)用甲氨蝶呤大劑量后每12-24小時(shí)測(cè)定血漿或血清甲氨蝶呤濃度，以調(diào)整本品劑量和應(yīng)用時(shí)間；當(dāng)甲氨蝶呤濃度低于5×10-8mol/L時(shí)，可以停止實(shí)驗(yàn)室監(jiān)察；⑶應(yīng)用甲氨蝶呤治療前及以后每24小時(shí)測(cè)定血清肌酐量，如用藥后24小時(shí)血清肌酐量大于治療前50%，提示有嚴(yán)重腎毒性，要慎重處理；⑷甲氨蝶呤用藥

21、前和用藥后每6小時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)尿液酸度，要求尿液pH保持在7以上，必要時(shí)用碳酸氫鈉和水化治療。,不良反應(yīng),HD-MTX常見(jiàn)的不良反應(yīng)有不同程度的粘膜炎、肝腎功能損害、輕度的骨髓抑制、皮疹和發(fā)熱，多呈一過(guò)性；神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫介導(dǎo)的MTX肺炎、骨病和特異過(guò)敏等較少見(jiàn)。,,1 、胃腸道反應(yīng)，包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血。食欲減退常見(jiàn)，偶見(jiàn)偽膜性或出血性腸炎等；2 、肝功能損害，包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性

22、磷酸酶、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高；3 、大劑量應(yīng)用時(shí)，由于本品和其它代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，此時(shí)可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚至尿毒癥；4 、長(zhǎng)期用藥可引起咳嗽、氣短、肺炎或肺纖維化；,5 、骨髓抑制：主要引起白細(xì)胞和血小板減少，尤以應(yīng)用大劑量或長(zhǎng)期口服小劑量后，引起明顯骨髓抑制；6 、脫發(fā)、皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹、后者有時(shí)為對(duì)本品的過(guò)敏反應(yīng)；7 、鞘內(nèi)注射后可能出現(xiàn)視力模糊、眩暈、頭痛、意識(shí)障礙，甚至嗜睡或抽

23、搐等。,還有一些少見(jiàn)的不良反應(yīng)如壞死性白質(zhì)腦病綜合征、嗜睡綜合征、心律失常、急性胸膜炎、尿酸性腎病等在這組病例尚未觀(guān)察到。,MTX的耐藥,RFC功能下降MTXPG水平減低DHFR活性增加,ＭＴＸ耐藥的三大主要原因,,RFC功能下降,MTX借助RFC轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，RFC功能完善是保證MTX起效的基本條件。以往的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)實(shí)RFC功能不良導(dǎo)致白血病患者療效不佳。 急性粒細(xì)胞白血?。ˋML）患者更因天然缺乏良好的RFC功能而

24、對(duì)MTX治療無(wú)效，因而MTX一般不用于治療AML。,MTXPG水平減低,不同的淋巴瘤細(xì)胞株之間合成MTXPG的量和合成速度有很大差異，且發(fā)現(xiàn)合成MTXPG的能力與各細(xì)胞株對(duì)MTX的敏感性呈正相關(guān)FPGS、GGH的動(dòng)態(tài)失衡可能是導(dǎo)致其不能合足量MTXPG的真正原因。,DHFR活性增加,DHFR基因高拷貝導(dǎo)致DHFR mRNA高表達(dá) DHFR基因突變所致的DHFR蛋白構(gòu)型改變，使得DHFR與MTX的親和能力減弱,HD-MTX治療的個(gè)體化