胺碘酮的正確使用

1、胺碘酮的正確使用國家心血管病中心 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院 急重癥中心梁 巖,胺碘酮的應用現(xiàn)狀,胺碘酮在抗心律失常藥物治療領域占據重要地位靜脈胺碘酮仍是心律失常藥物治療的主力軍應用不足與應用過度現(xiàn)象并存最大程度獲益、減少風險、合理應用仍是主題,胺碘酮的正確使用,正確使用的要素： ——正確的適應證 ——正確的用法 ——正確的用藥準備和監(jiān)測 ——副作用的觀察和處理,正確的適應證—靜脈胺碘酮,心房顫動：

2、 ——可用于室率控制和轉復室性心律失常： ——室顫和無脈搏室速改善心肺復蘇的效果 ——不伴QT延長的寬QRS心動過速其他心律失常 主要用于器質性心臟病，伴有心肌缺血，心功能不全，預激合并房顫，電復律的藥物準備,正確的適應證—口服胺碘酮,心房顫動： ——轉復（可與靜脈胺碘酮配合） ——竇律維持（除心功能III-IV級外不做首選） ——室率控制（其他藥物無效或有禁忌時）室性心律失常： ——

3、在有器質性心臟病患者，已經使用標準治療（包括β-阻滯劑）后仍有癥狀的室早，短陣室速 ——惡性心律失常的二級預防（無法或無條件植入ICD） ——植入ICD后與β-阻滯劑聯(lián)合應用減少放電其他心律失常：主要用于有器質性心臟病的頑固快速心律失常,近期指南推薦,2014AHA/ACC/HRS房顫指南： 1. 無預激的危重患者，靜脈胺碘酮可控制心室率（IIa B） 2. 心衰患者不合并預激時，靜推地高辛或胺碘酮可快速控制心室率

4、 （IB）；其他藥物單用或聯(lián)合不能滿意控制靜息和運動心率時，可 以考 慮口服胺碘酮（IIb C） 3. ACS合并房顫患者，出現(xiàn)嚴重左室功能障礙和心衰或血流動力學 不穩(wěn)定，首選電復律，也可考慮胺碘酮或地高辛，以減慢快速的 心室率。（IIb C） 4. 心臟手術前使用胺碘酮減低患者房顫的發(fā)生率，以及對術后房顫 高危的患者作為預防性治療是合理的（IIa A

5、） 5. 為防止肥厚型心肌病患者房顫復發(fā)，胺碘酮、或雙異丙吡胺聯(lián)合 一種β-阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑是合理的治療選擇 （IC）,Journal of the American College of Cardiology (2014), doi:10.1016/j.jacc.2014.03.022,2014ACC/AHA/HRS房顫指南胺碘酮在預激綜合征的患者有害,2010年ESC指南為I C

6、推薦,Journal of the American College of Cardiology (2014), doi:10.1016/j.jacc.2014.03.022European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278,ACC/AHA/HRS房顫指南所引胺碘酮文獻,（個案報道）胺碘酮總量300mg，共使用30分鐘,Nebojsa M, et al. J Cardiovasc

7、Electrophysiol. 2011;22:1077-8.,ACC/AHA/HRS房顫指南所引胺碘酮文獻,（個案報道）胺碘酮用藥總量1000mg，使用24小時后,Badshah A, et al. Hellenic J Cardiol. 2009;50:224-6.,我們的意見,房顫伴預激，首選的治療措施應該是電復律不完全否定胺碘酮在預激合并房顫中的使用提醒醫(yī)生：少數(shù)患者有可能有旁路傳導加速的可能（見2008年《胺碘酮抗心律失

8、常臨床應用指南》），使用中應注意監(jiān)測和觀察,2015歐洲心律學會心衰與心律失常共識心衰合并房顫的處理,European Journal of Heart Failure (2015) 17, 848–874,“在重度心衰的患者，應該選用胺碘酮進行節(jié)律控制。但其只有中等程度的節(jié)律控制成功率，而且患者有出現(xiàn)副作用的可能”,近期室性心律失常指南的推薦,2015 ESC室性心律失常及心臟猝死指南 1. 對于有ICD指征但患者拒絕時，

9、可考慮使用胺碘酮治療（IIb C） 2. 對植入ICD但仍有心律失常致反復放電的患者，建議考慮使用胺碘酮治療（IIa C） 3. 對于頻發(fā)室早、非持續(xù)性室速且對β受體阻滯劑不適用的患者建議胺碘酮治療（IIa C） 4. 推薦靜脈注射胺碘酮治療反復多形性VT（IC） 5. 對于心梗后存活患者，可考慮使用胺碘酮緩解室性心律失常癥狀,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eh

10、v316,近期室性心律失常指南的推薦,2015 AHA 心肺復蘇及心血管急救指南 1. 對于CPR、電除顫或血管活性藥難以糾正的室顫/無脈性室速患者，可推薦使 用胺碘酮治療（IIb） 2. 應用β-受體阻滯劑、胺碘酮、利多卡因對VT/VF電風暴進行藥物抑制，可以提高患者的短期預后（IIa C）,Circulation. 2015; 132(suppl 2):S444–S464.,在相當大量的室速患者中，胺碘酮是唯一合理的抗心

11、律失常藥物選擇由于療效不佳和出現(xiàn)副作用的風險，胺碘酮不應常規(guī)地用于心衰合并非持續(xù)性室速的患者 (Class III, level A indication)既往有持續(xù)室速但心衰已經滿意控制，不符合ICD的指證，胺碘酮可作為合理的治療選擇 (Class IIb, level C indication)在心衰植入ICD的患者，盡管接受了滿意的心衰治療，調整了ICD參數(shù)，但室性心律失常有癥狀且反復放電，推薦使用胺碘酮 (Class I,

12、 level C indication),2015歐洲心律學會心衰與心律失常共識室性心律失常中胺碘酮的應用,European Journal of Heart Failure (2015) 17, 848–874,關于適應證—胺碘酮使用不當?shù)那闆r,靜脈胺碘酮： ——減慢竇性心動過速 ——首選用于室上速的終止 ——無心衰或預激的房顫室率控制 ——房性或交界性早搏的控制 ——無癥狀的室早或短陣室速 ——

13、尖端扭轉性室速,關于適應證—胺碘酮使用不當?shù)那闆r,口服胺碘酮： ——無器質性心臟病的室上性心律失常首選長期使用（如室上性早搏，室上速，陣發(fā)房顫） ——無器質性心臟病的室早，短陣室速 ——有器質性心臟?。òㄐ墓δ懿蝗┰谑褂没A疾病的標準治療前用胺碘酮控制室早或短陣室速 ——有條件植入ICD的惡性室性心律失常僅用胺碘酮做一級或二級預防,胺碘酮的正確使用,正確使用的要素： ——正確的適應證 ——正確的用

14、法 ——正確的用藥準備和監(jiān)測 ——副作用的觀察和處理,胺碘酮的正確用法,胺碘酮的用法復雜，主要是其藥理作用及藥代動力學作用復雜在一定程度上了解胺碘酮的藥理作用和藥代動力學特點，有助于正確應用不同的適應癥可能有不同的用法胺碘酮的藥理和藥代動力學有很大的個體差異性，因此強調因人而異,胺碘酮的藥理作用—藥代動力學,口服生物利用度平均為50％，血藥濃度和劑量呈線性相關具有高度脂溶性，分布容積大主要通過肝臟細胞色素P450系

15、統(tǒng)代謝，經糞便排泄。幾乎不經腎臟清除口服起效及清除均慢，口服需數(shù)天至數(shù)周起效靜脈注射后由于從血漿再分布于組織中，血漿中藥物濃度下降較快胺碘酮清除半衰期長，終末半衰期可達13-142天主要代謝產物去乙基胺碘酮亦具有藥理活性，半衰期更長胺碘酮和去乙基胺碘酮的血藥濃度與治療有效性和副作用之間沒有明確相關性,胺碘酮和代謝產物的分布,脂肪41%,肝臟47%,Circulation 72: 1064, 1985,DCM心衰、心臟移植患者A

16、M平均累積91g后血漿和心臟AM和dAM含量（n=8）：心肌濃度是血漿濃度的20～50倍,Candinas R et al. Myocardial amiodarone concentrations after short and long -term treatment in patients with end stage heart failure. Eur J Clin Pharmacol, 1998; 53: 331,心肌AM

17、和dAM的含量與AM的累積量相關性好,與血漿藥物濃度相關性差.監(jiān)測AM累積量較監(jiān)測血藥濃度更有臨床意義,胺碘酮及其代謝產物的分布,臨床意義,要使脂肪及組織達到穩(wěn)態(tài)濃度時約需10-15g藥物，初始較大負荷量時，可縮短達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度約30％的時間達到穩(wěn)態(tài)前不宜評價藥物療效根據體重和脂肪量等個體化因素，負荷量和維持量也應有所不同藥物消除的過程是體內分布的反過程，停藥后的清除半衰期約為50～60d,胺碘酮的細胞電生理作用,胺碘酮是以Ⅲ類

18、藥作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用靜脈和口服使用電生理作用有所不同： ——靜脈使用早期，主要是I、II、IV類作用 ——口服使用達負荷量后，III類作用為主,胺碘酮在室性心律失常中的應用方法,胺碘酮使用方法與劑量的建議,靜脈胺碘酮的使用劑量和方法要因人而異。應根據心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進行調節(jié)靜脈胺碘酮的使用最好不要超過3～4天應特別注意使用大靜脈，最好是中心靜脈給

19、藥胺碘酮靜脈使用必須給予負荷量靜脈注射，需要維持時立刻給予靜脈滴注。單純使用小劑量靜脈滴注是不能在短時間內發(fā)揮作用的,胺碘酮的負荷方法和負荷量,負荷方法： ——靜脈負荷法：適用于短期使用或無法口服的情況 ——靜脈加口服：多數(shù)急性心律失常的負荷方法 ——口服負荷法：適用于非急診長期使用負荷量： ——小劑量負荷：總負荷量20克,胺碘酮的負荷速度,快速負荷： ——靜脈負荷：急診應用，每日參考劑量不超過2.2

20、克 ——靜脈加口服，適用于急診反復發(fā)作的心律失常控制。如第一天靜脈1200mg，口服600mg，以后靜脈遞減，口服保持?？稍?周內完成負荷 ——大劑量口服：非急診但希望較快發(fā)生療效。如800-1200/日口服5天，600mg/日5天，可在10天左右完成負荷緩慢負荷：適用于非急診長期用藥負荷，如目前常用的600/日7-10天，400/日7-10天。約在20天完成負荷負荷劑量：一般需達到10g，個別甚至需超過20g,胺碘酮

21、的再負荷,胺碘酮在減量或口服維持治療期間，可能因為劑量過小而造成心律失常復發(fā)因為胺碘酮藥代動力學的特點，單純改變維持量是不能奏效的，應該進行再負荷急診心律失常的復發(fā)一般需要靜脈再負荷，其用藥方法與開始用藥并無太大差異，但一般用量可較起始負荷小，應根據情況因人而異口服須重新使用600mg/日至少數(shù)日再負荷后改為新的維持量，一般要大于原來的維持量,口服胺碘酮的維持量,因病而異，因人而異房顫： ——一般以200mg/日開始

22、 ——在完成負荷后3個月不要調整 ——以后可根據發(fā)作情況逐漸減量，但每次減量至少觀察3個月 ——劑量調整的原則：安全性為主惡性室性心律失常： ——可以從較大劑量開始，不超過400mg/日 ——以后可根據病情減量，但不主張使用過低劑量 ——劑量調整的原則：有效性為主,阜外醫(yī)院靜脈胺碘酮應用現(xiàn)狀總結,單中心回顧性分析2003.10-2005.9靜脈應用胺碘酮患者共1214例胺碘酮主要用于器質性心臟?。?7

23、.5%），心功能II級以上的占93.2%胺碘酮用于房顫、房撲治療占60.6%胺碘酮用于室顫、持續(xù)室速占9.7%胺碘酮預防術后房顫比例低，占1.6%922例（75.9%）來自心外科，292例（24.1%）來自心內科,可能的不合理用藥情況：用于控制房早、竇性心動過速占了8.7％；31.6%的靜脈應用胺碘酮的患者直接予以靜脈維持量，而未應用負荷量；24.1%的患者不是在負荷量即刻開始應用維持量，而延遲應用維持量；首劑負荷劑量均

24、值為98.1mg，其中首劑小于150mg者占 68.7％。,阜外醫(yī)院2年1214例應用現(xiàn)狀總結,胺碘酮的正確使用,正確使用的要素： ——正確的適應證 ——正確的用法 ——正確的用藥準備和監(jiān)測 ——副作用的觀察和處理,靜脈胺碘酮的應用注意,不同病人用量、反應均不同，要因人而異要在嚴密的臨床和心電圖監(jiān)護下應用劑量要準確，最好用輸液泵注意避免靜脈炎，最好用中心靜脈給藥用藥期間，應該進行心電圖監(jiān)測每日常規(guī)做心

25、電圖，測量各項參數(shù)定期進行各種化驗檢查，特別注意復查肝功能每日記錄胺碘酮的靜脈用量，口服用量，合計用量和累計總量（每日合計用量之和）,胺碘酮的應用用藥記錄表,長期用藥的準備,確定長期用藥的適應證確定是否有禁忌癥用藥前實驗室檢查：甲狀腺功能，肺部檢查（胸片，必要時呼吸功能）確定有無與胺碘酮發(fā)生相互作用的藥物治療：地高辛，華法林。調整用藥的方案急診需長期治療者應盡快安排上述檢查,長期用藥的隨訪,服藥第一年應每3個月隨訪一次，評

26、價心律失常的控制是否穩(wěn)定、有無副作用發(fā)生；此后每6個月就診一次隨訪內容： ——觀察病情 ：療效和副作用，藥物治療的改變 ——體格檢查 ：特別注意皮膚顏色變化，甲狀腺有無腫大，肺羅音 （爆裂音），視覺變化 ——隨訪內容應包括心電圖、血清電解質、肝功能、甲狀腺功能，必要時加肺功能檢查。至少每半年攝一次X線胸片、查一次甲狀腺功能和肝功能,停用口服胺碘酮的注意事項,胺碘酮的終末半衰期很長其療效可持續(xù)存在相當長一段時間，心

27、律失常的復發(fā)往往發(fā)生在數(shù)月后若在停用后立即或短期內使用其他抗心律失常藥，事實是聯(lián)合用藥（影響療效和安全性判斷），但這種聯(lián)合的作用將在數(shù)月后逐漸消失停藥后短期使用有QT延長作用的藥物（如索他洛爾）將有可能產生危險,隨訪中常見不正確做法,開始服用后就再也不管了沒有告訴患者整個服用的計劃和隨訪注意事項沒有定期為患者做各項檢查（甲狀腺功能，胸片等）無原則，過快地調整劑量任意停藥……,胺碘酮的正確使用,正確使用的要素： ——正

28、確的適應證 ——正確的用法 ——正確的用藥準備和監(jiān)測 ——副作用的觀察和處理,胺碘酮的不良反應,胺碘酮的藥理學特征復雜，作用多樣，故可引起多種不良反應由于半衰期長，胺碘酮潛在的器官毒性比半衰期短的藥物更嚴重，也更難處理大多數(shù)不良反應經過減量或停藥可以逆轉。許多不良反應只要予以解釋，解除患者的顧慮，嚴密隨訪觀察即可而重要臟器的毒性，可能是嚴重的，需要更積極的處理,胺碘酮較少引起尖端扭轉性室速,,胺碘酮雖可延長心房和

29、心室的動作電位時程，但不誘發(fā)后除極電位，不增加復極離散 度長期使用胺碘酮明顯延長QT，但很少引起TdP注意：若合并其他延長QT的因素，特別是低血鉀或其他延長QT的藥物，將有可能出現(xiàn)TdP，且其消除需要較長的時間,靜脈胺碘酮的副作用,低血壓：靜注過快可發(fā)生心動過緩靜脈炎：使用小靜脈注射易發(fā)生肝功能損害除心動過緩外，其他副作用均為胺碘酮注射液的助溶劑聚山梨醇酯80（吐溫80）所致,大多見于靜脈應用，可在應用數(shù)小時后即出現(xiàn)，與

30、劑量無直接關系，多數(shù)于停藥后恢復靜脈運用胺碘酮后，血清丙氨酸轉氨酶(ALT)或結合膽紅素(CB)升高至正常值上限2倍以上，應考慮藥物性肝損傷助溶劑對肝細胞的毒性作用為主高濃度胺碘酮及代謝產物去乙基胺碘酮對肝臟代謝的抑制作用,胺碘酮致藥物性肝損傷,缺血性肝損傷（最重要）多有嚴重心肌缺血或心衰、低血壓、血流動力學障礙等。由于心臟泵功能衰竭，體循環(huán)嚴重淤血，致肝臟缺血缺氧引起肝功能損傷（轉氨酶升高）一般同時伴有腎功能損害缺血改善后

31、肝腎功能亦可恢復再次應用胺碘酮不一定出現(xiàn)肝損傷需與其他肝功能異常情況鑒別,胺碘酮致藥物性肝損傷的鑒別,胺碘酮致肝損傷的處理,立即停用靜脈胺碘酮，監(jiān)測肝功能，直至恢復應用靜脈及口服保肝藥物 如復方甘草酸苷（美能），還原型谷胱甘肽（泰特），多烯磷脂酰膽堿（易善復），葡醛內酯（肝泰樂）等應注意：靜脈胺碘酮導致肝損傷并不代表口服胺碘酮不能應用如病情需要，可考慮在ALT降至200IU/L以下開始口服胺碘酮，大多不會影響肝功,阜

32、外醫(yī)院單中心回顧—肝功能異常,1214例靜脈應用胺碘酮患者中有784（64.6％）例患者進行ALT監(jiān)測 （其中548例有ALT及膽紅素的化驗結果）ALT輕中度升高（>2倍正常上限，10倍正常上限） 9例（1.1%） ——性別：男性8例，女性1例 ——ALT在使用胺碘酮的0~2天內開始升高，最高達2554IU/L ——停用胺碘酮并給予保肝治療后，ALT一般在3天內開始下降， 但有1例ALT持續(xù)

33、上升，直到7天達到高峰,阜外醫(yī)院單中心回顧—肝功能異常,注：*表示p值<0.05,兩組具有統(tǒng)計學差異,靜脈胺碘酮與肝功能異常,阜外醫(yī)院單中心回顧和3家醫(yī)院前瞻性研究，進行了多因素回歸分析 ——男性為危險因素 ——使用鹽水稀釋為危險因素 ——外科使用增加風險（受多種復雜因素影響） 未發(fā)現(xiàn)其他明確危險因素定期復查肝功能十分重要,胺碘酮對甲狀腺的作用,胺碘酮的不良反應—甲狀腺,關于甲狀腺功能的改變在最初的3個

34、月常會出現(xiàn)TSH升高，游離T4、總T4增高，輕度游離T3減少，但并不意味著甲功異常。不建議3月內檢查甲功3個月后達到新的平衡，但是TSH、T4可能在正常高值或升高，T3維持正常低值 若僅有化驗異常而無臨床表現(xiàn)的患者，可加強監(jiān)測而不需要特殊處理,胺碘酮的不良反應—甲狀腺,臨床甲亢發(fā)生少于甲減，但若出現(xiàn)，原則上應該停藥有癥狀的甲減也建議停藥；若無法停用，可在甲狀腺素治療同時密切監(jiān)測,胺碘酮的不良反應—肺毒性,胺碘酮肺毒性的癥狀和體征缺

35、乏特異性，起病隱匿，最短見于用藥后一周，多在連續(xù)應用胺碘酮3-12個月后出現(xiàn)最早表現(xiàn)為咳嗽，病情發(fā)展時可出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難注意肺部聽診，爆裂音胸部X線片或高分辨肺CT掃描顯示局部或彌漫纖維化，一氧化碳彌散功能（DLCO）較用藥前降低＞15%，診斷可確定,患者男性，69歲心梗后室速，安裝ICD服用胺碘酮16月近半年出現(xiàn)咳嗽、氣短癥狀2016-5-5胸片,患者男性，69歲，心梗后室速，安裝ICD，服用胺碘酮16月。近半年出現(xiàn)咳嗽

36、、氣短。呼吸功能中一氧化碳彌散量僅為預計值50%,胺碘酮的不良反應—肺毒性,一旦出現(xiàn)肺部不良反應，應予停藥糖皮質激素治療胺碘酮的早期肺毒性可能是有效的肺毒性的早期表現(xiàn)可以類似于充血性心力衰竭，需高度警惕。未能早期診斷肺毒性反應可能導致生命危險目前臨床實踐中多使用小劑量維持，肺毒性的發(fā)生率大大降低,小 結,胺碘酮仍是抗心律失常藥物中的一枝獨秀靜脈胺碘酮是急診心律失常治療的重要藥物胺碘酮應用中的安全性問題應該給予足夠的重視