哮喘的診斷、嚴(yán)重程度分級(jí)和治療

1、,支氣管哮喘,,China Asthma Alliance,,中國(guó)哮喘聯(lián)盟,全球哮喘現(xiàn)狀,◆目前全球約有3億哮喘患者；◆在發(fā)達(dá)國(guó)家較常見(jiàn),同樣也影響著發(fā)展中國(guó)家； ◆全球每250例死亡病例中就有1例死于哮喘；◆哮喘所致死亡中90%是可以預(yù)防的,死亡主要?dú)w因于對(duì)疾病缺乏認(rèn)識(shí)導(dǎo)致治療不及時(shí)或長(zhǎng)期治療不當(dāng)；◆大多數(shù)國(guó)家哮喘的發(fā)病率都在增高,每10年的增長(zhǎng)率約為20% ～ 50%；◆預(yù)計(jì)2025年新增哮喘患者將達(dá)1～1.5億。,支氣管

2、哮喘定義,支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分(cellular elements)參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)重構(gòu)或重塑。,,哮喘:由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的

3、 氣道慢性炎癥疾病,IgE,,,,,,,,,,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1?,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-?,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,,IFN-?,PGD2,hi

4、stamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,,,GM-CSF,,,C-kit,IL-6,,,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,,,TNF-?,IL-1?,,,,,,,,,,,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-?,,,IL-2,,,IFN-?,Th-0,GM-CSF,,,IL-2,,,IFN-?,,IL-4,,histamine,,,,,,,,,,,,

5、cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,,,IL-6,IL-8,,TNF-?,,,,,,,,,,,TGF-?1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1?,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,,LTB-4,,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,,L-selectin,,PGS

6、,TNF-?,ET-2,ET-1,IL-1,,,,,,,,,G-CSF,IL-6,,,,,,,,,,,,,,TGF-?,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,,,,,,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IL-?,IL-5,MCP-3,MIP-1?,iNOS,PA

7、F,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1?,TNF-?,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-?,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,,,,IL-8,protease,MCP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2?,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,I

8、L-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-?,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1?,TNF-?,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,,,IL-10,MIP-1?,,ICAM-1,,RANTES,,,cytokines,,eotaxin,,GM-CSF,,IL-8,,MCP-1,,PGE2,,,MCP-2,

9、MCP-3,,,,,,,,,,,,,,,,MCP-3,MIP-1?,NO,IL-1?,TNF-?,eotaxin,PGE2,IFN-?,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,,,,IL-6,IL-10,IL-12,,,,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,,,IFN-?,B細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞,肥大細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞,神經(jīng)細(xì)胞,神經(jīng)激肽,肌成纖維細(xì)胞,嗜堿性細(xì)胞,嗜中性細(xì)胞

10、,內(nèi)皮細(xì)胞,成纖維細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,上皮細(xì)胞,ICS+LABA介質(zhì)釋放調(diào)節(jié),,單核細(xì)胞,病因,個(gè)體因素遺傳傾向過(guò)敏氣道高反應(yīng)性性別種族,,環(huán)境因素 室內(nèi)變應(yīng)原 室外變應(yīng)原 職業(yè)性致敏因子 吸煙 空氣污染 呼吸道感染 寄生蟲(chóng)感染 社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素 家庭大小 食物和藥物 肥胖,氣道炎癥 ：與哮喘癥狀發(fā)展的關(guān)系,粘液分泌過(guò)多,嗜酸性細(xì)胞,肥大細(xì)胞,抗原,Th2 細(xì)胞,,,血管擴(kuò)張新血管形成,血漿滲

11、出水腫形成,,中性粒細(xì)胞,粘 液 栓,,,巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞,平滑肌收縮肥大 / 增生,,,膽堿能反射,上皮脫落,,,,,,上皮纖維化,感覺(jué)神經(jīng)激活,,,,,,,,,,神經(jīng)激活,,Barnes PJ,哮喘定義的內(nèi)在機(jī)制,,,,炎　　癥,,,,,,,,,氣道高反應(yīng)性,危險(xiǎn)因素(造成哮喘急性發(fā)作),氣流受限,危險(xiǎn)因素(造成哮喘發(fā)生),癥狀,上皮損傷,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),血管擴(kuò)張,黏液腺肥大,水腫,黏液,基膜增厚,NAEP, Expe

12、rt Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,哮喘相關(guān)的病理表現(xiàn),,,,,,,,氣道平滑肌,,,,癥狀,肺功能受損,氣道高反應(yīng)性氣道阻塞,氣道炎癥（黏液分泌 水腫 血漿滲出）,引起慢性氣道炎癥的危險(xiǎn)因素,,,,,,,,,哮喘發(fā)病金字塔,哮喘炎癥發(fā)展過(guò)程Acute on chronic inflammat

13、ion,哮喘相關(guān)的病理表現(xiàn),程度易變的氣道阻塞支氣管痙攣水腫咳嗽氣道高反應(yīng)氣道 炎癥嗜酸性白細(xì)胞肥大細(xì)胞淋巴細(xì)胞嗜中性細(xì)胞,黏液分泌過(guò)度 杯狀細(xì)胞化生黏膜下腺體的肥大黏膜清除功能受損平滑肌肥大/增生上皮下基質(zhì)蛋白沉積膠原沉積,臨床表現(xiàn),癥狀 發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難或發(fā)作性胸悶和咳嗽 可自行或使用支氣管擴(kuò)張劑緩解 夜間或凌晨發(fā)作或加重是哮喘的特征,臨床表現(xiàn)

14、,體征雙肺廣泛哮鳴音，呼氣音延長(zhǎng)重癥哮喘：“沉默肺”，心律快、奇脈、胸腹反常運(yùn)動(dòng)和發(fā)紺非發(fā)作期體檢正常,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,呼吸功能檢查 痰液檢查 動(dòng)脈血?dú)夥治?胸部X線檢查 特異性變應(yīng)原的檢測(cè),16,,病情嚴(yán)重度:分級(jí)急性發(fā)作期：分度緩解期：最大呼氣流量―容積曲線常有改變不典型哮喘,支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性PEF晝夜變異率≥20%,17,支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：即吸入支氣管擴(kuò)張劑后氣道阻

15、塞的可變性，又稱一秒率改善率。一秒率改善率= ×100%改善率>12%可判為陽(yáng)性，支氣管哮喘患者的改善率一般超過(guò)20%.最大呼氣流速(PEF)晝夜波動(dòng)率:與每日清晨及下午（或黃昏）測(cè)PEF；連續(xù)測(cè)一周后計(jì)算：PEF晝夜波動(dòng)率= ×100%≥20%示氣道阻塞有可逆性，對(duì)支氣管哮喘有診

16、斷意義。,日內(nèi)最高PEF—日內(nèi)最低PEF½(日內(nèi)最高PEF+日內(nèi)最低PEF),,18,支氣管舒張?jiān)囼?yàn)(氣道阻塞可逆性測(cè)定),我國(guó)2002版陽(yáng)性：FEV1 改善率≥15% 且絕對(duì)值>200ml,我國(guó)2007版 陽(yáng)性：FEV1 改善率≥12% 且絕對(duì)值≥ 200ml,臨床意義：輔助診斷,結(jié)果判斷,19,激發(fā)試驗(yàn)支氣管,支氣管激發(fā)試驗(yàn)：吸入組胺或乙酰甲膽堿等

17、支氣管收縮劑使支氣管平滑肌收縮，通過(guò)肺功能檢查判定由此所致支氣管收縮程度，用以判定氣道的反應(yīng)性。判斷主要以使FEV1.0降低20%時(shí)所需的藥物累積量(PD20FEV1.0) 組胺PD20FEV1.0<7.8μmol 氣道反應(yīng)性增高 乙酰甲膽堿PD20FEV1.0<12.8μmol支氣管激發(fā)試驗(yàn)有助于非典

18、型和隱性哮喘的診斷。,,診斷標(biāo)準(zhǔn) 分期 嚴(yán)重程度分級(jí),診 斷,肺功能檢查 FEV1 FVC PEFR 激發(fā)試驗(yàn) 血?dú)夥治?哮喘的診斷,家族史及癥狀特征 體格檢查 過(guò)敏狀況檢查:,發(fā)現(xiàn)過(guò)敏原,反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、 物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)。上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。除外其它疾病所

19、引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。,臨床表現(xiàn)不典型者（如無(wú)明顯喘息或體征）應(yīng)至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性：支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性；支氣管 舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性[一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）增加15 % 以上，且FEV1增加絕對(duì)值＞200 ml ]；最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率≥20 %。,符合1-4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。,診斷標(biāo)準(zhǔn),中華結(jié)核和呼吸雜志,2003;23(3):132-138,如何選擇肺功能檢查

20、項(xiàng)目,激發(fā)試驗(yàn)－通氣功能正常 舒張?jiān)囼?yàn)－通氣功能下降 PEF日變異率－以上二者均陰性,分期和嚴(yán)重程度分級(jí)是哮喘診斷中的一項(xiàng)重要內(nèi)容完整的診斷應(yīng)包括疾病診斷 如：支氣管哮喘 分期 急性發(fā)作期（重度）嚴(yán)重程度分級(jí),急性發(fā)作期(exacerbation)慢性持續(xù)期(persistent),《中國(guó)支氣管哮喘防治指南》分期,支氣管哮喘防治指南. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2003;23(3):132-

21、138,哮喘急性發(fā)作：是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當(dāng)?shù)人隆?支氣管哮喘防治指南. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2003;23(3):132-138,,哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí),慢性持續(xù)期：是指在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，每周均不同頻 度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）。,支氣管哮喘防治指南. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2003

22、;23(3):132-138,哮喘控制等級(jí),* 出現(xiàn)哮喘發(fā)作后，應(yīng)對(duì)維持治療方案的合理性中心評(píng)價(jià)**任何1周出現(xiàn)1次哮喘發(fā)作，表明這周的哮喘沒(méi)有得到控制***肺功能結(jié)果對(duì)5歲及以下的兒童的不可靠。,鑒別診斷,左心衰竭引起的喘息樣呼吸困難COPD上氣道阻塞變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤(rùn),并發(fā)癥,急性發(fā)作時(shí)并發(fā)：氣胸、縱膈氣腫、肺不張長(zhǎng)期發(fā)作：肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺源性心臟病,治療,脫離變應(yīng)原藥物治療 緩

23、解哮喘發(fā)作 控制或預(yù)防哮喘發(fā)作急性發(fā)作期的治療慢性持續(xù)期的治療免疫療法,推薦根據(jù)哮喘控制水平進(jìn)行分級(jí),新版GINA推薦根據(jù)哮喘控制水平進(jìn)行分級(jí)：控制，部分控制或未控制。這種新的分級(jí)法體現(xiàn)了一種新認(rèn)識(shí)，即哮喘嚴(yán)重性不僅牽涉到疾病本身的嚴(yán)重程度，而且與對(duì)治療的反應(yīng)有關(guān)。這種嚴(yán)重性在某個(gè)哮喘病人也不是不變的，在數(shù)月或數(shù)年的病程中嚴(yán)重程度在不斷變化著,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2003年),速效吸入型?2受體激動(dòng)劑短效口

24、服?2受體激動(dòng)劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質(zhì)激素,吸入型糖皮質(zhì)激素吸入長(zhǎng)效?2激動(dòng)劑口服長(zhǎng)效?2激動(dòng)劑白三烯調(diào)節(jié)劑甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法,快速緩解用藥,長(zhǎng)期控制用藥,哮喘的藥物治療,β2受體激動(dòng)劑,藥理作用機(jī)制 通過(guò)激動(dòng)氣道的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷（cAMP）含量增加，游離鈣離子減少，從而松弛支氣管平滑肌,短效?2受體激動(dòng)劑,名 稱在COPD中的

25、應(yīng)用起效時(shí)間 藥效持續(xù)時(shí)間 如何使用 有何副作用 現(xiàn)有劑型,,,沙丁胺醇、特布他林,常作為“救急”藥物，按需使用,數(shù)分鐘，15~30min達(dá)高峰,4~6小時(shí),1~2噴(100μg/噴),不超過(guò)8~12噴/24h,肌肉震顫、心動(dòng)過(guò)速,氣霧劑、片劑,,,,,,,長(zhǎng)效?2受體激動(dòng)劑,名 稱在COPD中的應(yīng)用起效時(shí)間 藥效持續(xù)時(shí)間 如何使用 現(xiàn)有的劑型,,,福莫特羅,

26、規(guī)律使用，藥效不會(huì)減低（A類證據(jù)）,3~5分鐘,12小時(shí)以上,4.5~9μg,每日2次,干粉劑,,,,,,高血壓、心臟病、甲亢患者使用時(shí)要注意不良反應(yīng)：骨骼肌震顫、心動(dòng)過(guò)速、心律失常、失眠、頭痛等COPD患者使用可有一過(guò)性PaO2下降可發(fā)生低血鉀（尤其在與噻嗪類利尿劑合用時(shí) ）,,注意事項(xiàng),作用機(jī)制：正常氣道有一定的膽堿能張力， 使氣道輕微收縮 在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力會(huì)導(dǎo)致氣道阻力明顯增加抗膽堿藥通過(guò)阻

27、斷乙酰膽堿和M受體的結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng),Poiseuille流體力學(xué)定律: R=8 L η／Лr4 R指流體流經(jīng)管道所遇到的阻力，η指某種流體的粘滯系數(shù)（在人體是空氣，應(yīng)視為不變量）L指管理長(zhǎng)度（在某一人體應(yīng)視為不變量）r指流體流經(jīng)管道的半徑,抗膽堿能藥物,COPD規(guī)范化診斷和治療,短效抗膽堿藥,名 稱在COPD中的應(yīng)用作用機(jī)制起效時(shí)間 藥效持續(xù)時(shí)間 如何使用 有何副作用 現(xiàn)有劑

28、型,,,異丙托溴銨,治療基礎(chǔ)用藥,十余分鐘，慢于β2激動(dòng)劑30～90分鐘達(dá)高峰,6～8小時(shí)，長(zhǎng)于β2激動(dòng)劑,2～4噴(20μg/噴)，每天3～4次,口干、口苦、口中金屬味，青光眼發(fā)作（少見(jiàn)）,氣霧劑,,,,,,,非選擇性M-R拮抗劑,長(zhǎng)效抗膽堿藥,名 稱在COPD中的應(yīng)用作用機(jī)制藥效持續(xù)時(shí)間 如何使用,,,噻托溴銨,治療基礎(chǔ)用藥,24小時(shí)以上,18μg，每天1次,,,,.,M3-R、M1-R拮抗劑,,茶堿類藥物,藥理作用

29、機(jī)制減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的分解，降低支氣管平滑肌張力抑制炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放興奮呼吸中樞增強(qiáng)膈肌收縮力改善心搏血量，擴(kuò)張全身和肺血管,茶堿類藥物的臨床應(yīng)用,口服：氨茶堿 茶堿緩釋片每日不超過(guò)1.0g,200～600mg/d,,6～10mg/kg/d,較常見(jiàn)副作用：頭痛、失眠、燒心、惡心、腹痛較嚴(yán)重的副作用：心律失常、癲癇大發(fā)作茶堿的治療劑量和中毒劑量相近，并且受其它很多因素影響。因

30、此需要監(jiān)測(cè)血漿茶堿濃度：安全濃度6-15ug/ml,,注意事項(xiàng),＞5μg/ml，有治療作用＞15μg/ml，副作用明顯增加,,老年人持續(xù)發(fā)熱心功能不全肝功能損害大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、西咪替丁、口服避孕藥等藥物,血藥濃度,,影響茶堿代謝的因素,吸煙、飲酒抗驚厥藥、利福平等,血藥濃度,,,影響茶堿代謝的因素,吸入糖皮質(zhì)激素,有關(guān)吸入激素的劑量-反應(yīng)關(guān)系以及長(zhǎng)期使用的安全性問(wèn)題還不清楚。在目前所有的臨床研究中都選用的是中-大劑

31、量吸入激素,常用的吸入糖皮質(zhì)激素及其劑量換算,COPD規(guī)范化診斷和治療,聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素＋ β2激動(dòng)劑,聯(lián)合吸入激素和β2激動(dòng)劑比各自單用效果更好 （A類證據(jù)）目前已經(jīng)有布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅兩種聯(lián)合劑型,,,ß2-受體,,Barnes Nice 2001,激素與?2受體激動(dòng)劑之間的相互作用,與支氣管舒張劑聯(lián)合應(yīng)用使哮喘發(fā)作迅速緩解，防止病情惡化原則：掌握指證，及時(shí)應(yīng)用 合適劑量，

32、短程用藥 適時(shí)減量，序貫治療,全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,應(yīng)用指證：中重度哮喘發(fā)作輕度發(fā)作，經(jīng)吸入β2激動(dòng)劑仍無(wú)緩解者長(zhǎng)期口服GCS病情惡化者,全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用,抗炎療效 起效、達(dá)峰時(shí)間 不良反應(yīng) 藥物半衰期、維持時(shí)間 價(jià)格,糖皮質(zhì)激素的選擇,甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍?/美卓樂(lè)? ）氫化可的松,GINA推薦的全身性糖皮質(zhì)激素,人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版 P.289,糖皮質(zhì)激素的受體親和力

33、比較,糖皮質(zhì)激素的達(dá)峰和起效時(shí)間比較,Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5William B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37),糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的抑制,,人民衛(wèi)生出版社《藥理

34、學(xué)》第五版 P.289,LT調(diào)節(jié)劑,發(fā)揮抗炎作用舒張支氣管平滑肌,哮喘急性發(fā)作的管理：醫(yī)院治療流程圖 (06版GINA）,急性發(fā)作期的治療,輕度： 200-500ug/天BDP， 按需短效β2激動(dòng)劑中度：500-1000ug/天BDP， 規(guī)則吸入短效β2激動(dòng)劑或 聯(lián)合抗膽堿藥或 口服長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑,急性發(fā)作期的治療,重度至危重度：氧療

35、 持續(xù)聯(lián)合霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑 靜滴糖皮質(zhì)激素 加服LT拮抗劑 補(bǔ)液、電解質(zhì)，酸堿平衡 PH45mmHg，呼吸機(jī)輔助通氣,推薦的每日控制用藥,吸入皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP),吸入長(zhǎng)效?2激動(dòng)劑沙美特羅(Salmeterol)福莫特羅(Formoterol),長(zhǎng)期、規(guī)范、持續(xù)、個(gè)體化發(fā)作期：快速緩解癥狀；解痙+抗炎緩解期：長(zhǎng)期抗炎治療