第十四章遺傳病診斷及遺傳咨詢

1、,遺傳病的診斷和咨詢,,在你的工作當(dāng)中，是否遇到過有可能是遺傳病的患者呢？你是根據(jù)什么來判斷他是或不是遺傳病的患者呢？這就要用到遺傳病診斷的知識。,,一、遺傳病的診斷 遺傳病的確診是開展遺傳咨詢和防治工作的基礎(chǔ)。遺傳病診斷方法有普遍性診斷原則，又有遺傳學(xué)的特殊診斷手段。 普遍性診斷原則是與診斷一般疾病相同的方法，即通過對病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他診斷技術(shù)所獲得的資料進(jìn)行歸納分析，同時排除擬診疾病，然

2、后確立診斷。,,但由于遺傳病種類繁多，特殊的病因分子基礎(chǔ)，以及不同的遺傳病存在許多相似的癥狀和體征，故除一般診斷方法外，尚需輔以遺傳學(xué)的特殊診斷手段，如染色體和性染色體檢查、膚紋分析、攜帶者的檢出等。 此外，近年來發(fā)展起來的產(chǎn)前診斷技術(shù)對遺傳病診斷、遺傳咨詢和防治工作都極為重要。,,對于任何疾病來說，明確診斷是疾病防治的第一部，遺傳病也不例外。 遺傳病的診斷包括：臨癥診斷、癥狀前診斷以及產(chǎn)前診斷。 （1）

3、臨癥診斷（symptomatic diagnosis）：是指遺傳病出現(xiàn)臨床癥狀后所作的診斷。 診斷方法除常規(guī)的病史、癥狀、體征外，又依賴于遺傳病的特殊診斷方法，包括系譜分析、染色體分析（核型分析及分帶分析）、酶與蛋白質(zhì)的生化分析以及DNA分析等,,（2） 癥狀前診斷（presymptomatic diagnosis）：是指臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。主要用于某些發(fā)病年齡延遲的遺傳病。診斷方法主要包括家系調(diào)查和系譜分析以及各種臨

4、床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，但目前能明確診斷的方法只有DNA檢查。 （3）產(chǎn)前診斷（prenatal diagnosis）：即出生前診斷。由于目前大多數(shù)遺傳病尚無有效的治療方法，因此在患兒出生前作出明確診斷，必要時進(jìn)行人工流產(chǎn)或引產(chǎn)以終止妊娠，避免患兒出生。這對于降低遺傳病的發(fā)病率，提高人口素質(zhì)具有重要的意義。,,二、遺傳病的診斷的調(diào)查和檢查方法： 1、遺傳病調(diào)查： a.群體調(diào)查：如果群體發(fā)病率與患者親屬中的發(fā)病率有顯著

5、差異，則說明發(fā)病與遺傳有關(guān)。 b.孿生兒調(diào)查：比較同卵雙生與異卵雙生兒中的發(fā)病情況，如果前者顯著高于后者，則說明該病與遺傳有關(guān)。 c.家系調(diào)查：通過調(diào)查患者家族成員中同一疾病發(fā)生率，并可通過分析家譜，了解其遺傳方式。,,2、個體檢查： a.觀察臨床表現(xiàn)：遺傳病往往些特殊的臨床表現(xiàn)，如色素異常、角化異常光敏性皮損，伴有多系統(tǒng)的異常等。 b.生化檢查：生化檢查是診斷人類遺傳性生化疾病的必要手段。很多先天性代謝缺

6、陷病中的某些酶功能障礙會使相應(yīng)代謝產(chǎn)物發(fā)生變化。如苯酮尿癥和彌漫性軀體血管角化癥等。后者是由于α-單乳糖苷酶基因突變，使患者缺乏相應(yīng)的酶，從而引起脂質(zhì)代謝紊亂，糖磷脂沉積在皮膚和內(nèi)臟小血管，引起臨床癥狀。,,c.染色體檢查：染色體檢查可發(fā)現(xiàn)各種染色體畸變，是診斷染色體病的必要條件。 d.組織細(xì)胞培養(yǎng)：取患者的組織或細(xì)胞，在體外培養(yǎng)增殖后，分析其染色體或測定其酶活性及代謝產(chǎn)物等，也是輔助診斷遺傳病的有效方法。,系統(tǒng)、完整,（一）

7、系譜分析,去偽存真,新的基因突變,系譜分析可以有效地記錄遺傳病的家族史，確定遺傳病的遺傳方式，還能用于遺傳咨詢中個體患病風(fēng)險的計算和基因定位中的連鎖分析。,,在系譜分析中根據(jù)家族史、婚姻史和生育史就可以得到一個完整的系譜，可以進(jìn)一步進(jìn)行系譜分析?！　∠底V分析是指通過調(diào)查先證者家庭成員的患病情況，畫出系譜，經(jīng)過回顧性分析以確定疾病遺傳方式的一種方法。進(jìn)行系譜分析有助于區(qū)分該病是單基因病，還是多基因??；若是單基因病，要判斷屬于常顯、常隱、

8、X顯、X隱四種遺傳方式中的哪一種。,,,,系譜分析要注意： （1）系譜的完整性和準(zhǔn)確性，一個完整的系譜應(yīng)有三代以上家庭成員的患病情況、婚姻情況及生育情況（包括有無流產(chǎn)史、死產(chǎn)史及早產(chǎn)史），還應(yīng)注意患者或代述人是否有顧慮而提供虛假資料，如重婚、非婚子女等，造成系譜不真實(shí)；,,（2）遇到“隔代遺傳”，要認(rèn)真判斷其是由于隱性遺傳所致，還是由于外顯不全所致； （3）當(dāng)患者在家系中為一散發(fā)病例時，不可主觀斷定為常染色體隱性遺傳病，要

9、考慮新基因突變的情況。,,（二）實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查主要是: a.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 b. 生化檢查 c.基因診斷,,,1 、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查主要適用于染色體異常綜合征的診斷。主要的方法包括染色體檢查和性染色質(zhì)檢查兩部分。 染色體檢查又稱為核型分析，其標(biāo)本可取自胎兒的臍帶血、羊水脫落細(xì)胞、絨毛細(xì)胞、外周血等組織。,染色體熒光原位雜交(FISH),性染色質(zhì)檢查,細(xì)胞遺傳學(xué)

10、檢查,染色體檢查 —— 核型分析,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,,有下列情況之一應(yīng)建議作染色體檢查：（1）有明顯智力發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其他先天畸形如唇裂、腭裂或生殖系統(tǒng)畸形者。（2）習(xí)慣性流產(chǎn)。要求夫婦雙方同時進(jìn)行染色體檢查。（3）原發(fā)閉經(jīng)和女性不育癥。（4）無精子癥及男性不育癥。,,（5）兩性內(nèi)外生殖器畸形者。 （6）家族中已有染色體異?；蛳忍旎蔚膫€體，再次生育時要作染色體檢查以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，避免再次出生患兒。

11、 （7）35歲以上的高齡孕婦。 （8）智力低下并伴有大耳朵、大睪丸或多動癥的患者。,,性染色質(zhì)檢查包括X染色質(zhì)和Y染色質(zhì)檢查，可作為性染色體檢查的一種輔助手段。 通過性染色質(zhì)檢查， 可以確定胎兒的性別以助于X連鎖遺傳病的診斷； 協(xié)助診斷由于性染色體異常所致的染色體?。?用于對兩性畸形的診斷。,上海：1981～1987年對284,396名新生兒進(jìn)行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。,2

12、 、生物化學(xué)檢查,,人類疾病分子生物學(xué)研究的深入及 DNA 重組與基因轉(zhuǎn)移技術(shù)的發(fā)展，導(dǎo)致了基因治療 (gene therapy) 方法的誕生，并從理論上使某些遺傳病特別是單基因病得以根治。,3 、基因診斷 從理論上說所有檢測基因水平或結(jié)構(gòu)的方法都應(yīng)可用于基因診斷。 (1)、核酸雜交,,制備樣品,制備探針,雜交,檢測,,,,遺傳學(xué)GENETICS,2、聚合酶鏈反應(yīng),DNA提取,DNA純化,PC

13、R擴(kuò)增,檢測,,,,遺傳學(xué)GENETICS,PCR擴(kuò)增原理,高溫變性,低溫退火,中溫延伸,,,遺傳學(xué)GENETICS,基因診斷,1978年，Kan YW —— 鐮狀細(xì)胞貧血,癥狀前診斷 —— 外周靜脈血,產(chǎn) 前 診 斷 —— 孕早期的絨毛細(xì)胞,孕中期的羊水胎兒脫落細(xì)胞,母親外周血中的胎兒有核紅細(xì)胞,植入前診斷 —— 受精卵卵裂細(xì)胞,基因診斷,分子雜交,Southern印跡雜交,基因診斷,Southern印跡雜交,直接分析法,RFLP連

14、鎖分析,單體型分析,,單體型分析,,ASO雜交,分子雜交,Southern印跡雜交,基因診斷,ASO斑點(diǎn)雜交,1986年，胡流清等基于點(diǎn)突變原理，用寡核苷酸探針進(jìn)行基因診斷。,,聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng),PCR-RFLP,分子雜交,基因診斷,,,PCR-RFLP,PCR-RFLP,PCR-SSCP,1989年，Orita等建立的PCR產(chǎn)物單鏈DNA凝膠電泳技術(shù)。,1：正常人 2,4,5：純合體患者 3：雜合體(2的弟弟)左為泳動變位模式：a

15、 正常人；b 純合體患者,PCR-SSCP,Multi-PCR,三、產(chǎn)前診斷,產(chǎn)前診斷又稱“出生前診斷”或“宮內(nèi)診斷”。是指在妊娠期的一定的階段，在遺傳的基礎(chǔ)上，胎兒出生之前應(yīng)用各種先進(jìn)的科技手段，采用影像學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)等技術(shù)，了解胎兒宮內(nèi)的發(fā)育狀態(tài)，對先天性和遺傳性疾病作出診斷。 產(chǎn)前診斷是預(yù)防有嚴(yán)重遺傳性疾病或先天性缺陷胎兒出生的一項(xiàng)有效而可靠的措施，使優(yōu)生和提高人口質(zhì)量的重要保障之一。,,（一）

16、產(chǎn)前診斷的目的主要有三個： 1、診斷胎兒先天畸形或遺傳性疾病； 2、了解胎兒在宮內(nèi)的生長發(fā)育和成熟度； 3、診斷非遺傳性疾病和胎兒宮內(nèi)窘迫，然后根據(jù)診斷結(jié)果進(jìn)行選擇性流產(chǎn)或?qū)m內(nèi)治療。 產(chǎn)前診斷目前已成為世界各國應(yīng)用最廣泛、實(shí)用價值最為顯著的預(yù)防性優(yōu)生措施。,,（二）產(chǎn)前診斷的取樣方法 （1）非侵襲性方法 a、 母親血清或尿液分析 b、 超聲檢查 c、 X線檢查,,,（2） 侵襲性方法

17、a、 羊膜穿刺術(shù) b、 臍帶穿刺術(shù) c、 絨毛取樣術(shù) d、 胎兒鏡檢察 e、 羊水造影,遺傳學(xué)GENETICS,,,,(三) 產(chǎn)前診斷的五個方面　　 產(chǎn)前診斷主要從五個方面來檢測胎兒是否患有先天性、遺傳性疾?。骸?1）觀察胎兒的外表結(jié)構(gòu)   應(yīng)用超聲波、X線、磁共振（MRI）、胎兒鏡等檢查觀察胎兒有無先天畸形。當(dāng)前在產(chǎn)前診斷中應(yīng)用最為廣泛的是B型超聲檢查。超聲檢查對孕婦

18、和胎兒都無創(chuàng)傷而且無明顯的不良影響，因此，產(chǎn)前超聲的檢查在產(chǎn)前診斷中的地位是最有價值的，也是目前任何一種技術(shù)都無可替代的。,,2）胎兒染色體核型分析  利用羊水、絨毛細(xì)胞或胎兒血細(xì)胞培養(yǎng)，進(jìn)行染色體核型分析，主要用于診斷胎兒染色體疾病和脆性X綜合征等。　　　3）生物化學(xué)的分析  利用羊水、羊水細(xì)胞、絨毛細(xì)胞或胎兒血液等進(jìn)行蛋白質(zhì)、酶和代謝產(chǎn)物的分析，可以檢測發(fā)現(xiàn)某些先天性代謝性疾病、血紅蛋白分子病和神經(jīng)管缺陷等。,

19、,4）基因檢測分析  產(chǎn)前基因診斷是在胎兒出生以前，通過某些特異基因進(jìn)行分析，判斷胎兒是否有某種單基因遺傳性疾病的手段，如血友病、假肥大性進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、地中海貧血等遺傳病的產(chǎn)前診斷?！　?）某些先天性疾病的產(chǎn)前母血篩查:如先天愚型  由于先天愚型發(fā)病的普遍性和疾病本身的嚴(yán)重性，一直受到各國醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。,,妊娠早期避免接觸致畸劑：如鏈霉素可致胎兒聽神經(jīng)受損，氯霉素可致灰色綜合癥，電離輻射可致胎兒生長緩

20、慢,四. 遺傳病的預(yù)防 遺傳病的預(yù)防包括　　原發(fā)性預(yù)防和繼發(fā)性預(yù)防，　　　原發(fā)性預(yù)防指在異常基因型個體出現(xiàn)前（出生前）的預(yù)防， 繼發(fā)性預(yù)防指個體出現(xiàn)臨床癥狀前（發(fā)病前）的預(yù)防。,遺傳學(xué)GENETICS,,1、遺傳病的普查和登記 遺傳病的普查是指對某一地區(qū)（或人群）進(jìn)行遺傳病的普查，以便了解該地區(qū)（或人群）中存在的遺傳病的病種、發(fā)病率、遺傳方式、遺傳異質(zhì)性等情況。 普查的人群應(yīng)具有代表性，

21、要包括不同年齡、不同職業(yè)、不同生活環(huán)境（農(nóng)村、城市）等。,登記時要求內(nèi)容準(zhǔn)確、全面，至少包括： 個人背景資料：年齡、性別、姓名、民族、籍貫、身高、體重等。 病情及檢出依據(jù)：疾病名稱、發(fā)病年齡、癥狀、檢驗(yàn)手段等。 發(fā)育史：出生時父母親的年齡、是否近親、懷孕時是否正常、出生時是否正常等。 婚姻和生育史：包括配偶的背景資料及生育狀況，后代健康狀況等。 親屬的健康狀況：一級親、二級親、三級親等盡可

22、能多的親屬的健康狀況。 系譜繪制,遺傳學(xué)GENETICS,2 遺傳篩查 指對某地區(qū)（人群）的某基因位點(diǎn)進(jìn)行普查。通過普查及早發(fā)現(xiàn)帶有致病基因的個體以及該基因在該人群中的分布情況（基因頻率），從而發(fā)現(xiàn)該遺傳病的發(fā)病規(guī)律及流行特點(diǎn)。 遺傳篩查的基本條件： （1）已明確的遺傳病 （2）有一定的發(fā)病率 （3）早期缺乏特殊的癥狀體征 （4）危害嚴(yán)重 （5）可以治療 （6）具有可靠、廉價并適合于大

23、規(guī)模進(jìn)行的篩查方法,遺傳學(xué)GENETICS,五 　　遺傳咨詢 包括廣義和狹義兩層含義。 廣義的遺傳咨詢包含內(nèi)容較多，即包含了遺傳學(xué)的內(nèi)容——遺傳方式、病因、再發(fā)風(fēng)險等，也包含了醫(yī)學(xué)的內(nèi)容——診斷、治療、預(yù)防等。 狹義的遺傳咨詢只包含遺傳學(xué)的內(nèi)容?！　∫话愕淖稍冎笍V義的遺傳咨詢。,遺傳學(xué)GENETICS,,遺傳咨詢又叫“遺傳商談”或“遺傳勸導(dǎo)”,主要包括以下內(nèi)容和步驟:  a.醫(yī)生對咨詢對象和有

24、關(guān)的家庭成員進(jìn)行身體檢查,并且詳細(xì)了解家庭病史,在此基礎(chǔ)上做出診斷,如咨詢對象或家庭是否患某種遺傳病。,,b.分析遺傳病的傳遞方式,也就是判斷出是什么類型的遺傳病。 c.推算出后代的再發(fā)風(fēng)險率。 d.向咨詢對象提出防治這種遺傳病的對策、方法和建議,如終止妊娠、進(jìn)行產(chǎn)前診斷等,并且解答咨詢對象提出的各種問題。 由于通過遺傳咨詢可以讓咨詢者預(yù)先了解如何避免遺傳病和先天性疾病患兒的出生,因此,它是預(yù)防遺傳病發(fā)生的主

25、要手段之一。,1)遺傳咨詢的對象： 患者本人的咨詢： 主要咨詢再發(fā)風(fēng)險 父母正常，子女患病的咨詢：是否遺傳病、遺傳方式、再發(fā)風(fēng)險等 不育或不明原因流產(chǎn)： 尋找原因、是否與遺傳有關(guān) 夫婦正常，但家族中有遺傳病患者： 再發(fā)風(fēng)險 近親婚配：遺傳病的發(fā)病風(fēng)險,遺傳學(xué)GENETICS,2). 遺傳咨詢的步驟： （1）明確診斷：最重要、最基本的一環(huán) （2）分析遺傳方式：大多數(shù)遺傳病的遺傳方式已經(jīng)知道，但