章甲狀腺素

1、第30章 甲狀腺激素和抗甲狀腺藥Thyroid Hormones and Antithyroid Drugs,中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系,張曉杰,講授內(nèi)容,一、甲狀腺激素二、抗甲狀腺藥 1、硫脲類 2、大劑量碘及碘化物 3、放射性碘 4、β受體阻斷藥,甲狀腺,甲狀腺,組織結(jié)構(gòu),被膜/間質(zhì) （結(jié)締組織）,,濾泡濾泡旁細(xì)胞,實(shí)質(zhì)：分多個(gè)小葉,濾泡 f

2、ollicle,形態(tài),組成,濾泡腔,內(nèi)含膠質(zhì)，切片上呈均質(zhì)狀、嗜酸性、為甲狀腺球蛋白,,,一般結(jié)構(gòu),大小不等、圓/橢圓/不規(guī)則,濾泡上皮 follicular epithelium,立方形/隨功能狀態(tài)變高或變低,甲亢,甲低,地甲,甲狀腺激素異常引起的臨床疾病,甲亢癥狀,Graves病眼突重癥患者,眶周明顯水腫，球結(jié)膜充血，眼球突出，眼球向上、向兩側(cè)活動(dòng)明顯受限，視力下降,正常人,Gravers病輕度眼突患者眼球突出，虹膜上下

3、白鞏膜顯露，眶周輕度水腫,甲亢,圖示甲亢引起的突眼（左圖），以及治療后（右圖）,甲狀腺激素異常引起的臨床疾病,單純性甲狀腺腫,藥用甲狀腺激素來(lái)源： 1、天然提取：甲狀腺片2、人工合成：碘賽羅寧 (T3) 左甲狀腺素(T4),甲狀腺激素,包括： 甲狀腺素(四碘甲狀腺原氨酸,T4) 三碘甲狀腺原氨酸(T3)原料： 酪氨酸--人體自行合成 碘--食物供應(yīng),甲狀腺激素分子結(jié)構(gòu),甲狀腺激素分

4、子結(jié)構(gòu),圖30-2. 甲狀腺激素合成和釋放過(guò)程,碘的攝取,碘化與耦聯(lián),胞飲與分泌,,,,,溶酶體,吞噬體,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),MITDIT,T3T4,,,,I-,I-,I-,,,,蛋白水解酶,,,,,,甲狀腺過(guò)氧化物酶 +H2O2,,,,,,濾泡腔,濾泡細(xì)胞,血漿,蛋白合成,,甲狀腺激素合成 貯存 分泌,T3,T4,甲狀腺激素合成 貯存 分泌 運(yùn)輸 代謝 調(diào)節(jié),圖30-3. 下丘腦及腦垂體對(duì)甲狀腺功能的調(diào)節(jié),,,,,,,T3,T4,,靶細(xì)胞,

5、甲狀腺,腺垂體,下丘腦,,,,,,血漿,,,,,,－,,－,,－,甲狀腺激素生理作用及藥理作用,正常人每日分泌T4> 75μg T3 25μg,可調(diào)節(jié)幾種生長(zhǎng)因子的合成和分泌：生長(zhǎng)介素、上皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子,促進(jìn)物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高BMR,,1） 糖代：促進(jìn)糖吸收促進(jìn)糖原分解 、糖異生，糖耐量降低，，血糖↑可誘發(fā)和加重糖尿病。2） 脂代：增強(qiáng)脂肪

6、酶活性，非酯化脂肪酸水平↑促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸由膽汁排出。,甲狀腺激素生理作用及藥理作用,3)水代謝：促進(jìn)淋巴循環(huán)甲低時(shí)，粘液性水腫,甲狀腺激素生理作用及藥理作用,正常,甲亢,甲減,生長(zhǎng)發(fā)育,基礎(chǔ)代謝,神經(jīng)系統(tǒng),主要影響腦 長(zhǎng)骨,提高代謝率耗氧產(chǎn)熱,維持中樞神經(jīng)交感神經(jīng)興奮性,怕熱多汗,神經(jīng)過(guò)敏急躁易怒,呆小?。褐橇Φ拖?四肢短小,怕冷少汗,表情淡漠 行動(dòng)遲緩反應(yīng)遲鈍 記憶減退,,,心血管系統(tǒng),提高對(duì)兒茶酚胺敏感性,甲

7、亢性心臟病,甲狀腺激素生理作用及藥理作用,甲狀腺激素作用機(jī)制,核受體介導(dǎo),誘導(dǎo)特異蛋白質(zhì)的合成,T3與核內(nèi)受體結(jié)合,,激活靶基因,,啟動(dòng)mRNA轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生生物效應(yīng),,,甲狀腺激素體內(nèi)過(guò)程,口服、生物利用度 T4:50-70% T3:90-95%,血漿蛋白結(jié)合率高，T3游離量為T4的10倍T3作用快而強(qiáng)，t1/2為2天，維持短T4作用慢而弱，t1/2為5天，維持時(shí)間長(zhǎng),與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合 經(jīng)腎排泄,肝、腎線粒體內(nèi)脫碘失活,吸收

8、,?,分布,排泄,生物轉(zhuǎn)化,?,?,?,甲狀腺激素臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),1、呆小病 (cretinism)胎兒或幼兒:小劑量開(kāi)始，逐漸增加，癥狀緩解后改用維持量，終身治療,毛發(fā)稀疏、眼距寬，眼瞼裂小，鼻根低平，唇厚，舌大寬常伸出在唇間形成典型面容,智力遲鈍,生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,基礎(chǔ)代謝率低下,克汀病治療和預(yù)防,關(guān)鍵是預(yù)防做好孕期保?。涸衅诒苊飧腥竞头每辜谞钕偎幬?。在甲狀腺腫流行區(qū)用碘化食鹽。在妊娠早期補(bǔ)充足夠的碘,有資料表明，一個(gè)月內(nèi)治

9、療一般無(wú)智能落后，三個(gè)月內(nèi)治療，25%的患兒智商有不同程度的降低，如果6個(gè)月以后才開(kāi)始治療，有50%的患兒智能將受到影響。在很多國(guó)家，呆小病的篩查已成為法規(guī)，每個(gè)新生兒必須接受呆小病的檢查。我國(guó)目前法定的篩查病種有苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能低下及聽(tīng)力障礙,甲狀腺激素臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),2、黏液性水腫(myxedema) 垂體功能低下：宜先給糖皮質(zhì)激素，再用甲狀腺制劑。 黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時(shí)給予氫化可的松

10、; 如無(wú)靜脈注射制劑，也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。,甲狀腺激素臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),3、單純性甲狀腺腫(simple goiter)口服甲狀腺片，可補(bǔ)充內(nèi)源性T4及T3的不足，抑　制TSH過(guò)多分泌，緩解甲狀腺組織增生肥大缺碘所致者常與碘劑合用,不良反應(yīng),過(guò)量時(shí)甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀： 心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠， 重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕； 可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用?受體阻斷劑對(duì)抗，并停用

11、甲狀腺激素甲狀腺素可通過(guò)胎盤和進(jìn)入乳汁，妊娠和哺乳期應(yīng)慎用,,案例1,,患者，女，62歲，有甲狀腺功能減退癥（甲減））病史7年，出現(xiàn)粘液性水腫2年，一直用左甲狀腺素進(jìn)行替代治療。近因肺部嚴(yán)重感染病情加重，出現(xiàn)畏寒、乏力、嗜睡，進(jìn)而呼吸淺慢，呼之不應(yīng)，遂就診。 體查：體溫35度，脈搏55次/分，血壓90/60mmHg，腱反射消失，昏迷。,診斷：甲減合并粘液性水腫昏迷。經(jīng)用三碘甲狀腺原氨酸、氫化可的松、青霉素等藥綜合治療，同時(shí)采取

12、保暖、給氧、補(bǔ)液、升壓等對(duì)癥處理后病情緩解,案例1分析,甲狀腺激素在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要作用。甲減時(shí)需采用甲狀腺激素長(zhǎng)期替代治療感染、外傷等應(yīng)激狀態(tài)易誘發(fā)黏液性水腫昏迷T3起效快，作用強(qiáng)，能及時(shí)補(bǔ)充體內(nèi)甲狀腺激素的不足同時(shí)應(yīng)用氫化可的松、青霉素有利于提高機(jī)體應(yīng)激能力并抗感染,抗甲狀腺藥(Antithyroid Drugs),硫脲類：直接抑制甲狀腺激素合成 大劑量碘劑：減少甲狀腺激素合成和釋放 放射性碘：利用射線破壞腺

13、體組織 輔助治療藥物：不影響甲狀腺激素生成， 但可減輕甲亢癥狀。,用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長(zhǎng)期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱抗甲狀腺藥,抗甲狀腺藥 硫脲類(Thioureas)1,藥物：,硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶, 丙硫氧嘧啶（PTU),咪唑類：甲巰咪唑 ，卡比馬唑,抗甲狀腺藥 硫脲類(Thioureas)1,特點(diǎn):,對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效：癥狀改善需2-3周，BMR在1-2個(gè)月后才能恢復(fù)正常,【作用機(jī)制】1.抑制甲狀腺激素的合

14、成： 　　作為過(guò)氧化物酶(TPO)的底物被碘化?碘與TG結(jié)合? 抑制過(guò)氧化物酶活性?碘活化??酪氨酸碘化及偶聯(lián)??T3和T4生成?,PTU—重癥甲狀腺危象時(shí)首選輔助藥,2. 免疫抑制作用 血中甲狀腺刺激性免疫球蛋白水平下降對(duì)甲亢病因有一定治療作用,3. 丙硫氧嘧啶（PTU)阻礙T4在外周脫碘轉(zhuǎn)化為T3，作用快,【體內(nèi)過(guò)程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達(dá)峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結(jié)合率均高(75%)；3

15、、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進(jìn)入乳汁和胎盤；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。,抗甲狀腺藥 硫脲類2,【臨床應(yīng)用】1、甲亢內(nèi)科治療： 輕癥、兒童、青少年、老人等不宜手術(shù)和放射性　碘治療的患者，連續(xù)用藥1年半以上 放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備： 使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術(shù)合并癥，及術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。 易致腺體增生，手術(shù)易出血?術(shù)前7－10天加服大

16、劑量碘劑,使腺體縮小、變韌，以利手術(shù),↓出血,用丙硫氧嘧啶大劑量800-1000mg/日 <1周,大劑量碘 綜合措施 冬眠合劑 β受體阻斷藥等,3.甲狀腺危象,抗甲狀腺藥 硫脲類3,某些誘因（感染、外傷、精神因素）使甲狀腺激素大量釋放入血，可出現(xiàn)高熱、焦慮、虛脫、心力衰竭、肺水腫等急性征候群。,治療措施,抗甲狀腺藥 硫脲類3,【不良反應(yīng)】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多1、消化道反應(yīng)：厭食，嘔吐，

17、腹痛，腹瀉。2、過(guò)敏反應(yīng)：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少數(shù)可見(jiàn)剝脫性皮炎3、白細(xì)胞減少(常見(jiàn)）和粒細(xì)胞缺乏（嚴(yán)重）4、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退,抗甲狀腺藥 大劑量碘化物1,碘和碘化物是治療甲狀腺疾病最古老的藥物不同劑量碘化物對(duì)甲狀腺功能有不同的影響,抗甲狀腺藥 大劑量碘化物1,作用機(jī)制,碘化物有限制自身轉(zhuǎn)運(yùn)能力,大劑量碘迅速引起T3、T4 合成減少（ Wolff-Chaikoff效應(yīng)）血中高濃度碘抑制甲狀腺激素釋放，作用迅速而顯著抑制

18、TSH使甲狀腺腺體增生的作用,藥 物,復(fù)方碘溶液碘化鉀,抗甲狀腺藥 大劑量碘化物2,作用特點(diǎn),作用快，10-15天達(dá)最大效應(yīng)使腺體縮小變硬，血管減少.不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療,思考： 大劑量碘劑為什么起效快而強(qiáng)，而療效不持久且不能長(zhǎng)時(shí)間使用？,連續(xù)應(yīng)用2周后發(fā)生脫逸→I–攝取↓→胞內(nèi)I–濃度↓失去抑制甲狀腺素合成效應(yīng)→復(fù)發(fā)或加劇。,抗甲狀腺藥 大劑量碘化物3,臨床應(yīng)用,術(shù)前準(zhǔn)備——術(shù)前二周加用復(fù)方碘溶液（Lugol’s Sol

19、ution）甲狀腺危象的搶救——將碘化物加入10%葡萄糖溶液中靜滴。配合用PTU、普奈洛爾等藥物,碘缺乏病防治：缺碘地區(qū)食鹽加碘防治　單純性甲狀腺腫早期患者：口服碘化鉀或　復(fù)方碘溶液,不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)發(fā)熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫，用藥幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生。慢性碘中毒：口腔及喉燒灼感、唾液分泌↑、眼刺激癥狀等誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)甲亢。 （可通過(guò)胎盤或進(jìn)入乳汁，孕婦、乳母慎用）,抗甲

20、狀腺藥 大劑量碘化物3,抗甲狀腺藥 放射性碘131I,【化學(xué)】臨床應(yīng)用的放射性碘是131I，t1/2為8.1天?！舅幚碜饔谩?、甲狀腺高度攝碘?131I被甲狀腺濃集?可產(chǎn)生?射線(占99%)?在組織射程僅2mm?破壞甲狀腺實(shí)質(zhì), 而很少波及周圍組織?類似甲狀腺次全切手術(shù)2、131I也可產(chǎn)生少量?射線(占1%)?可在體外測(cè)得?作甲狀腺攝碘功能測(cè)定用。,抗甲狀腺藥 放射性碘131I,【臨床應(yīng)用】1、治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥：

21、1）用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無(wú)效或過(guò)敏者,治愈率達(dá)到85%-90%，復(fù)發(fā)率低 2)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 <20歲、孕婦乳母及腎功不良者不宜應(yīng)用。2、甲狀腺攝碘功能測(cè)定： 甲亢時(shí)攝碘率較高，且攝碘高峰時(shí)間前移； 甲狀腺功能減退病人與此相反,攝碘最高不超過(guò)15%，高峰在24h以后,抗甲狀腺藥 放射性碘131I,不良反應(yīng)早期反應(yīng)：皮疹、暫時(shí)性甲亢加重憋氣及甲狀腺部位疼痛等。由于腺體破壞，

22、使甲狀腺激素大量釋放入血發(fā)生甲狀腺危象永久性甲狀腺機(jī)能減退(10%) 因劑量過(guò)大在數(shù)月或十余年后發(fā)生永久性的甲狀腺功能減退,抗甲狀腺藥 β受體阻斷藥,1、阻斷?-受體，改善甲亢癥狀： 可控制甲亢病人交感-腎上腺系統(tǒng)興奮所致心率加快，心收縮力增強(qiáng)等癥狀，不干擾硫脲類對(duì)甲狀腺的作用，作用迅速，但單用時(shí)作用有限，若與硫脲類合用則療效迅速而顯著。2、適當(dāng)減少甲狀腺激素的分泌： 抑制5’-脫碘酶和5-脫碘酶，減少外周T4

23、生成T3,【藥理作用】,【臨床應(yīng)用】1、控制甲亢癥狀： 在硫脲類、放射性碘等療效尚未顯現(xiàn)前用作輔助治療 甲狀腺危象時(shí)靜脈注射能幫助病人度過(guò)危險(xiǎn) 對(duì)不能作其它治療的甲亢病人也可用之。,【臨床應(yīng)用】2. 甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備： 術(shù)前用可使腺體不大不脆，10-14天后即可進(jìn)行手術(shù) 可與硫脲類聯(lián)合作術(shù)前準(zhǔn)備 甲亢病人如需作緊急手術(shù)時(shí)也可保護(hù)病人,【不良反應(yīng)】 注意?-受體阻斷藥對(duì)心血管系統(tǒng)

24、和氣管平滑肌的作用可能引起的不良反應(yīng),,案例2,,患者，女，39歲，患甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）4年，接受甲巰咪唑治療，服藥不規(guī)律，昨與丈夫爭(zhēng)執(zhí)，情緒激動(dòng)，隨后大汗淋漓，惡心、嘔吐，神志不清。就診時(shí)檢查：體溫：40度，脈搏160次/分，眼球突出，甲狀腺腫大并有血管雜音，心音亢進(jìn)。診斷：甲亢，甲狀腺危象?；颊呓?jīng)用丙硫氧嘧啶、碘化鈉、普奈洛爾、氫化可的松等措施后逐漸好轉(zhuǎn)。,,案例2分析,,本例患者不規(guī)律用硫脲類藥物，加之情緒過(guò)度激動(dòng)誘發(fā)甲狀腺

25、危象丙硫氧嘧啶能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3大劑量碘劑碘化鈉抑制甲狀腺激素的釋放，作用快而強(qiáng)普奈洛爾阻斷β受體可對(duì)抗交感神經(jīng)興奮的癥狀，還能抑制外周T4脫碘成T3,,案例3,,患者，女，40歲，患有甲亢，服用硫脲類藥物半年后因出現(xiàn)白細(xì)胞減少終止治療。醫(yī)生建議服用I131治療，連續(xù)兩次，兩個(gè)月后患者血清T3、T4正常，病情好轉(zhuǎn)，一年半后，逐漸感全身不適，面黃、浮腫，乏力嗜睡，食欲減退，怕冷，反應(yīng)遲鈍，脫發(fā)。診斷：甲狀腺功能減退。服用

26、左甲狀腺素初始劑量20-50ug/d，逐漸增至足量，基礎(chǔ)代謝恢復(fù)正常后，減到維持量。,案例3分析,甲亢患者在硫脲類藥物無(wú)效或有嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜手術(shù)等情況下，可選用131I治療但應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量，本例患者短期內(nèi)連續(xù)服用2次，因放射性碘過(guò)量導(dǎo)致甲狀腺功能減退一旦發(fā)生甲減立即停用，并補(bǔ)充甲狀腺激素對(duì)抗,,,硫脲類藥物為什么起效慢，療效持久，用藥后基礎(chǔ)代謝逐漸降低，而甲狀腺腺體則逐漸增大？小劑量碘與大劑量碘對(duì)合成甲狀腺素的影響。大劑量碘劑

27、為什么起效快而強(qiáng)，而療效不持久且不能長(zhǎng)時(shí)間使用？甲亢病人作甲狀腺次全切除術(shù)時(shí)，用硫脲類和大劑量碘劑的目的是什么？,思考題,有關(guān)硫脲類抗甲狀腺藥的敘述，錯(cuò)誤的是 A．硫脲類是最常用的抗甲狀腺藥B．主要代表藥為丙硫氧嘧啶C．可用于甲狀腺危象時(shí)的輔助治療D．可用于甲狀腺手術(shù)前準(zhǔn)備E．可用于甲亢的外科治療,歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津,E,,復(fù)方碘溶液治療用于　　A、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備 B、甲亢術(shù)后復(fù)發(fā)　　C、甲

28、狀腺癌 D、甲減 E、亞急性甲狀腺炎,歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津,A,,甲亢治療時(shí)粒細(xì)胞減少多見(jiàn)于　　A、放射性核素131I治療　　B、復(fù)方碘溶液治療　　C、抗甲狀腺藥物治療　　D、甲狀腺次全切除術(shù)　　E、甲狀腺素治療,C,歷年執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題點(diǎn)津,,女性，38歲，Graves病甲狀腺次全切除后10年。近4個(gè)月心慌、怕熱、多汗、手顫抖，體重下降5kg.血TSH、PT3、FT4檢查證實(shí)甲亢復(fù)發(fā)，