重視高磷血癥的治療,防治血管鈣化

1、福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科 潘陽彬,主要內(nèi)容,透析患者血管鈣化的危害及形成原因透析患者血管鈣化的防治策略碳酸鑭：血管鈣化患者的信心之選,血管鈣化的定義及類型,血管鈣化是指礦物質(zhì)以鈣磷酸鹽的形式，不恰當?shù)夭±硇猿练e于血管組織。血管鈣化通常隨正常衰老而發(fā)生，在某些疾病狀態(tài)下如糖尿病、心血管疾病以及特殊的遺傳性疾病等，可加速鈣化的發(fā)生。慢性腎臟病(CKD)是血管鈣化最常見的病因之一。CKD患者血管鈣化類型主要包括：冠脈鈣化、主

2、動脈鈣化、瓣膜鈣化及鈣化防御*。,*鈣化防御又稱鈣化性尿毒癥小動脈病，是一種以系統(tǒng)性小動脈鈣化和組織缺血壞死為特征的疾病，表現(xiàn)為皮膚潰瘍，嚴重者可出現(xiàn)壞疽。,冠脈鈣化,主動脈鈣化,瓣膜鈣化,鈣化防御,魏培丹等. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）. 2013;7(6):2310-2313.,無論是否透析，隨CKD進展，血管鈣化比例越來越高,血管鈣化患者比例(%),CKD5期,腎功能正常,持續(xù)透析,CKD4期,,1.Sigrist et al.

3、 Nephrol Dial Transplant 2006; 2.Raggi et al. J Am Coll Cardiol 2002; 3.Block et al. Kidney Int 2005.,大量研究顯示：透析患者血管鈣化的發(fā)生率均在70%以上,Kalpakian MA, et al. Semin Dial. 2007 Mar-Apr;20(2):139-43.,透析時間越久，血管鈣化發(fā)生率越高,Goodman WG,

4、 et al. N Engl J Med. 2000; 342(20)1478-1483.,39例終末期腎病患者冠狀動脈鈣化發(fā)生率,其他導致血管鈣化的原因,與心血管相關(guān)的因素：年齡高血壓糖尿病高脂血癥貧血營養(yǎng)不良肥胖吸煙,與CKD相關(guān)的其他因素：高磷血癥高鈣血癥磷結(jié)合劑使用不當大劑量使用活性維生素D骨化三醇水平過低iPTH水平降低或升高炎癥反應(yīng)尿毒癥毒素,慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導. 2013.,血

5、磷升高通過多個途徑導致血管鈣化,1.Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.2.Lau WL et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2011 March;18(2):105-112.,另外，血磷升高導致血管內(nèi)皮細胞間基質(zhì)降解，同時刺激血管平滑肌細胞收縮，導致細胞間隙增加，促進使含鈣的脂質(zhì)小泡在在血管下沉積，最終導致血管鈣化2。,血磷水平越高，

6、血管鈣化越嚴重,Wang XH, et al. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2015 Aug;35(4):508-13.,在一項評估碳酸鑭對持續(xù)血透患者血管鈣化影響的研究中，對試驗組28例患者基線時血磷水平和腹主動脈鈣化情況進行分析,血磷水平(mmol/L),腹主動脈鈣化評分,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,基線時,0,5,10,15,20,25,1.5,1.7,1.9,2.

7、1,2.3,2.5,2.7,2.9,3.1,血磷每升高1mg/dL，使各部位血管鈣化風險顯著增加（隊列研究）,胸主動脈鈣化風險33%P=0.001,二尖瓣鈣化風險61%P=0.008,共納入439例無心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷濃度與心血管鈣化的相關(guān)性。,冠狀動脈鈣化風險22%P=0.001,,,血磷濃度每上升1mg/dL，心血管各部位鈣化風險均顯著上升,,,,Adeney KL, et al. J Am Soc

8、Nephrol. 2009;20(2):381-387.,國內(nèi)外指南均認為：血管鈣化是3-5期透析患者最大的心血管風險因素,We suggest that patients with CKD stages 3-5D with known vascular/valvular calcification be considered at highest cardiovascular risk (2A).當CKD3-5D期患者合并存在血管

9、/瓣膜鈣化時，建議將其心血管疾病風險列為最高級別(2A),KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導. 2013.,透析患者血管鈣化程度與死亡率呈正相關(guān),Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.,共納入110例持續(xù)血透患者，平均隨訪53個月，評估血管鈣化與心血管死亡之

10、間的關(guān)系,主要內(nèi)容,透析患者血管鈣化的危害及形成原因透析患者血管鈣化的防治策略碳酸鑭：血管鈣化患者的信心之選,指南建議：透析患者應(yīng)定期進行血管鈣化評估,,CKD 3-5D期患者建議6到12月進行一次心血管鈣化評估在眾多的檢測手段中，以CT為基礎(chǔ)的影像學技術(shù)（EBCT和MSCT）敏感性和特異性高，是血管鈣化診斷的金標準。,慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013,透析患者血管鈣化防治的三大策略,慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導.

11、 2013,三大策略實施要點,高磷血癥防治包括：控制磷的攝入，選擇性使用磷結(jié)合劑以及增加血液透析治療頻率和時間。對于合并血管鈣化的高磷血癥患者，建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。對于高鈣血癥持續(xù)存在患者，不建議使用含鈣磷結(jié)合劑。活性維生素D及其類似物可用于治療繼發(fā)性甲狀腺功能亢進，但在使用過程中應(yīng)監(jiān)測血鈣和血磷水平。避免高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生。,慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導. 2013,主要內(nèi)容,透析患者血管鈣化的危害及形成原因透析

12、患者血管鈣化的防治策略碳酸鑭：血管鈣化患者的信心之選,福斯利諾®(碳酸鑭)---不含鈣的新一代超強磷結(jié)合劑,鑭元素：1839年由Mosander發(fā)現(xiàn)分子量：139道爾頓（有兩個穩(wěn)定同位素）廣泛存在于自然界和食物中，正常人每日可經(jīng)食物攝入微量的鑭1正三價鑭離子(La3+)與磷酸根離子(PO43-)有高度親和力2,1.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353-1361.2.C

13、etiner ZS, et al. Chem Geol. 2005;217:147-169.,碳酸鑭在胃腸道藥物作用特點,鑭在胃腸道3-7pH范圍內(nèi)對磷均有高度親和力，利于與磷充分結(jié)合,Autissier V, et al. J Pharm Sci 2007;96:2818–2827; Fallingborg J, et al. Aliment Pharmacol Ther 1989;3:605–613; Sheikh MS, et a

14、l. J Clin Invest 1989;83:66–73; Rosenbaum DP, et al. Nephrol Dial Transplant 1997;12:961–964.,碳酸鑭用藥1周，快速降磷,一項隨機、開放式、交叉對照研究，共入組181例年滿18歲維持每周2-3次血液透析至少2個月的5期慢性腎衰竭患者，隨機分別接受碳酸鑭（2250-3000mg/天, n=95）或鹽酸司維拉姆（4800-6400mg/天, n=86

15、）治療4周，然后經(jīng)2周洗脫期后，兩組患者互換治療方案，再進行4周治療，觀察血磷的變化情況。,Sprague SM, et al，Clin Nephrol. 2009;72(4):252-258.,碳酸鑭顯著降磷并維持透析患者血磷水平達標,一項多中心、開放式、隨機對照、平行研究，共納入800例經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療，碳酸鑭的起始劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭的最大劑量

16、可達3000mg/天。維持滴定劑量治療20周，觀察血磷變化情況。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.,對于中國患者，碳酸鑭療效同樣卓越可靠,Xu J, et al. BMC Nephrol. 2013;29:1-11.,經(jīng)4周滴定治療后，有61.6%患者血磷得到控制。維持期末，與安慰組只有13.3%的患者相比，碳酸鑭組有57.9%的患者血磷水平<

17、1.78 mmol/L(P=0.0001)。,在中國大陸12家三甲醫(yī)院進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入258例18-70歲持續(xù)透析伴高磷血癥患者，隨機分別接受碳酸鑭或安慰劑治療，旨在評估碳酸鑭對高磷血癥的療效及安全性。,整個研究中每次隨訪平均血磷濃度,碳酸鑭長期治療，療效持久穩(wěn)定,周,碳酸鑭治療3年，可使69%的患者血磷水平達標,一項多中心、隨機對照研究，共入組800例血磷濃度＞1.80mmol/L的透析患者，分別給予口服碳酸鑭

18、（375-3000mg/天，n=533）或碳酸鈣（1500-9000mg/天，n=267）治療6個月，隨后碳酸鑭組（n=333）和碳酸鈣組（n=185）均接受碳酸鑭繼續(xù)治療6個月，對161例患者再隨訪2年，主要觀察血磷的變化情況。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102:c61-c71.,碳酸鑭較碳酸鈣擁有更低的鈣負荷,Toida T, et al. Clinical Neph

19、rology. 2012:78(3):216-223,*p<0.05 vs基線,碳酸鑭(n=42),碳酸鈣(n=42),0,0.5,1,2,1.5,2.5,3,(月),血鈣(mg/dl),,,9.6,9.1,8.6,8.1,10.1,7.6,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,N=50，血液透析患者，隨機接受碳酸鑭或碳酸鈣治療3個月，之后經(jīng)過2周洗脫期，進行交叉治療。評估碳酸鑭對血液透析

20、患者的療效以及對血鈣的影響,碳酸鑭治療高鈣血癥發(fā)生率極低,碳酸鈣,碳酸鑭,P＜0.001,高鈣血癥患者比例(%),一項多中心、隨機對照、平行研究，共納入800名經(jīng)經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療。碳酸鑭起始滴定劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭的最大劑量可達3000mg/天，維持治療劑量20周，觀察血磷變化情況。,Hutchison A, et al. Nephron Clin

21、 Pract. 2005;100(1)c8-c19.,碳酸鑭治療患者PTH水平維持在正常范圍,,研究周,血清PTH (pg/mL),0,150,200,250,300,篩選,52,16,18,20,22,24,50,100,14,43,26,14,7,3,K/DOQI指南推薦CKD5期患者PTH目標范圍,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,研究月,一項開放性的、多中心、平行組

22、對照研究，共納入1359例血磷水平＞ 5.9mg/dl的血液透析患者，隨機分別接受碳酸鑭（250-3000mg/天，n=682）或標準治療（n=677）,隨訪2年，旨在評估碳酸鑭的療效及安全性。,*對照治療包括含鈣磷結(jié)合劑（＞78%）、含鋁、含鎂磷結(jié)合及司維拉姆治療,Finn WF et al. Clin Nephrol. 2006;65:191-202.,骨活檢證實，碳酸鑭治療1年明顯改善骨轉(zhuǎn)化,D’Haese PC et al. K

23、idney Int. 2003;63(suppl 85):S73-S78.,骨活檢證實，碳酸鑭治療1年骨異常情況明顯改善,Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.,治療1年骨異常情況改善、維持和惡化患者比例,在12個國家18個透析中心進行的開放式、平行對照研究，納入98例持續(xù)透析治療至少3個月的CKD患者，隨機分組分別接受碳酸鑭或碳酸鈣8周劑量滴定和44周維持治療，對其中符

24、合要求的63例患者(碳酸鑭組33例，碳酸鈣組30例)行二次骨活檢*。*入組時做第一次骨活檢,動物研究顯示：碳酸鑭顯著抑制鈣在主動脈沉積,66只雄性SD大鼠經(jīng)7天標準喂食后隨機分為6組，分別為正常組(CNT組；1.2% P；n=10)、CKD低磷飲食組(CKD-LP組；0.3% P；n=10)、CKD中磷飲食組(CKD-MP組；0.6% P；n=10)、CKD高磷飲食組(CKD-HP組；0.9% P；n=12)、CKD極高磷飲食組(CK

25、D-EP組；1.2% P；n=14)和CKD極高磷飲食添加6%碳酸鑭組(CKD-LaC組；1.2% P；n=10)，試驗為期8周。,Yamada S, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 Jun 15;306(12):F1418-28.,,,,,,,動物研究顯示：碳酸鑭可延緩動脈中層鈣化,Con：正常組(n=15)；CRF：慢性腎衰組(n=15)；2%La：慢性腎衰+2%La(n=15),研究

26、設(shè)計,動脈中層鈣化情況,Von Kossa染色,0: 無; 1: 點狀鈣化; 2: 片狀鈣化; 3: 鈣化環(huán)狀融合,Yu C, et al. Life Sci. 2013 Oct 17;93(17):646-53.,歐美臨床研究顯示：碳酸鑭可延緩動脈鈣化進展,隨機對照研究，共入組45例血液透析患者，分別接受碳酸鑭(n=22)和碳酸鈣(n=23)治療18個月，主要觀察患者主動脈鈣化情況。*HU：亨斯菲爾德單位，計算體層攝影的

27、ct值單位。,Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.,與碳酸鈣相比，碳酸鑭顯著延緩主動脈鈣化進展,對已發(fā)生鈣化的血管，碳酸鑭能否逆轉(zhuǎn)？,一項隨機對照試點研究：比較碳酸鑭和含鈣磷結(jié)合劑對血管鈣化的作用,Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.,研究設(shè)計,Ohtake T, et al. J Cardiovas

28、c Pharmacol Ther. 2013.,碳酸鑭治療6個月能顯著降低冠脈鈣化評分，逆轉(zhuǎn)血管鈣化,冠狀動脈鈣化評分變化值,P=0.036,碳酸鈣組(n=23),碳酸鑭組(n=19),冠狀動脈鈣化評分變化百分比(%),,-6.4%,41.2%,36.8%,n=42,n=19,n=23,0到6個月,6到12個月,P=0.024,,,換用碳酸鑭6個月后冠脈鈣化評分顯著下降,換用碳酸鑭6個月后冠脈鈣化評分變化百分比顯著下降,,,,,,

29、,Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.,一項小樣本前瞻性研究：探討血透患者冠狀動脈鈣化進展與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系,Kalil RS, et al. Clin Nephrol. 2012 Jul;78(1):1-9.,碳酸鑭治療6個月能顯著降低冠脈鈣化評分，逆轉(zhuǎn)血管鈣化,隨機平行對照研究，共納入13例持續(xù)血透患者分別接受碳酸鑭(n=7)或其他磷結(jié)合劑治療(n=6),Kali

30、l RS, et al. Clin Nephrol. 2012 Jul;78(1):1-9.,歐美研究(32個月)-碳酸鑭顯著增加患者生存率,,,生存率(%),0,20,40,60,80,100,首次用藥后月數(shù),P =0.04,,32%,多中心、隨機、開放性、活性對照平行研究，共入組1354例18歲以上透析患者，分別給予碳酸鑭(n=680)或?qū)φ战M(n=674)，主要研究終點為全因死亡率。,Wilson R, et al. Curr

31、Med Res Opin. 2009;25(12):3021-3028.,0,4,8,12,16,20,24,28,32,碳酸鑭治療,對照治療,碳酸鑭使65歲以上患者生存率提高32%,日本研究(3年研究)：碳酸鑭治療顯著增加透析患者生存率,Komaba H, et al. Nephrol Dial Transplant. 2015 Jan;30(1):107-14,回顧性收集2008-2011年間日本22個透析中心的2292例持續(xù)血透

32、患者，對其中血磷水平＞6.0mg/dl患者接受碳酸鑭或其他磷結(jié)合劑治療患者生存率進行分析。,碳酸鑭組其他磷結(jié)合劑組,(HR, 0.52; 95% CI, 0.28-0.95; P=0.03),,48%,生存率(%),80,85,90,95,100,0,1,2,3,時間(年),碳酸鑭使血磷水平＞6.0mg/dl以上患者生存率提高48%,碳酸鑭安全性值得信賴,鑭在體內(nèi)的代謝,鑭在各組織器官的影響,口服生物利用度低，胃腸道吸收<0.0

33、02%,碳酸鑭在腸道與磷酸相結(jié)合形成不溶性化合物,不溶性磷酸鑭隨糞便排出體外,不通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無影響,血藥濃度極低（約0.5ng/ml），且無累積,在肝臟基本無蓄積，肝臟耐受性好,經(jīng)腎排泄僅占攝入量0.000031%，不增加腎臟負擔,鑭在骨的濃度極微量。且分布均勻，因此不影響成骨,,,,,,,,,,,碳酸鑭最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐等，發(fā)生率與其他磷結(jié)合劑相當。,1.Persy VP, et al. Se

34、min Dial. 2006;19(3):195-199.2.Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1):c8-c19.,福斯利諾®的包裝規(guī)格和保質(zhì)期,福斯利諾®是咀嚼片，在中國有3種規(guī)格獲得批準：500mg, 750mg, 1000mg目前在中國市場出售的規(guī)格為：500mg采用高密度聚乙烯瓶包裝，分為：每瓶含20片每個中包裝含6瓶每個大包裝含

35、6個中包裝25℃以下密封保存保質(zhì)期為36個月,41,FOSRENOL® Summary of Product Characteristics. Shire Pharmaceuticals Limited,市售的福斯利諾®咀嚼片*,*請注意，該圖并非實物大小,,福斯利諾®起始劑量推薦,42,磷結(jié)合量比較：,1. Adapted from Sheikh MS et al. J Clin Invest 198

36、9;83:66–73;2. Adapted from Martin P et al. Am J Kidney Dis 2011;57:700–6,Calcium acetate：Contains 25% elemental Ca2+ (169mg elemental Ca2+ per 667mg cap)Calcium carbonate：Contains 40% elemental Ca2+ (200mg elemental Ca

37、2+ per 500mg CaCO3)Lanthanum carbonate： Contains 500 elemental lanthanum per 500mg wafer,------From KDIGO: table 19,研究數(shù)據(jù)：1000mg醋酸鈣鈣元素（相當于6片667mg藥物），結(jié)合磷177.2mg11000mg碳酸鈣鈣元素（相當于5片500mg藥物），結(jié)合磷116.8mg11000mg碳酸鑭鑭元素（相當于2片5

38、00mg藥物），結(jié)合磷135.1mg22400mg碳酸司維拉姆 (相當于3片800mg的藥物)，結(jié)合磷63.2mg2,以此推算（供參考）：,病例介紹,患者鄭XX，男性，36歲，主訴：納差、乏力5年，維持性腹膜透析4年，皮膚瘙癢1年 現(xiàn)病史：于4年前無明顯誘因出現(xiàn)納差、乏力，晨起眼瞼浮腫，無心慌胸痛，無尿量改變，無皮疹、關(guān)節(jié)酸痛等不適，查血壓165/100mmHg，于門診查腎功能血肌酐1758umol/L，診斷“慢性腎

39、小球腎炎，慢性腎功能不全5期”。收住入院并于2012年3月行腹膜透析治療,病例介紹,腹膜透析方案： 起始為1.5%PD Ⅱ，1500ml/次，每日3次，CAPD，此后根據(jù)尿量及相關(guān)檢查情況調(diào)整 近2年方案：1.5%PD Ⅱ，2000ml /次，每日4次，CAPD 近一年來出現(xiàn)皮膚瘙癢，夜間入睡困難,病例介紹,檢查（ 2012.2.23 ）,血常規(guī)：WBC 7.03 x10^9/L，RBC 3.

40、41x 10^12/L，Hb 113g/L ，PLT 164.0 10^9/L臨床化學檢驗：尿素36.30 mmol/L ↑ ，肌酐(酶法)1758.0 umol/L↑，尿酸622.9 umol/L↑，白蛋白36.3 g/L，血鈣1.41 mmol/L↓，血磷1.58 mmol/L↑PTH：477pg/ml ↑,CKD-MBD治療方案（一）,碳酸鈣，0.6 TI

41、D（餐中嚼服）羅蓋全，0.25-0.5μg QD保持透析充分，KT/V維持于1.7左右蛋白攝入控制在1.0/kg.d左右，限制高磷食物的攝入維持治療了3年，此間復查血鈣維持在2.12-2.65 mmol/L，血磷在1.45-1.88 mmol/LPTH：維持在195-477pg/ml,檢查（2016.1.13）,血常規(guī)：WBC 8.03x10^9/L，RBC 3.55x 10^12/L，Hb 121g/L

42、60;，PLT 168.0 10^9/L臨床化學檢驗：尿素26.50 mmol/L ↑ ，肌酐(酶法)1058.0 umol/L↑，尿酸534.9 umol/L↑，白蛋白35.3 g/L，血鈣2.51 mmol/L ，血磷2.08 mmol/L ↑PTH：677pg/ml ↑甲狀旁腺彩超：未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺結(jié)節(jié)樣改變,下一步治療方案？,CKD-MBD治療方案（二）,,碳酸鈣，0.6

43、 TID（餐中嚼服）保持透析充分，KT/V維持于1.7左右蛋白攝入控制在1.0/kg.d左右，限制高磷食物的攝入治療了2個月,檢查（2016.3.8）,血常規(guī)：WBC 8.55x10^9/L，RBC 4.15x 10^12/L，Hb 119g/L ，PLT 180.0 10^9/L臨床化學檢驗：尿素27.50 mmol/L ↑ ，肌酐(酶法)978.0 umol/L↑，

44、尿酸566.4 umol/L↑，白蛋白35.7 g/L，血鈣2.65 mmol/L ↑ ，血磷2.44mmol/L ↑PTH：861pg/mL ↑,CKD-MBD治療方案（三）,,蓋平，50mg QD碳酸鑭，0.5片 TID（餐中嚼服）保持透析充分，KT/V維持于1.7左右蛋白攝入控制在1.0/kg.d左右，限制高磷食物的攝入治療了1個月,檢查（2016.4.5）,血常規(guī)：WBC 8.50x10

45、^9/L，RBC 3.19x 10^12/L，Hb 122g/L ，PLT 233.0 10^9/L臨床化學檢驗：尿素22.7 mmol/L ↑ ，肌酐(酶法)1012.0 umol/L↑，尿酸661.1umol/L↑，白蛋白34.0 g/L，血鈣2.41mmol/L，血磷2.12mmol/L ↑PTH：557pg/mL ↑,治療及檢查一覽表,總結(jié),透析患者普遍存在血管鈣化