章肝腎功能障礙患者的合理用藥

1、第四章 肝、腎功能障礙患者的合理用藥,2,第一節(jié) 肝功能障礙患者的合理用藥,肝功能障礙對藥動學(xué)的影響肝功能障礙對藥物反應(yīng)性的影響肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系肝功能障礙的用藥原則,3,肝功能障礙對藥動學(xué)的影響,,fu ：藥物在血液中未與血漿蛋白結(jié)合的分?jǐn)?shù)Q：肝臟的血流量ER：藥物隨血液流經(jīng)肝臟時的抽提率CLint：藥物的內(nèi)在清除率,藥物血漿蛋白結(jié)合率、肝血流量、肝臟內(nèi)在清除率是影響藥物肝清除率的獨(dú)立因素。,肝功能障礙患者影

2、響藥動學(xué)的主要病生變化包括：肝血流量減少，低蛋白血癥，肝代謝能力降低。,4,急性肝炎：藥物血漿蛋白結(jié)合率下降；藥物清除基本正?；騼H輕度降低。,個體間變異程度主要取決于肝細(xì)胞損害程度與速度。對乙酰氨基酚過量中毒的患者，出現(xiàn)急性嚴(yán)重肝細(xì)胞損傷：半衰期明顯延長。藥物半衰期2.7 h延長至10-12 h。,5,慢性肝炎與肝硬化：藥物生物利用度增大；門-腔靜脈血液分流藥物血漿蛋白結(jié)合率下降；肝臟藥物清除率下降。,肝功能障礙：

3、使內(nèi)源性結(jié)合物質(zhì)如膽紅素和膽酸增多，可競爭性將藥物從血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上置換下來。,肝硬化患者的肝組織細(xì)胞色素P450含量降低，膽汁分泌能力也減小。,6,羧芐西林的半衰期延長：肝腎功能正常時半衰期1hHRS時半衰期24h,肝腎綜合征（HRS）：嚴(yán)重肝病時發(fā)生的一種進(jìn)行性功能性腎衰竭。其腎臟缺乏明確的病理學(xué)改變，多發(fā)生于晚期肝硬化，也見于急性肝衰竭等肝病終末期。藥物消除嚴(yán)重受阻，半衰期明顯延長。,7,限制性代謝藥物,肝清除率與血漿中游

4、離型藥物分?jǐn)?shù)成正比，藥物經(jīng)肝代謝清除受限于蛋白結(jié)合，這種類型的藥物，稱為---。肝提取率ER<0.3,CLint基本不變時，血漿蛋白結(jié)合是這類藥消除的限速環(huán)節(jié)。肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷CLint下降時，游離型藥物濃度的升高可能會造成藥效的明顯增強(qiáng)。,,fu*Clint遠(yuǎn)小于Q, CLH=fu*CLint,8,非限制性代謝藥物,藥物隨血液進(jìn)入肝臟后幾乎都被代謝消除，肝清除率取決于肝血流量而不受蛋白結(jié)合影響，這種類型的藥物，稱為---。肝

5、提取率ER>0.7,肝硬化患者若出現(xiàn)門腔靜脈血液分流時，將顯著增加這類藥物的生物利用度。血漿蛋白結(jié)合率下降一般不會增加這類藥物的清除和總的藥物濃度，但血中游離型藥物濃度可升高，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，因此低白蛋白血癥者需調(diào)整這類藥的劑量。,,fu*Clint遠(yuǎn)大于Q, CLH=Q,9,肝功能障礙對藥物反應(yīng)性的影響,,對鎮(zhèn)靜藥敏感性增高：地西泮。常用劑量即可能致肝病患者出現(xiàn)定向障礙，甚至誘發(fā)昏迷。對髓袢利尿藥的反應(yīng)性降低：肝病患者

6、常有高醛固酮水平，螺內(nèi)酯作為肝病患者的主要用藥。對ACEI和非甾體類抗炎藥引起的急性腎衰竭的風(fēng)險性增高。,,10,肝功能損害與藥物清除的關(guān)系,,1.肝臟疾病嚴(yán)重程度的評估一般采用Child-Puph分級法對肝病嚴(yán)重度進(jìn)行評估。見P77 。,11,肝嚴(yán)重程度與不同CYP酶活性衰減的關(guān)系圖4-1P78,,肝臟疾病時，藥物的清除率隨肝病嚴(yán)重程度的加重而降低，但不同的藥物代謝酶所對應(yīng)的內(nèi)在清除率降低的速度與程度并不一致。CYP2C19和

7、CYP3A4的酶活性下降快而明顯，而CYP2D6與葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性下降較慢且程度也較小。,2.肝臟疾病嚴(yán)重程度與藥物清除的關(guān)系,12,肝功能障礙時的用藥原則,,1.盡量選擇不經(jīng)肝臟清除又對肝臟無毒的藥物。2.精簡用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物。3.避免選用需在肝臟中代謝活化的前體藥物，直接選用活性母藥。4.結(jié)合Child-Puph分級及有關(guān)生化檢查，評估肝功能受損程度，參照藥物消除對肝功能的依賴度，藥物本身及其

8、代謝物的肝毒性大小等因素，平衡選擇用藥。5.正確解讀血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（考慮血漿蛋白結(jié)合率、活性代謝物的影響）。6.充分考慮肝功能障礙時機(jī)體對某些藥物敏感性的變化。,停藥，充分的臥床休息，對肝臟的修復(fù)效果更好。,13,第二節(jié) 腎功能障礙患者的合理用藥,腎功能障礙對藥動學(xué)的影響腎功能障礙對藥效學(xué)的影響腎功能障礙患者給藥方案的調(diào)整,14,腎功能障礙對藥動學(xué)的影響,吸收分布,胃腸道功能；首過代謝；體液pH值,酸性藥物血漿蛋白結(jié)合率下

9、降堿性藥物血漿蛋白結(jié)合率正?；蜉p度下降,低蛋白血癥；代謝產(chǎn)物堆積，競爭位點(diǎn)；白蛋白構(gòu)象變化。,表4-3 腎功能不同的癲癇患者苯妥英鈉血藥濃度的比較,苯妥英鈉的目標(biāo)濃度10-20μg/ml，因監(jiān)測的是血藥總濃度，故正常的1/2或1/3為腎功不全的標(biāo)準(zhǔn)值。,15,P81腎臟疾病對藥物代謝的影響,代謝,16,腎功能障礙對藥動學(xué)的影響,排泄,藥物經(jīng)腎臟的凈排泄量=藥物的腎小球?yàn)V過量+腎小管分泌量-腎小管重吸收量藥物以原形經(jīng)腎臟排泄的比

10、例；腎功能受損的程度。,腎功能障礙對藥動學(xué)的影響：主要是排泄降低。,17,腎功能障礙對藥效學(xué)的影響,腎功能障礙患者對一些藥物的反應(yīng)性會發(fā)生變化。對CNS抑制藥敏感；發(fā)生低血容量的患者對降壓藥高度敏感；因有出血傾向，抗凝藥作用增強(qiáng)；引起鈉潴留的藥(NSAID)可造成水腫和心衰；常導(dǎo)致高鉀，需注意螺內(nèi)酯、ACEI和補(bǔ)鉀的協(xié)同膽堿酯酶活性下降，對膽堿酯酶抑制劑更敏感。,,18,腎功能障礙患者給藥方案的調(diào)整P83,劑量D不變，延長