胰腺癌南通抗癌協(xié)會(huì)

1、胰腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展,江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科陳嘉,流行病學(xué)：常見腫瘤，發(fā)病率東西方日趨相似,2012年美國(guó)胰腺癌發(fā)病率 13.94/10萬，男性略高于女性，在男性和女性中均為第10大高發(fā)癌癥 上海市胰腺癌粗發(fā)病率男性 15.94/10萬，女性 13.47/10萬，分別列中國(guó)人高發(fā)癌癥第6、7位,1. Cancer Statistics 2012, CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29; 2. 20

2、12上海國(guó)際胰腺癌論壇,胰腺癌疾病負(fù)擔(dān)：日益加重,近二、三十年來，隨著人口老齡化，以及吸煙、飲食等生活方式因素，胰腺癌發(fā)病率不斷增加,2012上海國(guó)際胰腺癌論壇,1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66.,胰腺癌: 臨床存在的問題,在美國(guó)，胰腺癌占每年惡性腫瘤發(fā)病率的3％（死亡率占6％）1胰腺癌的發(fā)病率和死亡率維持穩(wěn)定死亡率與發(fā)病率相平行2010: 43,140 新發(fā)病

3、例；36,800 死亡病例長(zhǎng)期生存者極少對(duì)聯(lián)合治療的反應(yīng)差手術(shù)后復(fù)發(fā)率高5年生存率: < 2%,胰腺癌的預(yù)防：早診困難，預(yù)后差,1. Geer RJ, et al. Am J Surg, 1993;165:68-72; 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol, 2005,23:4538-45,中位 OS 6 個(gè)月,胰腺癌國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀,中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)14家大醫(yī)院 2340例 可手術(shù)切

4、除胰腺癌 1年生存率54.36% 3年生存率13.47% 5年生存率8.47%J Clin Oncology 2003,診治現(xiàn)狀: 困難與機(jī)遇并存,早期診斷困難，有待于新技術(shù)的突破 腫瘤標(biāo)記物 內(nèi)鏡 超聲 功能影像學(xué) CTC CtDNA 根治性手術(shù)切除：提高長(zhǎng)期生存率的希望綜合治療：外科手術(shù)切除，結(jié)合化療、放療、免疫治療、內(nèi)分泌治療、中醫(yī)治療、基因治療等,18 F-FDG PET-CT 在胰

5、腺癌中的作用,PET-CT 檢查能對(duì)18FDG異常濃聚病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位，同時(shí)還能顯示病灶與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系。此外，全身PET-CT檢查對(duì)于淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶有很高的檢測(cè)率，能提高腫瘤分期的準(zhǔn)確性。PET-CT 診斷胰腺癌的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為84% ～ 100%、66. 7% ～ 94% 和83. 9% ～94%，而CT 分別為75% ～ 93%、21% ～ 88. 8% 和73. 1%～ 81. 3%PET 顯像對(duì)腫

6、瘤的療效評(píng)價(jià)主要是根據(jù)腫瘤組織對(duì)18FDG 的攝取變化，由于功能變化常先于形態(tài)學(xué)變化，因此腫瘤部位18 FDG 攝取的減少能夠早期反映療效。患者的血糖水平對(duì)18 FDG PET 診斷準(zhǔn)確性有一定影響。高葡萄糖耐量或糖尿病患者，由于血清葡萄糖升高，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制的作用導(dǎo)致18 FDG 在腫瘤部位的攝取降低，從而引起假陰性率上升,《癌癥進(jìn)展》2011 年5 月第9 卷第3 期,胰腺癌的內(nèi)鏡診治,超聲內(nèi)鏡( endoscopy ultr a

7、sound, EUS) EUS 在檢查小胰腺癌時(shí)比CT 和MRI 準(zhǔn)確, 最小可檢查出直徑僅5 mm 且其他方法無法檢出的胰腺腫塊EUS 下細(xì)針穿刺檢查: 對(duì)胰腺癌診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為92. 6% ( 95% CI 87. 20~ 95. 96) 、88. 6% ( 95% CI 74. 64~ 95. 64) 及91. 8% ( 95% CI 87. 24~94. 81) , 而較輕并發(fā)癥發(fā)生率不到2% , 沒有嚴(yán)重并

8、發(fā)癥ERCP 結(jié)合內(nèi)鏡下活檢, 對(duì)胰腺癌的定性診斷具有決定性意義, 特別是對(duì)波及乳頭的胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率可達(dá)100%內(nèi)鏡下胰管支架置入術(shù):置入胰管支架后, 60% 病例疼痛完全緩解, 20% ~ 50% 病例可減少止痛劑量解除黃疸：十二指腸鏡下先行ERCP, 然后置入SEMS, 已經(jīng)顯示出顯著療效, 其成功率高, 引流效果好, 可顯著延長(zhǎng)患者生存期,中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志2010 年10 月第17 卷第10 期,不可切除胰腺癌的新

9、輔助治療,手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn),基線可切或局晚期胰腺癌新輔助治療的優(yōu)勢(shì),支持術(shù)前應(yīng)用放化療的因素有1.胰十二指腸切除術(shù)后常見沿腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)邊界的肉眼或顯微鏡下陽性切緣提示單純手術(shù)可能對(duì)于局部腫瘤的控制并不充分2.放化療在術(shù)前進(jìn)行術(shù)后恢復(fù)不會(huì)影響綜合治療實(shí)際上1/4以上的患者因手術(shù)并發(fā)癥或術(shù)后恢復(fù)延遲而不能按計(jì)劃完成輔助治療3.術(shù)前放化療時(shí)腫瘤細(xì)胞中含氧量高因此其效果優(yōu)于術(shù)后放化療4.通過放化療后的重新分期可使已有播散的患者免于接受

10、無治療意義的開腹手術(shù)減少了總體治療時(shí)間5.早期確定對(duì)化療的療效可以使那些對(duì)化療無效的患者避免不必要的毒副作用,,,以吉西他濱為基礎(chǔ)新輔助同期放化療試驗(yàn),治療方案： - 化療：吉西他濱400㎎/㎡每周1次，連用7次 - 放療：外照射30Gy/10次 分割量3 Gy/次，第2-3周,EBRT：External Beam Radiation Therapy，外照射放療,Evans D et al, J Clin Oncol

11、. 2008 ; 26(21):3496-3502.,新輔助同期放化療延長(zhǎng)手術(shù)患者的生存期,研究結(jié)果,Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.,注：完成新輔助后，73例患者可接受手術(shù)治療，其余發(fā)現(xiàn)更晚期的疾病不能接受手術(shù)治療,Alliance A021101: Study Design,Multicenter pilot study[1]Primary end

12、pointsAccrual Rate of preoperative treatment-related toxicity or delayRate of completion of all planned preoperative and operative therapy,Pts with borderline resectable pancreatic cancer by Intergroup definition(N =

13、 22),mFOLFIRINOX 2 mos,,1. Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008. 2. Katz MHG, et al. Ann Surg Onc. 2013;20:2197-2203.,50.4 gy EBRT + Capecitabine,Surgery + Gemcitabine 2 mos,No evidence of disease progression,,,A

14、lliance A021101: Baseline Characteristics,Accrual accomplished early with 13 of 14 sites enrolling ≥ 1 pt,Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008.,Alliance A021101: mFOLFIRINOX Preoperative AE,mFOLFIRINOXGrade 3 AE in

15、 50% of ptsGrade 4 AE: n = 1Dose reductions of mFOLFIRINOX: n = 9 (41%)Treatment delays: n = 10 (46%)Median treatment delay: 1 wk (range: 0.57-3.86 wks)Treatment omissions: n = 1 (0.5%),Katz MHG, et al. ASCO 2015. A

16、bstract 4008.,Alliance A021101: Capecitabine-XRT Preoperative AE,Capecitabine-XRT: grade 3 AEs in 36% of ptsLymphopenia most common event: n = 3 (14%)Other events experienced by n = 1 pt: increase in alkaline phosphata

17、se, bilirubin, AST, or ALT; glucose intolerance; hyperglycemia; HTN; nausea; vomiting; leukopenia; paralytic ileus; metabolism disorder; nutrition disorder–otherDose reductions: n = 1 (5%)Treatment delay: n = 1 (5%)De

18、lay 1.6 wksTreatment omissions: n = 3 (14%) Radiation interruptions: n = 5 (24%),Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008.,Alliance A021101: Surgery, Pathology, and AEs,Among 15 pts undergoing surgery 80% (n = 12) wi

19、th portal vein resection 27% (n = 4) with hepatic artery resectionR0 resection in 93%N0 status in 67% of pathologic specimens< 5% residual tumor cells in 47%Complete pathologic response in 13%1 death occurred wi

20、thin 90 days of surgery,Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008.,Alliance A021101: Best Preoperative Response,*Local progression but kept on protocol, n = 1; metastases, n = 1.,Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008

21、.,新輔助治療中的問題,胰腺癌的新輔助治療目前面臨一些潛在的障礙1.通過常規(guī)的影像學(xué)檢查評(píng)估療效存在問題，其原因是治療誘導(dǎo)的纖維化增大了測(cè)量腫瘤的難度。2.局部進(jìn)展期胰腺癌多種治療方式的療效不等，進(jìn)行比較很困難，主要原因是胰腺的影像學(xué)檢查及體積測(cè)量存在相當(dāng)?shù)碾y度3.在治療前需要獲得組織學(xué)診斷常用方式內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢實(shí)施存在一定困難4.在患者等待接受或接受新輔助治療的過程中有時(shí)還需要進(jìn)行長(zhǎng)期的膽道減壓以預(yù)防病情的進(jìn)展5.

22、多數(shù)新輔助治療方案毒副作用較大50%左右的患者需要住院治療目前尚未有成熟臨床試驗(yàn)結(jié)果可以借簽,新輔助治療我們的經(jīng)驗(yàn),迄今為止局晚期胰腺癌唯一達(dá)到臨床CR且能保存體力耐受手術(shù)的治療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S1，所以我們的經(jīng)驗(yàn)新輔助治療以此方案為最佳，推薦方案為：白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg day 1,8,15S1 80mg/m2,po,bid day1-5,8-12,15-1928天為一周期，化療3-4周期后大劑量超分割放療

23、，觀察6周以后決定手術(shù)與否。聯(lián)合放療可選的方法為Cyber nife或伽瑪?shù)洞髣┝糠指罘绞接捎诿绹?guó)沒有上市S1，所以沒有類似的經(jīng)驗(yàn)需要臨床進(jìn)一步研究,可切除胰腺癌治療,輔助治療的角色?,輔助治療中局部和全身治療模式的理論基礎(chǔ) 手術(shù)失?。ㄈ缂膊?fù)發(fā)）常見80% 的患者術(shù)后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展1,2疾病進(jìn)展在局部和遠(yuǎn)處位點(diǎn)均可發(fā)生單獨(dú)手術(shù)切除病人5年生存率僅有8%,1. Mu DQ, et al. World J Gastr

24、oenterol. 2004;10:906-909.2. Shibata K, et al. Pancreas. 2005;31:69-73.,輔助放化療: 長(zhǎng)久以來缺乏共識(shí),GITSG1化放療序貫5-FU化療維持1年獲得生存的提高，但是：研究提前終止入組極緩慢（8年僅43例）EORTC25-Fu聯(lián)合放療無生存獲益，但該研究沒有使用化療維持,1. Kaiser MH, et al. Arch Surg. 1985;120:

25、899-903.2. Klinkenbijl JH. Ann Surg. 1999;230:776-782.,1. Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210.2. Oettle H, et al. J Am Med Assoc. 2007;297:267-277.,輔助化療兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明可獲益,ESPAC-11N = 289 (4-臂研究，2×2區(qū)組設(shè)計(jì)，該研

26、究同時(shí)也評(píng)估了聯(lián)合化放療)觀察組 vs. 單純化療組(5-FU/LV) (Mayo)5年生存率: 8% vs. 21% (P = .009)CONKO-0012N = 368觀察 vs. 吉西他濱 (d1, 8,15，q4w，6m)無疾病生存(DFS): 6.9 vs. 13.4 m5年DFS: 5.5% vs. 16.5%,輔助化療 單純輔助化療：兩項(xiàng)研究均提示生存顯著獲益,總生存（OS）,無疾病生存（DFS）,

27、,,Months,Cumulative Disease Free Survival,100%,75%,50%,25%,0%,,,,,,84,72,60,48,36,24,12,0,,,,,,,,,,,,,觀察,吉西他濱,,Oettle H, et al. J Am Med Assoc. 2007;297:267-277.,0,100%,75%,50%,25%,0%,,,,,,,,,,,,,,,12,24,36,48,60,72,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,單純化療,觀察,Months,Survival (%),,,ESPAC-1,CONKO-001,,Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210.,胰腺癌，接受潛在治愈性手術(shù)者(N = 289),觀察(n = 69),化放療20 Gy 2 周＋ 5-FU 500 mg/m2 d1-3/放療療程 x 2 cycles(n = 73)

29、,化療LV 20 mg/m2 + 5-FU 425 mg/m2, D 1-5, q28d x 6 cycles(n = 75),聯(lián)合化放療化放療序貫化療，劑量同上(n = 72),,,,Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210.,,輔助放化療,ESPAC-1,中位生存未放療: 17.9 months化放療: 15.9 months,HR: 1.28 (95%

30、CI: 0.99-1.66); P = .05,Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210.,輔助放化療 輔助化放療：中位生存低于未放療者,0,100,75,50,25,0,,,,,,,,,,,,,,,12,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,月,生存，％,,,,,,化放療,未放療,,,,,ESPAC-1,輔助化療藥物的選擇？,吉西他濱 vs

31、. 5-FU？ESPAC-3: 國(guó)際多中心、開放、隨機(jī)、對(duì)照、III期研究,Neoptolemos JP, et al. J Clin Oncol 2009; 27(18 Suppl.): Abstract LBA4505,5-FU/LVLV 20mg/m2,iv, 5-FU425mg/m2, d1-5, q28d, 6周期N=330,吉西他濱吉西他濱1000mg/m2, d1,8,15, q4w, 6周期N=330,R0

32、/R1術(shù)后的胰腺腺癌和壺腹癌患者N=990,,,觀察*N=330,,,分層因素：中心、腫瘤類型、切緣,首要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS毒性QoL,*注：由于ESPAC-1和CONKO-001的陽性結(jié)果，研究過程中基于倫理上的考慮關(guān)閉了觀察組,ESPAC-3 研究結(jié)果,兩組療效無顯著差異5-FU/LV vs. 吉西他濱中位總生存分別為23.0 vs. 23.6m (p=0.39)安全性、依從性、劑量強(qiáng)度、嚴(yán)重不良事件方面

33、，吉西他濱組更優(yōu)胃炎發(fā)生率 10.0% vs. 0%腹瀉發(fā)生率 13% vs. 2%吉西他濱組血小板減少較高重要的III期研究，沒有顯示出兩者療效的顯著差異晚期胰腺癌化療的探索再次回到原點(diǎn)？,Neoptolemos JP, et al. J Clin Oncol 2009; 27(18 Suppl.): Abstract LBA4505,JASPAC-01 試驗(yàn)設(shè)計(jì),隨機(jī)、III期、開放、多中心研究,JASPAC-01 患者處

34、置,全分析集：378例患者,JASPAC-01 總生存,Phase III ESPAC-4: Adjuvant GEMCAP vs GEM in Resected Pancreatic Cancer,Primary endpoint: OSSecondary endpoint: toxicity, RFS, 2- and 5-yr survival, and QoL,Pts with pancreatic ductal adenoca

35、rcinoma undergoing macroscopic R0 or R1 (≤ 1 mm any surface) resection, WHO PS ≤ 2, no prior or concurrent malignancies, life-expectancy > 3 mos (N = 730),Follow-up every 3 mos from randomization until death,Gemcita

36、bine 1000 mg/m2Days 1, 8, 15 for 6 cycles +Capecitabine 1660 mg/m2/day 21/28 days(n = 364),Gemcitabine 1000 mg/m2Days 1, 8, 15 for 6 cycles(n = 366),,,,Slide credit: clinicaloptions.com,Neoptolemos JP, et al. ASCO

37、2016. Abstract LBA4006.,Slide credit: clinicaloptions.com,ESPAC-4: Baseline Characteristics,Trial was stopped early by Independent Trial Steering Committee due to efficacyMedian follow-up of alive patients: 43.2 mo

38、s (95% CI: 39.7-45.5),Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006.,No difference in treatment-related serious AEs between treatment arms24% with GEMCAP vs 26% with gemcitabine; Χ2df1 test P >.05,ESPAC-4: Toxic

39、ity,Slide credit: clinicaloptions.com,Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006.,*Exploratory analysis: Fisher’s exact test,,,,,,,ESPAC-4: Survival,Greatest benefit with GEMCAP and R0, but treatment benefit evid

40、ent even with R1 resection,Slide credit: clinicaloptions.com,Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006. Reproduced with permission.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,OS (%),Mos From Randomization,60,0,10,20,30,40

41、,50,GemcitabineGemcitabine-Capecitabine,HR: 0.82 (95% CI: 0.68-0.98)χ2 (1): 4.61; P = .032,Median S(t): 25.5 mos (95%CI: 22.7-27.9)Median S(t): 28.0 mos (95% CI: 23.5-31.5),Pts at Risk, nGEMGEMCAP,366364,919,3023

42、28,207219,109139,6183,2750,Adjuvant GEMCAP vs GEM in Pancreatic Cancer: 5-Year OS in ESPAC Studies,Slide credit: clinicaloptions.com,Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006.,*Stratification factor: resecti

43、on margin status.?Stratification factors: resection margin status and country.,,,輔助治療現(xiàn)狀: 仍具有廣泛爭(zhēng)議,各項(xiàng)III期研究基線特征差異大質(zhì)控差手術(shù)問題術(shù)后分期不一致盡管如此NCCN專家組的共識(shí)：選擇單純化療時(shí)，多數(shù)患者優(yōu)先考慮吉西他濱（耐受性好）選擇聯(lián)合化放療時(shí)，吉西他濱需在5-FU為基礎(chǔ)的化放療之前使用由于美國(guó)沒有上市S1，沒

44、有采信日本的研究結(jié)果，目前中國(guó)的臨床實(shí)踐推薦S1用于胰腺癌的輔助治療,不可手術(shù)胰腺癌的治療,晚期胰腺癌全身治療,傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物5-FU吉西他濱聯(lián)合用藥靶向治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑抗血管生成藥物,吉西他濱 vs 5-FU 治療不可切除胰腺癌: 試驗(yàn)設(shè)計(jì),,吉西他濱1000 mg/m2 每周 x 7周, 休息1周, 繼之每周 x 3周 ，4周方案(n = 63),5-FU600 mg/m2 每周使用(n

45、 = 63),未治療的、不可切除胰腺癌患者(75% IV期), KPS ≤ 80, 嗎啡 ≥ 10 mg/d, MPAC 疼痛強(qiáng)度評(píng)分 ≥ 20 (N = 126),,Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,,主要研究終點(diǎn)：CBR（疼痛、PS評(píng)分和體重的合成分?jǐn)?shù)）次要研究終點(diǎn)：RR、TTP、OS,,,,Log-rank test,,P = .0009,,,,,,,,

46、,,,,,吉西他濱(n = 63)5-FU (n = 63),1年生存率(1YRS)吉西他濱: 18%5-FU: 2%,中位總生存(mOS)吉西他濱: 5.65 months5-FU: 4.41 months,Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,吉西他濱 vs 5-FU 治療不可切除胰腺癌: 結(jié)果,

47、0,100,2,4,6,8,10,12,生存時(shí)間（月）,% 患者生存,14,16,18,20,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,吉西他濱 vs 5-FU 治療不可切除胰腺癌: 結(jié)果,吉西他濱組 vs 5-FU 組臨床獲益率（CBR） :23.8% vs 4.8% (P = .002)中位生存時(shí)間（MST）: 5.7 vs 4.4 month

48、s (P = .003)1年生存率（1YRS）: 18% vs 2%,Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,,吉西他濱聯(lián)合細(xì)胞毒藥物,多種已評(píng)估的藥物鉑類紫杉類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑氟尿嘧啶(口服和靜脈)大型，有計(jì)劃性，隨機(jī)臨床試驗(yàn),預(yù)后無顯著提高！,吉西他濱聯(lián)合化療,1. Rocha Lima CM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:377

49、6-3783.2. Oettle H, et al. Ann Oncol. 2005;16:1639-1645.3. Louvet C, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3509-3516.4. Colucci G, et al. Cancer. 2002;94:902-910.,吉西他濱聯(lián)合卡培他濱,*Gemcitabine 1000 mg/m2 weekly × 2 q3 weeks; ca

50、pecitabine 1300 mg/m2/day x 14 q3 weeks.,Hermann R, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2212-2217.,,吉西他濱聯(lián)合卡培他濱,相對(duì)于Herrmann的研究，該研究吉西他濱與卡培他濱劑量強(qiáng)度均較高吉西他濱聯(lián)合卡培他濱較單用吉西他濱，顯著提高了有效率，延緩復(fù)發(fā)時(shí)間，但是總生存期的延長(zhǎng)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,Cunningham D, et al. J Clin O

51、ncol 2009; 27: 5513-5518.,?Gemcitabine 1000 mg/m2 weekly × 3 q4 weeks; capecitabine 1660 mg/m2/day for 21 days q4 weeks.,,吉西他濱聯(lián)合卡培他濱－meta分析,結(jié)合三項(xiàng)臨床研究的meta分析提示：總?cè)巳海?35例患者）中吉西他濱聯(lián)合卡培他濱的療效具有優(yōu)勢(shì),Cunningham D, et al. J Cli

52、n Oncol 2009; 27: 5513-5518.,,,晚期胰腺癌聯(lián)合化療：現(xiàn)狀,獲益少M(fèi)eta分析陽性結(jié)果各項(xiàng)獨(dú)立研究的陰性結(jié)果可選擇的治療策略 潛在更有效的藥物 vs. 進(jìn)一步研究化療藥物的聯(lián)合使用,不含吉西他濱聯(lián)合化療的探索: PRODIGE 4/ACCORD 11 III期研究,ASCO 2010 – T. Conroy, et al., Abstract # 4010,吉西他濱1000 mg/m2 q.w,

53、7/8w, 之后d1, 8, 15, q4w,FOLFIRINOX奧沙利鉑85 mg/m2,d1+伊立替康180mg/m2,d1+甲酰四氫葉酸400mg/m2,d1+5-FU400mg/m2,d1推注, 2400mg/m2,46h,civ, q2w,細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌ECOG PS 0-1既往未用化療或腹部放療年齡18-75歲,,,首要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORR，毒性，PFS，QOL,PRODI

54、GE 4/ACCORD 11 生存,中位隨訪時(shí)間為26.6個(gè)月(95% CI: 20.5-44.9),ASCO 2010 – T. Conroy, et al., Abstract # 4010,,PRODIGE 4/ACCORD 11 毒性,,,ASCO 2010 – T. Conroy, et al., Abstract # 4010,PRODIGE 4/ACCORD 11 毒性 (2),,,ASCO 2010 – T. Conro

55、y, et al., Abstract # 4010,FOLFIRINOX: 新的治療標(biāo)準(zhǔn)？,質(zhì)疑：試驗(yàn)入組患者選擇性較強(qiáng)：轉(zhuǎn)移性疾病，PS0-1，因只有約1/3的患者為胰頭癌而推測(cè)有支架置入的患者比例偏低兩組患者的疾病特征并不完全一致，吉西他濱組肺轉(zhuǎn)移患者比例更多(28.7% vs. 19.5%, p=0.049)需要關(guān)注FOLFIRINOX方案的毒性¼患者有3-4級(jí)乏力3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率46%(5.4%

56、粒缺性發(fā)熱)考慮仍需謹(jǐn)慎！,ASCO 2010 – T. Conroy, et al., Abstract # 4010,白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-paclitaxel, Abraxanea),SPARC蛋白(Secreted protein, acidic and rich in cysteine)在胰腺癌細(xì)胞及周圍間質(zhì)中高表達(dá)既往研究顯示SPARC蛋白與胰腺癌預(yù)后不良相關(guān)1白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-paclitaxel)

57、 2通過白蛋白與腫瘤血管壁上的白蛋白受體(Gp-60)結(jié)合，釋放入腫瘤微環(huán)境中通過白蛋白-SPARC蛋白結(jié)合，提高紫杉醇在腫瘤部位的聚集，為靶向殺傷提供了可能,Infante JR, et al. J Clin Oncol 2007; 25:319-25.J. Natl. Cancer Inst. 2004; 96:90-1,Nab-paclitaxel,I/II期研究: nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱顯示出臨床獲益1

58、中位PFS: 6.9m中位OS: 10.3mSPARC表達(dá)與緩解率提高相關(guān)Hopeful signal?白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱聯(lián)合用藥方案治療晚期胰腺癌前景良好，SPARC表達(dá)陽性與治療的療效有關(guān)，需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本臨床研究證明,Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15 Suppl):Abstract 4525.,Nab-paclitaxel,II期研究: nab-pacli

59、taxel二線、單藥治療晚期胰腺癌1臨床獲益率(CBR): 37% 6個(gè)月OS: 57.9%中位OS: 7.3m樣本量少 (N=29)A ongoing phase III trial of gemcitabine +/- NP in the first-line therapy of advanced pancreatic cancer will further explore the role of NP in

60、pancreatic cancer as well as the role of SPARC expression as a possible biomarker of response,需要前瞻性、III期對(duì)照試驗(yàn)證實(shí),Hosein PJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28(15 Suppl):4120.,CA040: 吉西他濱聯(lián)合 Abraxane 治療晚期胰腺癌的 I / II期研究,Von Hoff et

61、 al. JCO 2011,試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)全部達(dá)成: 劑量選擇, 療效, 安全性和生物標(biāo)志物,,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：3x3 的 I 期研究后接單組 II 期研究,ABX 100 mg/m2,ABX 125 mg/m2,ABX 150 mg/m2,加吉西他濱1,000 mg/m2,A + G 方案于第1、8、15天給藥，每28天一個(gè)周期； I 期研究: 標(biāo)準(zhǔn) 3 x 3 設(shè)計(jì),N=20, 由于混雜因素，該隊(duì)列患者數(shù)經(jīng)過擴(kuò)展,N=44, 此劑量被定為 MT

62、D 并將此隊(duì)列擴(kuò)展進(jìn)入II 期研究,N=3, 一例劑量限制性毒性 (感染),I 期部分的目標(biāo)：找到 A+G 方案的MTD初步療效和安全性數(shù)據(jù),II 期部分的目標(biāo)：進(jìn)一步用 MTD 劑量方案治療的療效與安全性PET 評(píng)估，SPARC，CA199,125 mg/m2 隊(duì)列的療效結(jié)果,中位生存期 12.2 個(gè)月,CR: 0PR: 48%SD: 20%PD: 16%DCR: 68%,PET 掃描: 代謝性緩解與生存,根據(jù) EOR

63、TC 標(biāo)準(zhǔn)，由一位獨(dú)立研究者每 6 周進(jìn)行一次 PET掃描評(píng)估完全代謝性緩解的患者與不完全代謝性緩解的患者之間存在顯著的 OS 差異：20.1 月 vs 10.2 月 (p=0.01),SPARC 與生存,SPARC 在很多腫瘤中是一個(gè)預(yù)后差的因子。同時(shí) SPARC 表達(dá)在 A+G 方案治療胰腺癌中似乎是一個(gè) OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)性因子觀察到 SPARC 高表達(dá)的患者的 OS 相比較 SPARC 低表達(dá)的患者顯著延長(zhǎng)： 17.8個(gè)月 v

64、s 8.1個(gè)月 (p=0.0431)此外，與生存顯著相關(guān)的是基質(zhì)內(nèi)SPARC (p=0.013)，而不是腫瘤細(xì)胞內(nèi) SPARC (p=0.15),CA199 與生存,到達(dá) CA199 水平下降最大值的中位時(shí)間是 89 天在所有患者和 125 mg/m2 隊(duì)列中，CA199 水平改變最大程度的中位值是 91%,臨床前研究,人類胰腺癌細(xì)胞被移植到裸鼠上，然后進(jìn)行四組治療：對(duì)照、A、G、A+G。A、G、A+G 組的腫瘤退縮率分別為 24%

65、, 36% 和 55%A+G 組的腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度較單獨(dú) G 治療組升高 2.8 倍,A + G 治療消除基質(zhì)纖維增生的特性得以證實(shí)：癌性增生腺體“背靠背”排列，中間僅有膠原束相隔,小結(jié),Abraxane 在聯(lián)合吉西他濱方案中的最大耐受劑量是 125 mg/m2 A+G 組的 12.2 個(gè)月 總生存期是迄今為止報(bào)道的最長(zhǎng)，包括最近報(bào)道的 FOLFIRINOX 方案研究 11.1 個(gè)月的總生存期Abraxane 聯(lián)合吉西他濱的安全

66、性可接受、可管理首次研究了 PET 掃描在胰腺癌中對(duì)結(jié)果評(píng)估的意義并顯示與 OS 的關(guān)系生物標(biāo)志物研究顯示 SPARC 和 CA199 與 OS 的關(guān)系，特別是基質(zhì) SPARC 可作為預(yù)測(cè)性標(biāo)志物臨床前研究顯示基質(zhì)消除可能促進(jìn)腫瘤中吉西他濱濃度的增加。本試驗(yàn)與最近報(bào)道的 hedgehog 研究一起，提示針對(duì)基質(zhì)的療法可能是胰腺癌治療的新策略,,CA046每周納米白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌的隨機(jī) I

67、II 期研究(MPACT),DD Von Hoff, T Ervin, FP Arena, EG Chiorean, J Infante, M Moore, T Seay, SA Tjulandin, W Ma, MN Saleh, M Harris, M Reni, RK Ramanathan, J Tabernero, M Hidalgo, E Van Cutsem, D Goldstein, X Wei, J Iglesia

68、s, MF Renschler,® nab is a registered trademark of Celgene Corporation.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients wi