第七章成藥性-類藥性質(zhì)

1、藥物的分子設(shè)計策略(3)：先導(dǎo)化合物的質(zhì)量與優(yōu)化,一、概述,新藥創(chuàng)制過程: 將非藥的活性化合物向成藥轉(zhuǎn)化，滿足安全、有效、穩(wěn)定和質(zhì)量可控的要求。生物學(xué): 活性評價模型和評價方法化學(xué): 發(fā)現(xiàn)苗頭化合物(hit)和(或)先導(dǎo)化合物(lead)，優(yōu)化結(jié)構(gòu)，確定一批有成藥前景的物質(zhì)，即候選藥物(drug candidate)按照藥政法規(guī)對候選藥物進行系統(tǒng)的臨床前研究，經(jīng)審批后進入臨床I期、II期和III期研究，最終經(jīng)

2、批準上市應(yīng)用 這是一條研究開發(fā)鏈, 確定候選藥物是個重要環(huán)節(jié),新藥研究與開發(fā)過程,新藥研發(fā)各個環(huán)節(jié)的價值貢獻度,先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化約占價值鏈10%,時程約3-5年, 但決定了后面90%的命運,優(yōu)化先導(dǎo)物并確定候選藥物對于新藥創(chuàng)制的成敗至關(guān)重要;候選藥物的質(zhì)量取決于先導(dǎo)物的優(yōu)劣和優(yōu)化準則，發(fā)現(xiàn)和確定高質(zhì)量先導(dǎo)物是重要的起點。,,1.從苗頭化合物到先導(dǎo)物,苗頭化合物(hit): 對特定靶標或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物

3、。苗頭化合物的發(fā)現(xiàn)途徑:理性設(shè)計(基于受體或配體結(jié)構(gòu)和機制的分子設(shè)計)隨機篩選(天然產(chǎn)物和高通量篩選化合物庫)基于片段的篩選(儀器分析和分子模擬相結(jié)合的技術(shù)),Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219．Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039,苗頭化合物未必都能進入研究階段，因為固有的缺陷不能發(fā)展成先導(dǎo)物

4、活性表現(xiàn)為非特異作用藥代動力學(xué)不合理物化性質(zhì)差毒副作用大作用機制不明確,,苗頭向先導(dǎo)物的過渡，是趨于類藥、成藥的過程。最常見的方法電子等排置換原子、基團或片段,2. 先導(dǎo)物的標準,先導(dǎo)物無統(tǒng)一的標準，不同的藥物類別標準不同，普遍認可的標準--類藥特征(drug-like)，反映在藥效學(xué)、藥代和理化性質(zhì)上應(yīng)達到一定的要求。 1).藥效學(xué)--活性活性強度一般在1.0μmol·L-1 (酶)～0.1μmol

5、3;L-1(受體)范圍存在劑量(濃度)和活性的相關(guān)性,,2). 藥代動力學(xué)性質(zhì)--達到ADMET的基本要求口服生物利用度(F)＞ 10％消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min與CYP450結(jié)合：低在治療窗口下，無毒性對人肝微粒體的清除率＜ 23μL·min-1·mg-1分布容積Vd ＞ 0.5L·kg-1與血漿蛋白的結(jié)合率＜ 99.5％5-10倍的治療劑量下，無三致作用,3). 物理化學(xué)

6、性質(zhì)相對分子質(zhì)量＜500;水溶解性＞10μg·mL-1；脂水分配系數(shù)clog P或分布系數(shù)log D 0～3.0。,,4). 化學(xué)結(jié)構(gòu)一般含脂肪或芳香環(huán)數(shù)1～5個可旋轉(zhuǎn)的柔性鍵2~15個氫鍵給體不超過2個氫鍵接受體不多于8個 偏離這些結(jié)構(gòu)因素,不能保障良好的藥效、藥代和物化性質(zhì)。 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)及其類型還應(yīng)有新穎性，能夠獲得專利以保障研發(fā)藥物的知識產(chǎn)權(quán)。,由苗頭物發(fā)展成先導(dǎo)物的性質(zhì)變化

7、,參數(shù) 苗頭物均值 先導(dǎo)物均值 增量分子量 174.1 382.8 207.7氫鍵給體 1.7 1.7 0氫鍵接受體 2.9 5.6 2.7非氫原子數(shù) 12.8 28.5 15.7,增 量 大,,成藥性研究

8、則是初步判斷化合物是否具有開發(fā)為藥物潛能的過程的研究。至少目前成藥性是針對小分子化藥來說的。t在研發(fā)早期通過體外藥理篩選出一系列有活性的化合物后，盡早評價其成藥性可以提高成功率、降低成本。成藥性評價包括：1）分子的結(jié)構(gòu)特征：氫鍵結(jié)合、PSA(polar surface area,極性表面積 小于140)、親脂性、shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原則就是其中的一部分2）理化性質(zhì)：溶解度、通透性、化學(xué)穩(wěn)定性

9、3）ADME4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度5）毒性：LD50、DDI、hERG、遺傳毒性，等,AstraZeneca公司選擇苗頭并演化成先導(dǎo)的標準,,AstraZeneca公司選擇苗頭并演化成先導(dǎo)的標準,先導(dǎo)物的質(zhì)量判斷與保障,1). 先導(dǎo)物應(yīng)有較大的化學(xué)空間進行優(yōu)化先導(dǎo)物僅以活性強度作為指標，忽視其他因素不利于新藥研發(fā)相對分子質(zhì)量大的先導(dǎo)物與靶標的結(jié)合力強，活性一般高于低分子量的化合物結(jié)構(gòu)中往往有“冗余”的原子或

10、基團，不利吸收、過膜和代謝等過多的原子減小了化學(xué)修飾空間，難以添加更有益的基團。單憑活性強度不能作為確定先導(dǎo)物的唯一標準，以避免錯誤的導(dǎo)向。,3.先導(dǎo)物的優(yōu)化,優(yōu)化目的將有活性的化合物轉(zhuǎn)化成藥物、將非藥演化成候選藥物的過程通過藥物化學(xué)方法將臨床對藥物的要求體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造中，使藥物的安全性、藥效學(xué)、藥動學(xué)、代謝穩(wěn)定性和藥學(xué)(物理化學(xué))等性質(zhì)同步地構(gòu)建于一個分子之中優(yōu)化是在多維空間中通往候選藥物的分子操作。,優(yōu)化的內(nèi)容,1)

11、. 提高化合物對靶標分子的選擇性或特異性研發(fā)雙(或多)靶標化合物，不僅對雙靶標有選擇性，而且作用強度應(yīng)相近或匹配。是否對同源靶蛋白或蛋白亞型有作用，由于同源蛋白之間的結(jié)構(gòu)與功能有相似性，往往因選擇性不強，導(dǎo)致產(chǎn)生不良反應(yīng)2). 用細胞或功能性試驗評價活性強度,,3). 提高化合物的代謝穩(wěn)定性細胞色素P450試驗: 是否是重要CYP亞型的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑;肝微粒體和肝細胞溫孵試驗:評價代謝類型和速率。4). 整體動物的藥動

12、力學(xué)試驗 對于有可能成為候選藥物的分子進行初步藥代動力學(xué)試驗，用大鼠或犬評價口服生物利用度、化合物在血漿中濃度和時間的關(guān)系、消除半衰期和清除率等。,,組合化學(xué)和高通量篩選(HTS)所得的化合物，往往忽略分子的成藥性，即使發(fā)現(xiàn)了高活性化合物，卻也會因藥代或物化性質(zhì)等缺陷而無研發(fā)前途。機算輔助藥物設(shè)計及虛似篩選僅是一種工具,準確性、可靠性尚有不足。,,5). 運用藥物化學(xué)知識指導(dǎo)優(yōu)化設(shè)計 整合各種生物學(xué)方法的試驗

13、結(jié)果，達到對藥效強度和選擇性、藥代(ADME)的合理配置，以判斷受試化合物是否在一定的時間內(nèi)在作用部位達到足夠的藥物濃度，確保產(chǎn)生藥效作用。,,6). 改善溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性在分子的非藥效團部位引入溶解性基團，消除化學(xué)不穩(wěn)定原子或基團。根據(jù)藥物的作用部位調(diào)節(jié)化合物的脂一水分配性7).確保候選藥物的安全性在高于藥理有效濃度(或劑量)下試驗化合物的不良反應(yīng)或毒性，進行細胞毒試驗和對心肌hERG鉀通道抑制試驗等。,由先導(dǎo)物發(fā)展成藥物的

14、性質(zhì)變化,參數(shù) 先導(dǎo)物均值 成藥后均值 增量分子量 272.0 314.0 42.0氫鍵給體 0.8 0.8 0氫鍵接受體 2.2 2.5 0.3Clog P

15、 1.9 2.4 0.5非氫原子數(shù) 19 22 3,增 量 小,4. 候選藥物的確定與開發(fā),藥效學(xué)(強度和選擇性)原則上強于或不弱于臨床應(yīng)用的同類藥物;對大鼠、犬或靈長類動物有適宜藥代動力學(xué)，如: 口服生物利用度，合理的分布（如作用于外周的藥物較少進入中樞系統(tǒng)，反之亦然），適宜的半衰期，較低

16、的血漿蛋白結(jié)合率，與細胞色素P450無相互作用（不是CYP的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑等）；,,良好的物理化學(xué)性質(zhì)，如: 水溶性、離解性、分配性、化學(xué)穩(wěn)定性和多晶性等，這些是影響藥代動力學(xué)、生物藥劑學(xué)與制劑質(zhì)量的因素。安全性預(yù)試驗，如致突變和致畸試驗，圍產(chǎn)期毒性試驗、對心肌hERG鉀通道的抑制試驗、用大鼠和（或）犬作一段時間（如一個月）的多劑量的耐受性和蓄積性試驗觀察。這些試驗中任何一項出現(xiàn)問題，應(yīng)終止開發(fā)。,,選擇多個候選藥物，避免單打一

17、 候選藥物的開發(fā)有很強的時效性，為防止首先開發(fā)的化合物夭折而貽誤時間，往往同時有后續(xù)跟進的藥物（back-up candidate）。后續(xù)藥物一般與首選藥物的結(jié)構(gòu)類似，作用機制相同。后續(xù)藥物的跟隨開發(fā)到什么程度，取決于首選候選藥物的命運。,成藥性：候選藥物的成藥性,定義：具有足以使活性化合物能夠進入臨床I期試驗的ADME性質(zhì)和安全性質(zhì)(Lipinski)。類藥性是對苗頭或先導(dǎo)物的要求；成藥性是對先導(dǎo)物優(yōu)化和候選藥物的目

18、標。,先導(dǎo)物 候選藥物,優(yōu)化,類藥性,成藥性,二、藥物分子：宏觀性質(zhì)與微觀結(jié)構(gòu)的統(tǒng)一,藥物與機體的相互作用: 機體對藥物的處置和藥物對機體的作用機體對藥物的處置: 遵循一般規(guī)律,具有共性特征,即分子的整體和宏觀性質(zhì)影響藥代動力學(xué)行為。藥物對機體的作用: 藥物分子的個性表現(xiàn),受制于藥物分子中特定的原子或基團與靶標分子在三維空間的結(jié)合,這種微觀結(jié)構(gòu)就是藥效團。藥物分子可視作宏觀性質(zhì)與

19、微觀結(jié)構(gòu)的集合,統(tǒng)一在分子的整體結(jié)構(gòu)之中,宏觀性質(zhì)決定藥代和物化性質(zhì),微觀結(jié)構(gòu)決定藥理作用。,例：,分子設(shè)計的技巧在于整合宏觀、微觀成最佳配置,微觀：“1S，3R二羥基戊酸；宏觀：分子骨架-疏水腔作用，理化性質(zhì),1.藥物的宏觀性質(zhì):,相對分子量--影響先導(dǎo)物成藥性的重要參數(shù)相對分子質(zhì)量大的化合物, 功能基團多, 增加了與受體結(jié)合的機會和強度相對分子質(zhì)量大, 不利于藥物的過膜和吸收。相對分子質(zhì)量大的化合物可能含有易被代謝的基團和毒

20、性基團,不適宜作先導(dǎo)物。,包括相對分子質(zhì)量、溶解性、脂溶性和極性表面積等,分析了1985～2000年間研發(fā)的候選藥物在臨床I、II、III期和注冊申請的藥物,并與上市的594個口服藥物比較,結(jié)果表明:上市藥物的相對分子質(zhì)量主要分布在200～450;處于I期的藥物其相對分子質(zhì)量分布是雜亂的,而且相對分子質(zhì)量高的藥物出現(xiàn)頻率較大;臨床每個階段被終止藥物的相對分子質(zhì)量都高于進入下一階段試驗藥物的相對分子質(zhì)量。 相對分子

21、質(zhì)量大的化合物成藥的概率低。 Wenlock MC. Et al. J Med Chem, 2003, 46: 1250 -1256,水溶解性,難溶物質(zhì)與分子有較強的親脂性和疏水性相關(guān),容易發(fā)生聚集作用, 形成聚集體( aggregate) 。聚集體可與靶蛋白發(fā)生相互作用, 出現(xiàn)假陽性;水溶解性是口服吸收的前提, 是藥物穿透細胞膜的必要條件。溶解度數(shù)據(jù)在估計體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等臨床前試驗的參數(shù)中有十分重要的意

22、義。,提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影響藥效團結(jié)合的邊鏈處引入溶解性基團,以改善藥代、增加藥效。,6位引入親水性基團，不影響與激酶活性中心的結(jié)合，增加水溶性,脂溶性對藥物的生物藥劑學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)均有貢獻藥劑學(xué):影響藥物分子在劑型中的溶出和分散度以及制劑的穩(wěn)定性藥動學(xué):影響過膜性,與血漿蛋白的結(jié)合能力,組織分布,穿越血腦屏障能力和代謝穩(wěn)定性等藥效學(xué): 親脂性基團或片段參與受體的親脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促進藥物與

23、靶標的結(jié)合,生物膜的脂質(zhì)性質(zhì),要求藥物分子有一定的親脂性,以保障穿越細胞膜;但又應(yīng)有足夠的親水性以確保藥物分子在水相中的分配,極性表面積(polar surface area,PSA):,分子中極性原子表面之總和, 極性原子是指氧、氮和與之相連的氫原子。通常與藥物的吸收和過膜(小腸和血腦屏障等)過程相關(guān)聯(lián),表面積越大, 極性越大。統(tǒng)計學(xué)分析1590 個II期以上臨床研究的口服非CNS藥物,PSA最高閾值為120Ų

24、;, 其中, 50～80 Ų 出現(xiàn)的最多。超過120 Ų 的藥物難以吸收。,2.藥物分子的微觀結(jié)構(gòu):與靶標活性部位結(jié)合的特異性原子、基團或片段,藥物呈現(xiàn)藥理作用, 是同機體的靶標發(fā)生特異性結(jié)合, 進而引發(fā)生物物理和(或)生物化學(xué)變化的結(jié)果。生物大分子的化學(xué)組成不同,有不同的三維結(jié)構(gòu)和構(gòu)象, 與配體的結(jié)合部位也不同。藥物分子并非所有的原子與靶標結(jié)合,與某些位點結(jié)合是啟動或呈現(xiàn)活性的原動力。

25、藥物的藥理作用是個性表現(xiàn)，由微觀結(jié)構(gòu)所決定,EGFR抑制劑艾羅替尼( erlotinib)喹唑啉環(huán)上的N1和N3作為氫鍵接受體, 分別與Met769 和Thr766形成氫鍵, 固定于活性部位, 4位的胺苯基與疏水腔發(fā)生疏水相互作用, 這三個結(jié)合位點是產(chǎn)生抑制作用的基本要素。木黃素雖然是黃酮類化合物, 但與該EGFR激酶以相似的模式結(jié)合。,木黃素與艾羅替尼同EGFR激酶對接的比較. 紫色為染料木黃素,綠色為艾羅替尼,藥效團與受體的某些位

26、點結(jié)合是呈現(xiàn)活性的原動力,,保持的微觀結(jié)構(gòu)特征是疏水的芳環(huán)、經(jīng)3～4個原子單元與叔氮原子相連, 微觀結(jié)構(gòu)體現(xiàn)了與阿片受體結(jié)合的藥效團, 是啟動鎮(zhèn)痛作用的載體,3.先導(dǎo)物的優(yōu)化是對分子的物化性質(zhì)、藥代和藥效的綜合修飾,微觀結(jié)構(gòu)決定了藥效強度和選擇性;分子的整體性質(zhì)影響體內(nèi)的藥代行為和制劑質(zhì)量,影響效力的發(fā)揮。這是一個由多維因素構(gòu)成的空間。,三、骨架變換,骨架—藥效團的支撐藥效團離散斷續(xù)，骨架具有連續(xù)的結(jié)構(gòu)特征 藥效團依附于骨架

27、 保持藥效團，變換骨架，依據(jù)是受體的柔性和可塑性；新骨架體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的新穎性,1.骨架變換的三個層次,以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu)以優(yōu)勢結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向變換骨架結(jié)構(gòu)以結(jié)構(gòu)—活性演化的方式變換骨架結(jié)構(gòu),1) 以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu),藥效團為堿性氮及二個芳環(huán)，芳環(huán)的置換包含了藥效團的等排變換，也體現(xiàn)了分子骨架的變化,流感病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑,骨架：環(huán)己烯、二氫吡喃、環(huán)戊烷藥效團：羧基、堿性氮(胍基或氨基)、甲基的相對位置相同,HMG-

28、CoA Inhibitor,二羥基戊酸通過二個碳原子與一疏水片斷結(jié)合，這二個片斷既是藥效團又形成分子的整體。,2) 優(yōu)勢結(jié)構(gòu),優(yōu)勢結(jié)構(gòu)：某一結(jié)構(gòu)骨架可構(gòu)成對多種受體相結(jié)合的配體分子臨床半數(shù)以上藥物的骨架結(jié)構(gòu)集中于32種結(jié)構(gòu)片斷激酶抑制劑常摸擬ATP的結(jié)構(gòu)，通過與酶的活性部位結(jié)合發(fā)揮抑制作用。,激酶抑制劑的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)在研發(fā)抗腫瘤藥物方面占有突出的地位,3)骨架遷越(Scaffold hopping),骨架遷越: 用機算機方法在數(shù)據(jù)庫中

29、尋找或用類似物設(shè)計方法尋找仍能保持活性的分子骨架。目的：改變物理性質(zhì)，如增加藥物的溶解度：將親脂性的骨架用極性骨架替換。改變藥物的穩(wěn)定性：調(diào)整骨架親水-親脂的相對程度。提高藥物的穩(wěn)定性：將容易發(fā)生代謝作用的骨架用代謝穩(wěn)定的低毒性骨架替換。,,改善藥代動力學(xué)性質(zhì)：藥物的毒性或不良反應(yīng)有時是因骨架結(jié)構(gòu)所致，例如吡啶和咪唑為骨架的藥物常與細胞色素P450結(jié)合，呈現(xiàn)不良反應(yīng)等。降低分子的柔性：一些活性分子的柔性鍵過多，構(gòu)象的多樣性導(dǎo)致

30、與受體的親和力降低。減少柔性鍵或用剛性骨架替換，可提高與受體的結(jié)合力，改善藥代動力學(xué)行為。提高對受體的親和力：有的骨架參與同受體的結(jié)合。改變骨架可以提高對受體的親和力。獲得專利保護。,a. 5-HT重攝取選擇性抑制劑,藥效團：二個芳環(huán)適宜距離處有一個二級胺骨架及其取代基有很大的變通性,b. 多巴胺受體激動劑,c. 水楊酸與喹唑啉環(huán)的骨架變換,辣椒素受體1(VR1)拮抗劑,非阿片類鎮(zhèn)痛藥,EGFR抑制劑,形成分子內(nèi)氫鍵，二個氧原子作

31、為氫鍵受體，固定在酶的活性部位，烯丙酰氨基與酶開口處氨基酸可發(fā)生邁克爾加成，活性增加,d. 鞘氨醇-1-磷酸(SIP)受體抑制劑,e. 組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑,f. H3受體拮抗劑—治療肥胖癥和認知障礙,g. 緩激肽受體B1(KB1)拮抗劑,治療慢性炎癥和鎮(zhèn)痛,四、模擬創(chuàng)新藥物(follow-on drug):,首創(chuàng)性藥物(pioneering drug): 作用于新靶點、新的作用環(huán)節(jié)和新的機制的新化合物實體(new che

32、mical entites), 由生物學(xué)驅(qū)動。模擬創(chuàng)新藥物: 靶點已知、靶點結(jié)構(gòu)大都明確、有已知化合物或藥物作參考，可利用靶點結(jié)構(gòu)或藥效團設(shè)計的藥物, 以化學(xué)作為驅(qū)動研究。,表 首創(chuàng)性藥物與模擬創(chuàng)新藥物的比較,1.藥物模擬創(chuàng)新的必要性,模擬創(chuàng)新策略，具可能性、必要性和現(xiàn)實性各國至少投入一半或更多資源實施該策略1).首創(chuàng)藥物具有巨大的結(jié)構(gòu)優(yōu)化空間為了占據(jù)市場，未對首創(chuàng)藥物作充分的結(jié)構(gòu)優(yōu)化, 從而在藥效、藥代、選擇性或物化性質(zhì)有

33、待進一步提高和完善,2). 路徑清晰、成功率高靶標和作用機制明確，可利用基于受體或基于藥效團的分子設(shè)計，投入較少、風(fēng)險較低、成功率較高。3). 克服化療藥物的耐藥性模擬性改構(gòu)藥常可克服首創(chuàng)藥的耐藥性。4). 知識產(chǎn)權(quán)的需要,2.模擬創(chuàng)新的基礎(chǔ)—骨架和藥效團,保持藥效團，變換結(jié)構(gòu)骨架；或變換骨架上的某些原子或基團保持藥效團不變，保障和維系了特定的藥理活性;變換分子骨架，賦予了分子新的性質(zhì)，有利于發(fā)揮藥效;新骨架體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的新

34、穎性，具自主知識產(chǎn)權(quán)。 模擬創(chuàng)新分子設(shè)計的主要方法: 骨架變換(電子等排、優(yōu)勢結(jié)構(gòu)、骨架遷越),1). 以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu),電子等排—分子設(shè)計的經(jīng)典方法，包括：原子、基團和環(huán)系間的變換,,咪唑環(huán)用取代呋喃或取代噻吩替換，適當調(diào)整側(cè)鏈取代基，模擬創(chuàng)新藥的作用超越了首創(chuàng)藥,2)以優(yōu)勢結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向變換骨架結(jié)構(gòu),3)以結(jié)構(gòu)—活性演化的方式進行骨架遷越,鈉--葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT-2)抑制劑，抗糖尿病,,,5HT2c受體激動劑，

35、減肥藥，因使心臟瓣膜發(fā)生變形而上市一年后終止使用。原因：同時激動5HT2B受體。,構(gòu)象限制物，選擇性大大提高，未見心臟瓣膜發(fā)生變形,FDA已受理其上市申請。,五、雙(多)靶標藥物,雙靶標作用的優(yōu)勢同時干擾二個或多個環(huán)節(jié), 可提高療效,至少對10個受體亞型的拮抗作用達nmol/L, 最初被貶為“賴藥”，卻是世界銷量領(lǐng)先的抗精神病藥。,1.藥物組合實現(xiàn)多靶標作用,,2.雙靶標藥物的分類,1).兩個受體的調(diào)節(jié)劑GPCR結(jié)構(gòu)、生

36、化功能、物化性質(zhì)上的相似性，較易實現(xiàn)GPCR雙靶標藥物的設(shè)計;可以是雙激動劑、雙拮抗劑，或一個是激動劑，一個是拮抗劑;雙刃劍，注意發(fā)生非選擇性結(jié)合。,2).兩個酶的抑制劑,兩個酶的抑制劑是常見的策略a. 可是級聯(lián)反應(yīng)中上下游的兩個酶，如：抗炎、抗過敏及抗哮喘藥的靶標環(huán)氧合酶、5-脂氧酶、血栓烷A2合成酶等, 均起源于花生四烯酸氧化代謝級聯(lián)反應(yīng)中不同酶系，產(chǎn)物為炎癥和過敏物質(zhì)。同時抑制兩種酶有利于提高療效。,,b. 酶的不同亞型,

37、 在受體—酪氨酸蛋白激酶中最常見,3).同時作用于受體和酶的雙功能分子,設(shè)計依據(jù)--酶和受體活性中心的結(jié)構(gòu)相似,4).同時作用于受體和轉(zhuǎn)運蛋白或離子通道,內(nèi)源性物質(zhì)的受體及其轉(zhuǎn)運蛋白常是研發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的靶標,兼具α、β1-腎上腺素能受體拮抗作用和鈣通道拮抗作用片段，抗高血壓,3.雙靶標藥物的設(shè)計方法,1).連接型雙靶標分子用不同長度的連接基(L)將二個藥物分子(A和B)連接二個分子缺少共同的藥效團，保留了原分子的全部結(jié)構(gòu)特征

38、連接基可化學(xué)或代謝酶降解，分解出A、B二個藥物分別作用于A、B, 要求A、B的活性強度與藥代性質(zhì)相同或接近,釋放NO的非甾體抗炎藥,阿片受體激動劑,鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于二個藥物單用,核苷類和非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶雙重抑制劑,作用于同一靶標的兩個不同位點，非裂解型雙靶標分子; 核苷類作用于酶活性中心，非核苷類作用于酶的變構(gòu)位點,,烷化劑與EGFR激酶抑制劑的結(jié)合,2).融合型分子,二個先導(dǎo)分子的藥效團有部分相同特征，可共用相同部分，融合于同一分

39、子中,5HT1A受體拮抗劑和5HT重攝取抑制劑融合,保持了藥效團；節(jié)省相當大的結(jié)構(gòu)片段；雙靶點抑制作用。,5-脂氧酶抑制劑和H1受體拮抗劑融合—治療過敏性哮喘,組胺和白三烯是引起過敏和炎癥的重要介質(zhì)，阻斷組胺并阻止白三烯生成的雙重抑制劑，是研發(fā)新型抗過敏性哮喘的兩個環(huán)節(jié),抑制ACE,NEP—抗高血壓和心肌梗死雙重作用,ACE:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶NEP:中性內(nèi)肽酶,3).并合型分子,并合型分子常來源于隨機篩選得到，也可將存在相同藥效團的二

40、個分子直接合并成一個分子而無需加入連接基;常比融合型分子更簡化，分子質(zhì)量較小，是設(shè)計多靶標藥物的理想策略,α2受體和SERTI拮抗劑—抗抑郁藥,環(huán)氧合酶和5-脂氧酶雙重抑制劑,4.雙靶標藥物的物化性質(zhì),面臨兩大難題：生物學(xué)方面，如何確保靶標組合的合理性和在病理過程中的順應(yīng)性，使體內(nèi)外活性協(xié)調(diào)一致；化學(xué)方面，如何使構(gòu)建的分子在藥效、藥動和物化性質(zhì)匹配合理。設(shè)計技巧：準確地確定藥效團，將相同的藥效團特征作為共有特征,在不影響藥效團距

41、離和取向的部位，剪切掉重復(fù)的不必要的原子，用化學(xué)鍵連接。,連接型：分子尺寸較大，與藥代空間的交集較小，成藥幾率較小；融合型：融合部分在緩沖區(qū)剪裁掉了部分原子或片段，活性與物化/藥代空間的交集較大，增加了成藥幾率；并合型：空間交集進一步增大，有利于成藥。,連接型、融合型和并合型雙靶標分子與物化/藥代空間的相互關(guān)系示意圖,六、“老藥新用”,從已有藥物出發(fā)，創(chuàng)制新藥的理念和過程“老藥”大多以生理學(xué)或表型評價發(fā)現(xiàn)，當時對靶點和分子機制多不

42、明確, 或缺乏對靶標的系統(tǒng)試驗；用新靶標篩選既有藥物，發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型先導(dǎo)物的途徑之一。,1.藥物的雜泛性,雜泛性(promiscuity)：藥物同時作用于兩個多個靶點的現(xiàn)象, 源于藥物分子和靶標分子可采取不同構(gòu)象相互結(jié)合。藥物以不同的分子形狀和藥效團分布，結(jié)合于不同靶標；在誘導(dǎo)契合過程中，靶標的結(jié)合部位發(fā)生構(gòu)象的改變, 如：CYP3A4的雜泛性可適配并代謝不同結(jié)構(gòu)的化合物，可代謝約50%的藥物。具兩重性：雙或多靶標參與，增強療效

43、；缺乏特異性，產(chǎn)生副作用。重點討論：發(fā)掘藥物對新靶標的未知和潛在作用，研發(fā)新藥。,2.藥物作為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的優(yōu)勢,有適宜的物化性質(zhì)良好的藥代性質(zhì)安全性優(yōu)化后結(jié)構(gòu)、活性具新穎性。注意結(jié)構(gòu)優(yōu)化時對上述性質(zhì)的影響,3.實例,a.從磺胺噻唑發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素受體ETA拮抗劑-從抗菌藥到心衰治療藥,b.由磺胺類發(fā)現(xiàn)5-HT6A受體結(jié)抗劑-從抗菌藥到提高認知能力藥,c.由苯二氮卓類發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶4 (DPE4)抑制劑-從安定藥研制抗哮喘藥,d.由米