傳染病學(xué)流行性出血熱

1、腎綜合征出血熱 (Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)附屬二院感染內(nèi)科 方佩佩,流行性出血熱 Epidemic hemorrhagic fever，EHF 有發(fā)熱、出血和腎損害 病毒性感染 WHO（1982年）、 我國（20世紀(jì)

2、90年代）,概 述,1、漢坦病毒屬2、鼠類為主要傳染源3、病理改變?yōu)槿硇⊙芎兔?xì)血管廣泛性損害4、臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓休克、充血出血和腎損害5、我國高發(fā),提 綱,病原學(xué)（Etiology） 流行病學(xué)（Epidemiology） 發(fā)病機(jī)制（Pathogenesis） 病理（Pathology） 臨床表現(xiàn)（Cliniacal Menifestation） 診斷與鑒別診斷（Diagnosis ） 治療與預(yù)

3、防（Therapy and Prevent）,病 原 學(xué) Etiology,漢坦病毒（Hantavirus） :布尼亞病毒科, 負(fù)性單鏈RNA病毒，呈圓形或卵圓形， 平均直徑為78～210nm，平均120nm?；騌NA分L\M\S三片段: S:核蛋白(抗原性強(qiáng)而穩(wěn)定,最早的抗體,早期診斷) M:膜蛋白 中和抗原----保護(hù)作用的中和抗體

4、 血凝抗原----病毒黏附被感染的細(xì)胞表 面,侵襲力有關(guān)) L:聚合酶,分型:＞20血清型. WHO認(rèn)定的有4型: I 漢坦病毒(hantann virus,)*:我國流行,病情較重 Ⅱ漢城病毒(seoul virus,)*:我國流行 Ⅲ普馬拉病毒(puumala vir

5、us,)*：有報(bào)道，病情輕 Ⅳ希望山病毒(prospect hill virus) 其他:辛諾柏病毒：漢坦病毒肺綜合征（呼吸窘迫 呼吸衰竭） 貝爾格來德-多布拉法病毒(Belgrade-Dobrava)* (*----引起人類流行性出血熱的病毒),病毒的抵抗力 不耐熱和不耐酸 （100℃，1min或56℃，30min） 對(duì)紫外線、酒精

6、、碘酒等均敏感,流行病學(xué)Epidemiology,傳染源(宿主動(dòng)物): (世界170余種脊椎動(dòng)物,我國53種動(dòng)物) 嚙齒類動(dòng)物（主要是鼠，其次貓、豬、狗等） 人不是主要傳染源 (早期的血和尿中攜帶病毒),在我國主要的傳染源是黑線姬鼠、褐家鼠 林區(qū)則是大林姬鼠 不同的地區(qū)有不同,傳播途徑: 呼吸道傳播:鼠類含病毒的排泄物污

7、染環(huán)境形成氣溶膠 消化道傳播:污染食物 接觸傳播:咬傷或鼠血液\排泄物接觸粘膜或破損的皮膚 母嬰傳播:胎盤 蟲媒傳播:不排除 .寄生于鼠類的革螨或恙螨,易感性: 人群普遍易感，但以青壯年男性發(fā)病率為高 （接觸機(jī)會(huì)的多少）,流行特征: 1、地區(qū)性：亞洲，其次是歐洲。我國疫情最重（除

8、青海、 新疆外），其次是俄羅斯、韓國和芬蘭。 2、季節(jié)性和周期性： 黑線姬鼠----11月至次年1月，5~7月；相隔數(shù)年 家鼠----3~5月；周期性不明確 大林姬鼠----夏季,發(fā)病機(jī)制Pathogenesis,至今未完全闡明目前認(rèn)為：漢坦病毒作為始動(dòng)因素，不僅直接引起組織損傷，而且誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答及多

9、種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致進(jìn)一步的免疫損傷和內(nèi)環(huán)境紊亂,1.病毒直接作用 不同基因型漢坦病毒的毒力不同。 漢坦病毒毒力主要由M基因編碼的膜蛋白決定。 膜蛋白中G1糖蛋白是病毒毒力和傳染性大小的決定因素。 病毒間基因片段重排可形成新的病毒株或基因突變均可導(dǎo)致病毒致病力改變。,2.免疫損傷作用 患者體內(nèi)存在體液免疫和細(xì)胞免疫功能紊亂

10、 I、II、III、IV 型變態(tài)反應(yīng)均參與了發(fā)病 細(xì)胞因子和介質(zhì)作用,III型變態(tài)反應(yīng)——免疫復(fù)合物引起的損傷 ——血管和腎臟損害主要原因 ——早期血清補(bǔ)體↓，血循環(huán)存在特異性免疫復(fù)合物↓ ——免疫組化發(fā)現(xiàn)患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管、腎間質(zhì)血管特異性免疫復(fù)合物沉積，補(bǔ)體裂解片段,I型變態(tài)反應(yīng)——疾病早期特異性IgE抗體↑，上升水平與肥大細(xì)胞膜脫顆粒陽性率呈正相關(guān)II型變態(tài)反應(yīng)—

11、—血小板存在免疫復(fù)合物；電鏡發(fā)現(xiàn)腎組織顆粒狀I(lǐng)gG沉著，腎小管基底膜線狀I(lǐng)gG沉積IV型變態(tài)反應(yīng)——電鏡發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞攻擊腎小管小皮細(xì)胞——病毒通過細(xì)胞毒T細(xì)胞介導(dǎo)損傷機(jī)體細(xì)胞,3、細(xì)胞因子和介質(zhì)作用 漢坦病毒誘發(fā)機(jī)體巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等釋放各種細(xì)胞因子和介質(zhì) IL-1、TNF ——發(fā)熱 TNF、γ-干擾素——血管通透性升高，導(dǎo)致休克和器官衰竭 血管內(nèi)皮素、血栓素β2、

12、血管緊張素II——減少腎血流量和腎小球?yàn)V過率，促腎功能衰竭,主要的病理改變：1、血管的病變：小血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、變性和壞死 微血栓形成，周圍組織水腫、出血2、腎臟病變：最明顯。腎周水腫、出血。皮質(zhì)蒼白、 髓質(zhì)極度充血、出血和水腫，壞死。3、心臟，腦垂體，肝膽胰，腦等都可見病變。4、免疫組化：多臟器組織可檢到病毒抗原,漢坦病毒具有泛嗜性感染的特點(diǎn)，多系統(tǒng)多

13、組織損傷 （血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等， 病毒血癥）,病毒作用，免疫損害,全身小血管病變,血管內(nèi),血液濃縮,血管、血管外,HB,血液外滲,充血、水腫,“三痛”,“三紅”,休克,低血壓,發(fā)熱等,DIC,出血,血小板減少,ARDS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎衰,,,,,,,,,血容量不足,,,,臨 床 表 現(xiàn) Clinical Manifestation,潛伏期4～46d，一般為7～14d。起病急驟 典型

14、病例病程分5期： 發(fā)熱期 低血壓休克期 少尿期 多尿期 恢復(fù)期 輕型可越期，重型可重疊,,一、發(fā)熱期：1、發(fā)熱：驟起高熱，39~40℃，稽留熱和弛張熱。 熱程約 3～7d。通常體溫越高、熱程越長， 則病情越重2、全身中毒癥狀：（組織充血水腫） “三痛” 癥狀（頭痛、腰痛、眼眶痛）

15、 胃腸癥狀（易誤診為急腹癥） 部分有不同程度的意識(shí)障礙，可發(fā)展為重型,3、毛細(xì)血管損害征：充血 出血和滲出水腫征 呈“酒醉貌” ----顏面、頸、胸等部潮紅 “三紅” 眼結(jié)膜水腫、口腔的軟腭和咽部充血或出血 皮膚瘀點(diǎn)：搔抓樣或條索點(diǎn)狀（特征性） 腋下及胸背部；少數(shù)可有內(nèi)臟出血4、腎損害： 主要表現(xiàn)為尿蛋白，鏡檢可發(fā)現(xiàn)紅

16、細(xì)胞和管型,【臨床表現(xiàn)----發(fā)熱期： 】,,,,二、低血壓休克期病程的4～6d 熱消退后病情反而加重 持續(xù)時(shí)間數(shù)小時(shí)～6d以上，一般為 l～3d。低血壓，甚至休克（原發(fā)性休克） 重者可出現(xiàn)煩躁、譫妄、神志恍惚 DIC、腦水腫、呼吸衰竭和急性腎功衰持續(xù)時(shí)間的長短與病情輕重、治療措施是否 及時(shí) 正確有關(guān)。,,原發(fā)性休克的發(fā)病機(jī)制： 發(fā)生在少尿期前，病程第3－7天 主要是血管通透性增高，血漿外滲

17、，血容量下降 血液濃縮、血液粘度增高、DIC出血的機(jī)制： 血管壁損傷、血小板減少和功能障礙 肝素類物質(zhì) 增加 DIC等,,三、少尿期 極期，常與低血壓休克期重疊或發(fā)熱期進(jìn)入本期 病程的5～8d，持續(xù)時(shí)間一般為2～10d 尿毒癥 代謝性酸中毒 水、電解質(zhì)紊亂，甚至水中 毒。出血現(xiàn)象加重（DIC，血小板功能障礙或肝素 類物質(zhì)增加） 持續(xù)時(shí)間越長、氮質(zhì)血癥越高，則病情越重。與休

18、 克引起的腎前性少尿相鑒別。,,急性腎功能衰竭的機(jī)制： 腎血流減少 基底膜的免疫損傷，免疫復(fù)合物的沉積 腎間質(zhì)水腫出血 腎小球微血栓，壞死 RAAS的激活 腎小管管腔阻塞,,四、多尿期 病程第9～14d，持續(xù)時(shí)間1d～數(shù)月此期尿量增加但氮質(zhì)血癥未見改善，癥狀仍重， （移行期 多尿早期）若大出血 水和電解質(zhì)補(bǔ)充不足或繼發(fā)感染，可發(fā)生繼發(fā)性休克或血電解質(zhì)紊亂（

19、低血鈉、低血鉀等）。多尿后期，隨著尿量顯著增加，氮質(zhì)血癥逐步好轉(zhuǎn)，精神食欲逐日好轉(zhuǎn)。一般每日尿量可達(dá)4 000ml～8 000ml，少數(shù)可達(dá)15 000ml以上。,,五、 恢復(fù)期 經(jīng)多尿期后，尿量恢復(fù)正常，癥狀體征消失一般需1～3個(gè)月少數(shù)患者可遺留高血壓、慢性腎功能障礙、 心肌損傷和垂體功能減退等癥狀。,流行性出血熱的臨床分型 輕型 中型 重型 危重型 非典型型

20、體溫℃ ＜39 39-40 ≥40 ≥40 ＜38毒血癥 輕 較重 重 重 輕出血 出血點(diǎn) 明顯出血 內(nèi)出血 內(nèi)出血 出血點(diǎn)少滲出 不明顯 球結(jié)膜水腫 嚴(yán)重 嚴(yán)重 無腎功能 無少尿 少尿

21、 少尿＜5d 少尿＞5d 無 +-++ +++ 或無尿＜ 2d 或無尿＞2d 無休克 無 低血壓 有 難治性 無并發(fā)癥 無 無 可有 MOFD 無,實(shí)驗(yàn)室檢查Lab Examination,血常規(guī)

22、 與病期和病情的輕重有關(guān) 第3病日WBC：↑~↑↑； 病初 N ↑ 重癥類白血病反應(yīng) 第4~5病日 L ↑ 異型淋巴細(xì)胞 發(fā)熱后期和低血壓期 RBC ↑ HB ↑ 第2病日PL↓↓ 異型血小板,,尿常規(guī) 第2病日即有異常，4~5日明顯 蛋白尿 膜狀物 管型 紅細(xì)胞 巨大融合細(xì)胞：病毒抗原 包膜

23、糖蛋白 酸性條件下,異型淋巴細(xì)胞,血液生化： 少尿期：尿素↑ 肌酐↑；代謝性酸中毒；血鉀↑ 血鈉 氯 鈣?！欢嗄蚱谘洝?凝血功能： 血小板數(shù)減少，其功能障礙（黏附，凝集，釋放） DIC：血小板＜5萬 高凝期----凝血時(shí)間縮短 低凝期----FIB↓ PT和APTT延長 纖亢期----FDP↑,【實(shí)驗(yàn)室檢查】,免疫

24、學(xué)檢查：ELISA法 膠體金法 特異性抗原： 第2病日 血清 N M L及尿沉渣細(xì)胞 特異性抗體：IgG----1:40 IgM----1:20 雙份血清 4賠以上升高病毒分離和核酸檢測(cè)：血清 血細(xì)胞 尿液 RT-PCR檢測(cè)病毒的RN

25、A其他檢查：肝功能 ECG 胸片等,【并發(fā)癥】,內(nèi)出血：常見。消化道、呼吸道、陰道、顱內(nèi)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦炎 腦膜炎 腦水腫 顱內(nèi)出血等肺水腫：很常見。ARDS 心衰其他：繼發(fā)感染，心肝損害，腎破裂等,診 斷Diagnosis,,發(fā)病早期即臥床，三紅三痛二反常； 白高板低異淋顯， IgM可確診。,鑒 別 診 斷,Differential Diagnosis,發(fā)熱期 ——上呼吸道感染、敗血癥、急性

26、胃腸炎、細(xì)菌性痢疾休克期 —— 其他類型感染性休克少尿期 —— 急性腎炎、急性腎衰出血 —— 消化性潰瘍出血、血小板減少性紫癜、DIC腹痛 —— 外科急腹癥,治 療Therapy,,主要針對(duì)休克 腎損害 出血的治療?！叭缫痪汀本C合治療發(fā)熱期： 1、控制感染：發(fā)病4天內(nèi)抗病毒治療 病毒唑 2、減輕外滲：臥床休息 補(bǔ)充維生素 適當(dāng)補(bǔ)液

27、 白蛋白 3、減輕中毒癥狀：降溫，以物理降溫為主 糖皮質(zhì)激素 其他對(duì)癥處理 4、預(yù)防DIC：小劑量肝素,,低血壓休克期： 1、補(bǔ)充血容量：早期 快速 適量 晶膠結(jié)合， 林格液，白蛋

28、白等 2、糾正酸中毒：5%碳酸氫鈉 3、血管活性藥物和激素：多巴胺 阿拉明等,少尿期： “穩(wěn) 促 導(dǎo) 透” 1、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境：維持水 電解質(zhì) 酸鹼平衡 少尿期的部液量：500~700ml +前1日排出量 需要與腎前性少尿鑒別： 尿比重：＞1.020 尿鈉＜40mmol/L 尿尿素/血尿素

29、＞10：1 快速補(bǔ)液500~1000ml 2、促進(jìn)利尿：少尿初期----甘露醇（不宜長期 大量）；速尿；654-2；酚妥拉明等 3、導(dǎo)瀉和放血療法： 4、血液凈化： 適應(yīng)癥,多尿期： 移行期和多尿早期治療同少尿期 多尿后期：維持水電解質(zhì)平衡 防治繼發(fā)感染：慎用腎毒藥物恢復(fù)期：補(bǔ)充營養(yǎng)，休息等，定期檢查

30、腎功能 和血壓及垂體功能等。,并發(fā)癥的治療：,,綜合治療早期發(fā)現(xiàn) 早期休息 早期治療 就地治療的原則死亡率明顯下降【預(yù)后】疫情監(jiān)測(cè) 防鼠滅鼠 衛(wèi)生工作疫苗注射：滅活疫苗 88-94% 持續(xù)時(shí)間3-6個(gè)月，1年后強(qiáng)化注射,病 例 分 享,男 26歲 既往體健，此次因“發(fā)熱、腹瀉4天?！庇?012.1.23入院?；颊?天前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，測(cè)體溫最高達(dá)3

31、9.5攝氏度，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，伴腹瀉，為水樣瀉，日解4~5次，伴頭痛，陣發(fā)性，較劇，伴惡心，嘔吐數(shù)次，為胃內(nèi)容物，伴全身肌肉酸痛，自服感冒藥（具體藥名不詳），上述癥狀無緩解，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)示：C反應(yīng)蛋白（快速） 62.4mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 20.6×10^9/L，血小板計(jì)數(shù) 29×10^9/L，予口服藥物（具體藥名不詳）無效，遂至我院急診就診，為求進(jìn)一步診治，門診擬“發(fā)熱待查”收住入院。,入院查體：T：

32、36.3℃，P：100次/分，R：20次/分，BP：88/58mmHg，神志清，精神軟，咽紅，雙側(cè)扁桃無腫大，淺表淋巴結(jié)未及腫大，皮膚、鞏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，唇無發(fā)紺，頸軟，氣管居中，兩肺呼吸音粗，兩下肺少許細(xì)濕羅音，心率100次/分，律齊，心音中，未聞及病理性雜音，腹軟，下腹部有壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區(qū)叩痛（+-），移動(dòng)性濁音（-），雙下肢無水腫，NS（-）。,（2012年1月23日 玉環(huán)縣人民醫(yī)院）血常規(guī)：白細(xì)胞

33、計(jì)數(shù) 20.6×10^9/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 7.11×10^12/L，血紅蛋白 209g/L，血小板計(jì)數(shù) 29×10^9/L， C反應(yīng)蛋白（快速） 62.4mg/L(2012.01.23本院 )血生化：急診谷丙轉(zhuǎn)氨酶 79IU/L，急診谷草轉(zhuǎn)氨酶 202IU/L，急診總膽紅素 23.2μmol/L，急診葡萄糖 6.73mmol/L，急診尿素氮 17.65mmol/L，急診肌酐 234μmol/L，急診乳酸脫

34、氫酶 4188IU/L，急診肌酸激酶 151IU/L，急診鈉 131mmol/L，急診鉀 4.8mmol/L，急診氯 94mmol/L，急診淀粉酶 49IU/L，(2012.01.23本院) 血常規(guī)：C反應(yīng)蛋白（快速） 54.00mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 32.2×10^9/L，血紅蛋白 207g/L，紅細(xì)胞壓積 0.60，血小板計(jì)數(shù) 15×10^9/L，中晚幼粒細(xì)胞相對(duì)值 0.040，中性粒細(xì)胞相對(duì)值 0.760，淋

35、巴細(xì)胞相對(duì)值 0.070，單核細(xì)胞相對(duì)值 0.100，異型淋巴細(xì)胞 0.03，中毒顆粒 陰性，,(2012年1月23日 本院）腹部B超雙腎皮質(zhì)回聲改變，雙側(cè)腎周積液，右側(cè)腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。(2012年1月23日 本院）胸部CT及腹部CT:胸部CT未見異常，腹腔積液，盆腔積液。,初步診斷：,膿毒血癥？,流行性出血熱？,因患者出現(xiàn)血壓下降，需警惕感染性休克，予泰能針 0.5 ivgtt q8h經(jīng)驗(yàn)抗感染，予補(bǔ)液支持，予速尿針利尿，予美能