楊菲超急性期個體化抗血小板治療策略

1、缺血性卒中超急性期個體化抗血小板治療策略,太鋼總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 楊菲,目錄,阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治療的基石超急性期氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療抗栓治療風(fēng)險防范及管理策略,,目錄,阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治療的基石超早期氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療抗栓治療出血風(fēng)險管理策略,,急性缺血性卒中（AIS）是最常見的卒中類型,4,急性缺血性卒中（AIS）是最常見的卒中類型，占全部腦卒中的6

2、0-80% 卒中急性期的時間劃分尚不統(tǒng)一，一般指發(fā)病后2周內(nèi) 超急性期一般是指卒中發(fā)作后24h、TIA發(fā)作后48小時,2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南,,中國臨床醫(yī)生. 2011;39(3):67-73,,中國急性缺血性腦卒中診治指南2014,急性缺血性腦卒中的處理應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防再發(fā),中國臨床醫(yī)生. 2011;39(3):67-73,急性缺血性卒中（AIS）早期治療手段中，靜脈溶栓仍然是首先

3、要考慮的超早期治療策略,對于缺血性卒中發(fā)病3h內(nèi)（ Ⅰ, A）和3-4.5h（ Ⅰ, B）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rtPA溶栓治療,,2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南1,2013年美國ASA/AHA急性缺血性卒中早期治療的指南2,中國臨床醫(yī)生. 2011;39(3):67-73Stroke. 2013 Mar;44(3):870-947.,,對于不符合溶栓指征且無禁忌癥的急性缺血性卒中患者，應(yīng)及時給予抗

4、血小板治療,2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南1,2013年美國ASA/AHA急性缺血性卒中早期治療的指南2,中國臨床醫(yī)生. 2011;39(3):67-73Stroke. 2013 Mar;44(3):870-947.,國內(nèi)外指南同時指出——,,IST 研究和 CAST 研究奠定了阿司匹林在AIS抗血小板治療中的基石地位,,28%,P<0.05,14天卒中再發(fā)風(fēng)險,,9%,P<0.05,14天死亡或非致死性卒

5、中再發(fā)風(fēng)險,發(fā)生率,發(fā)生率,,14%,P=0.04,14天卒中再發(fā)風(fēng)險,發(fā)生率,Lancet 199; 349:1569–81; 2. Lancet. 1997;349:1641-49,IST 研究（N=19,436）,,CAST 研究（N=21,106）,IST研究：缺血性卒中發(fā)病后48h內(nèi)服用阿司匹林（300mg/d）或安慰劑，觀察14天。 CAST研究：缺血性卒中發(fā)病后48小時內(nèi)開始服用阿司匹林（160mg/d）或

6、安慰劑，并維持至少4周。,基于兩大研究結(jié)果，國內(nèi)外指南推薦AIS應(yīng)使用阿司匹林抗血小板治療,1. Stroke. 2013 Mar;44(3):870-9472.中國臨床醫(yī)生. 2011;39(3):67-73,中國急性缺血性腦卒中診治指南20142,美國AHA/ASA 急性缺血性腦卒中早期治療指南20131,對于不符合溶栓適應(yīng)癥且無禁忌癥的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林 150-300mg/d。 溶栓治

7、療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用。 對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物。,對于大多數(shù)患者應(yīng)在卒中24-48h內(nèi)給予阿司匹林（起始劑量325mg）.,AIS：缺血性卒中急性期,9,目錄,阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治療的基石超早期氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療抗栓治療出血風(fēng)險管理策略,,2014年AHA/ASA二級預(yù)防指南：首次對卒中/TIA急性期抗血小板治療進(jìn)行推薦，體現(xiàn)對

8、全程二級預(yù)防的重視,急性期,長期,早期治療指南5,6,7,8,二級預(yù)防指南1,2,3,缺血性卒中/TIA患者,,,急性期,長期,,,,2014年二級預(yù)防指南4,缺血性卒中/TIA患者,首次在一部指南中同時給出對卒中/TIA患者急性期和長期二級預(yù)防的抗血小板治療建議,Stroke. 2006;37:577-617; 2. Stroke. 2008;39:1647-1652; 3. Stroke. 2011;42:227-276; 4.

9、 Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024 5. Stroke. 2003;34:1056 –1083; 6. Stroke. 2005;36:916-921; 7. Stroke. 2007;38:1655-1711; 8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947,雙抗治療可能獲益更多的缺血性卒中

10、（IS）人群,高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,,雙抗治療可能獲益更多的缺血性卒中（IS）人群,高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹

11、林抵抗的IS患者,,2014年AHA/ASA指南抗血小板治療意見主要針對兩類人群進(jìn)行推薦更新,急性期輕型卒中/TIA 患者,合并重度顱內(nèi)動脈狹窄（ICAS）的卒中患者,,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二級預(yù)防指南,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,輕型缺血性卒中/TIA患者在發(fā)病24h內(nèi)即可啟動阿司匹林 + 氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，并持續(xù)9

12、0天（Ⅱb類，B級）,AHA/ASA 指南對于急性期抗血小板治療的推薦變遷,2014 二級預(yù)防指南5,Stroke. 2003;34:1056 –1083; 2. Stroke. 2005;36:916-921; 3. Stroke. 2007;38:1655-1711; 4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.000000

13、0000000024,,指南的推薦意見是基于循證研究證據(jù)的推薦,,MATCH研究1,,,SPS3研究4,,FASTER研究3,CHANCE研究5,,Lancet 2004; 364: 331–337； 2. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–8； 3. Lancet Neurol 2007;6:961-969； 4. N Engl J Med 2012;367:817-25； 5. N Engl J Med

14、. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,2007,2004,2012,2013,CHARISMA研究2,,長期二級預(yù)防研究,急性期研究,2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二級預(yù)防指南引用的雙抗臨床研究,FASTER 和 CHANCE 研究為高危TIA和輕型卒中患者早期使用雙抗治療提供了證據(jù),入選標(biāo)準(zhǔn),給藥方案,發(fā)病24h內(nèi)的TIA/輕型卒中患者,發(fā)病24h內(nèi)的高危TIA/輕型卒中患者,,,雙抗組： 氯吡格雷（

15、起始負(fù)荷劑量300mg+之后75mg）+阿司匹林 90天單用阿司匹林組,,FASTER 研究,CHANCE 研究,雙抗組： Day 1：氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg+阿司匹林75-300mg Day 2-21：氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg Day 22-90：氯吡格雷 75mg單用阿司匹林組：首日75-300mg，隨后75mg,,FASTER研究：TIA/輕型卒中患者發(fā)生卒中24h內(nèi)接受氯吡格雷+阿

16、司匹林治療有降低卒中再發(fā)風(fēng)險的趨勢,,3.8%,90天卒中再發(fā)風(fēng)險,一項共納入392例TIA/輕型卒中患者的隨機(jī)對照、多因素分析研究，在患者卒中發(fā)生24h內(nèi)分別給予氯吡格雷（起始負(fù)荷劑量300mg+之后75mg）+阿司匹林或單用阿司匹林；給予辛伐他汀或安慰劑，隨訪90天。,Lancet Neurol 2007;6:961?969,P=0.19,FASTER研究: TIA/輕型卒中患者發(fā)生卒中24h內(nèi)接受氯吡格雷+阿司匹林治療并未增加顱

17、內(nèi)出血風(fēng)險,,Lancet Neurol 2007;6:961?969,FASTER研究因入組過于緩慢而提前終止，但提示對于輕型卒中/TIA患者雙抗治療較單藥治療可能獲益，且出血風(fēng)險不高。,CHANCE研究：對高危TIA/輕型卒中患者事件發(fā)生24h內(nèi)盡早給予雙抗治療，較阿司匹林單藥可顯著降低新發(fā)卒中風(fēng)險達(dá)32%,,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,主要終點: 3個月新發(fā)卒中(缺血性/出血性)風(fēng)

18、險氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,32%,無卒中復(fù)發(fā)生存率,95%,85%,0%,90%,100%,HR：0.68 (95%CI: 0.57-0.81)，P<0.001,32%,0,30,60,90,單位：天,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,一項大規(guī)模針對TIA/輕型卒中患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對照臨床研究；納入人群為發(fā)病在24小時之內(nèi)的高危TIA患者（ABCD2 ≥4）和輕型卒中患者（NIHSS≤3），發(fā)病

19、后在24h內(nèi)隨機(jī)給予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林組的給藥方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林75mg;阿司匹林+氯吡格雷組，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21給予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day 22-90給予氯吡格雷75mg.,,次要終點：對高危TIA/輕型卒中患者事件發(fā)生24h內(nèi)盡早給予雙抗治療，較阿司匹林單藥顯著降低3個月新發(fā)血管事件31%,N Engl J Med.

20、 2013 ;369(1):11-9.,新發(fā)臨床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡,主要終點: 3個月新發(fā)血管事件發(fā)生風(fēng)險氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,32%,無新發(fā)血管事件生存率,95%,85%,0%,90%,100%,31%,0,30,60,90,單位：天,HR:0.69 (95%CI 0.58-0.82)，P<0.001,31%,氯吡格雷+阿司匹林,阿司匹林,CHANCE研究： TIA /輕型卒中患

21、者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血風(fēng)險,N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.,*GUSTO定義的出血,,2014年美國 AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南推薦,（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,,氯吡格雷+ 阿司匹林 雙抗二級預(yù)防用于：,人群：輕型卒中（缺血性）/ TIA 患者

22、起始用藥時間：發(fā)病24h內(nèi)即可啟動持續(xù)用藥時間：90天,23,《短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識2014 》推薦意見,,,具有高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA（根據(jù)24 h時間定義）或輕型卒中（NIHSS評分≤3分）急性期患者（起病24 h內(nèi)），應(yīng)盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21 d（氯吡格雷首日負(fù)荷量300 mg），隨后氯吡格雷單藥治療(75 mg/d)，總療程為90 d。此后，氯

23、吡格雷、阿司匹林均可作為長期二級預(yù)防一線用藥（I類、A級證據(jù)）。,,中華醫(yī)學(xué)雜志. 2014;94(27):2092-6,雙抗治療可能獲益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,,SAMMPRIS 研究設(shè)計為顱內(nèi)主要動脈重度狹窄的sICAS使用雙抗治療提供證據(jù)

24、,26,,,入組患者：發(fā)病30天內(nèi)的非致殘性缺血性卒中且存在顱內(nèi)大動脈嚴(yán)重狹窄70~99%的患者,積極藥物治療+支架置入術(shù) （N=224）,,,兩組的藥物治療和生活方式干預(yù)相同，包括：阿司匹林 325 mg/d + 氯吡格雷 75mg/d 治療90天，之后阿司匹林單藥治療血壓 SBP < 140 mmHg (< 130 mm Hg if diabetics) ，LDL-C < 1.81mmol/L生活方式干預(yù)

25、：控制血糖、非HDL、吸煙、超重和運動不足,預(yù)期隨訪1-3年（平均32.4個月）,N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 993–1003.,積極藥物治療（N=227）,SAMMPRIS初期研究結(jié)果：積極藥物治療組 vs. 支架植入組，30天/1年主要終點事件發(fā)生率顯著降低,主要終點事件的 Kaplan-Meier曲線,支架植入組,積極藥物治療組,隨訪時間（月）,主要終點事件：卒中/死亡,累積發(fā)生率,,N Engl

26、J Med. 2011 ; 365(11): 993–1003.,,SAMMPRIS長期研究結(jié)果：積極藥物治療組 vs. 支架植入組，3年主要終點事件發(fā)生率也顯著降低,主要終點事件的發(fā)生率,主要終點事件：卒中/死亡,累積發(fā)生率,支架植入組,積極藥物治療組,隨訪時間（月）,,,Lancet2014; 383: 333–41,主要終點事件為任何卒中復(fù)發(fā)事件，包括缺血性卒中和顱內(nèi)出血。,,SAMMPRIS研究：積極藥物治療組 vs. 支架植

27、入組，出血風(fēng)險顯著更低,,,,P=0.009,P=0.04,P<0.001,事件發(fā)生率,N Engl J Med. 2011 ; 365(11): 993–1003Lancet2014; 383: 333–41.,鑒于SAMMPRIS研究結(jié)果， 2014年美國 AHA/ASA 卒中/TIA二級預(yù)防指南最新推薦,顱內(nèi)主要動脈重度狹窄（70%~99%）所致近期缺血性卒中/TIA患者（30天內(nèi)），建議氯吡格雷75mg/d和阿司匹林雙聯(lián)

28、抗血小板治療90天（Ⅱb，B）。,,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024,30,中國研究證實對于sICAS重度狹窄患者血管內(nèi)治療（PTAS）與藥物治療終點事件發(fā)生率相當(dāng),終點事件發(fā)生率,一項隨機(jī)、對照、前瞻性、單中心的臨床試驗，總計納入70例癥狀性大腦中動脈狹窄(≥70%)的患者，隨訪1年，旨在比較PTAS（n=36）與藥物治療（n=34）的療效及安全性。藥物治

29、療組用藥方案為阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d（氯吡格雷3個月），PTAS組患者術(shù)前接受阿司匹林300mg/d+氯吡格雷75mg/d治療3天，術(shù)后阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d（氯吡格雷3個月）。,Stroke. 2012;43:3284–3290.,PTAS治療癥狀性大腦中動脈狹窄患者療效及安全性與單純藥物治療相當(dāng),P=0.69,P=0.85,PTAS 組,藥物治療組,2013年癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄

30、血管內(nèi)治療中國專家共識中指出：,對于癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者狹窄程度≥70%的患者，在內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療無效或側(cè)支循環(huán)代償不完全的情況下，血管內(nèi)治療可以作為內(nèi)科藥物治療輔助技術(shù)手段。,中華內(nèi)科雜志.2013,52(3):271-275,,雙抗治療可能獲益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并AC

31、S的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,,CARESS 和CLAIR研究為動脈源性栓塞導(dǎo)致卒中患者使用雙抗治療提供證據(jù),入選標(biāo)準(zhǔn),給藥方案,近3個月內(nèi)有TIA或卒中合并狹窄度≥50%的頸動脈狹窄且TCD發(fā)現(xiàn)微栓子信號,近7天內(nèi)有TIA或卒中合并狹窄度≥50%的顱內(nèi)大血管或頸動脈狹窄且TCD發(fā)現(xiàn)微栓子信號,,,雙抗治療組 第1天：氯吡格雷首日負(fù)荷劑量300mg+阿司匹林75-160mg 第2-7天：氯吡格雷75

32、mg+阿司匹林75-160mg阿司匹林組： 阿司匹林 75-160mg,,Circulation. 2005;111(17): 2233–40.；Lancet Neurol 2010; 9(5): 489-497,CARESS研究表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林 vs. 阿司匹林顯著減少合并頸動脈狹窄的TIA或卒中患者的微栓子數(shù)量和頻率,一項隨機(jī)、雙盲、多中心、前瞻性對照研究，共納入107頸動脈狹窄>50%伴微栓子陽性且同側(cè)

33、頸動脈在3個月內(nèi)發(fā)生過TIA或卒中的患者，旨在評價氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療較單用阿司匹林治療7天對微栓子的療效。約40%的人群是在卒中/TIA發(fā)生7天內(nèi)入組。,微栓子數(shù)量,微栓子頻率（每小時）,P=0.078,P=0.011,P<0.001,P=0.001,完成治療組：氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林,發(fā)生率降低,Circulation. 2005;111(17): 2233–40.,CLAIR研究：氯吡格雷+阿司匹林治療顱內(nèi)

34、外大動脈狹窄伴微栓子陽性的急性卒中/TIA患者7天，顯著降低微栓子陽性率,微栓子陽性率,P=0.013,P=0.022,,45.5%,,48.3%,一項前瞻性、國際多中心、隨機(jī)、平行對照、結(jié)局盲法評定的研究，入選發(fā)病7天內(nèi)的急性缺血性腦卒中或TIA的患者，有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄，并且TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有微栓子信號。隨機(jī)接受連續(xù)7天的氯吡格雷（300mg負(fù)荷量，繼以75mg Qd）聯(lián)合阿司匹林（75－160mg）或者阿司匹林75－1

35、60mg單藥治療。,Lancet Neurol 2010; 9(5): 489-497,薈萃分析：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療缺血性卒中/TIA，7天就可顯著降低患者的微栓子數(shù)量，降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,發(fā)生風(fēng)險降低,Day 2 微栓子數(shù)量,Day 7 微栓子數(shù)量,卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,P=0.004,P=0.002,P=0.03,CARESS和CLAIR薈萃分析,Lancet Neurol 2010; 9: 489–97,Lancet Neuro

36、l 2010; 9: 489–97,所以，對于臨床上顱內(nèi)外動脈狹窄合并微栓子信號陽性的患者，使用為期1周的雙抗治療會較阿司匹林單藥獲益更多。,,小結(jié),雙抗治療可能獲益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,,入組標(biāo)準(zhǔn)（N=349）：發(fā)病在6個月內(nèi)的TIA或非

37、致殘性缺血性卒中（定義為改良Rankin評分＜4分）或周圍動脈栓塞性事件患者事件是主動脈弓源性且經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）證實的斑塊厚度≥4 mm，預(yù)期生存期大于3年,R,華法林組(n=174)：INR：2~3,雙抗組(n=171)：氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-150mg/d,一項前瞻性、隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽、終點評估盲法的研究。主要終點：缺血性卒中、心肌梗死、周圍動脈栓塞、血管性死亡及顱內(nèi)出血的復(fù)合血管事件

38、次要終點：缺血性卒中/TIA、心肌梗死、血管性死亡、全因死亡、主要終點事件合并大出血、主要終點事件或血運重建、主要終點事件或血運重建或TIA、主要終點事件或全因死亡。,平均隨訪3.4年,Stroke. 2014;45:1248-1257,ARCH研究為主動脈弓源性卒中患者使用雙抗治療提供了一定價值的參考證據(jù),ARCH研究主要終點：雙抗組復(fù)合血管性事件發(fā)生率略低于華法林組，但未取得統(tǒng)計學(xué)差異,復(fù)合血管性事件發(fā)生率,P=0.2,Stroke

39、. 2014;45:1248-1257,ARCH研究次要終點：雙抗組血管性死亡事件發(fā)生率顯著低于華法林組,血管性死亡事件發(fā)生率,Stroke. 2014;45:1248-1257,P=0.013,ARCH研究安全性終點：雙抗組較華法林組略優(yōu)，但無統(tǒng)計學(xué)差異,作者在原文結(jié)果分析中指出：“對于主動脈弓源性的缺血性卒中/TIA患者，鑒于華法林顯著增加的血管性死亡以及INR調(diào)整劑量的復(fù)雜性，推薦抗血小板治療。因為長期阿司匹林+氯吡格雷應(yīng)用會

40、有更多的顱內(nèi)出血的信號，建議先給予短期雙抗治療（比如3個月），之后氯吡格雷單藥長期抗血小板治療?！?Stroke. 2014;45:1248-1257,2014年美國 AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南首次對主動脈弓源性的卒中患者進(jìn)行抗血小板治療,缺血性卒中/TIA患者存在明確主動脈弓粥樣硬化斑塊，應(yīng)予抗血小板治療（Ⅰ，A/新建議）,,Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.000000000

41、0000024,雙抗治療可能獲益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,,支架植入導(dǎo)致的血管損傷是支架內(nèi)血栓形成的主要原因之一,支架作為血管壁的異物, 可誘導(dǎo)血小板粘附和聚集, 并激活凝血級聯(lián)反應(yīng)；高壓球囊擴(kuò)張會導(dǎo)致血管內(nèi)膜層和中膜層的血管損傷，導(dǎo)致血栓形

42、成分子入血（包括斑塊組織）。 從而促進(jìn)強(qiáng)力血小板聚集，同時抗血小板作用的低反應(yīng)性會增加支架血栓的風(fēng)險。 因此，抗血小板治療是預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的最有效辦法。,Circulation. 2007;115:1051-1058,,國內(nèi)外指南均推薦PCI術(shù)后患者雙抗治療最好持續(xù)12個月,接受BMS的非ACS患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療至少1個月，最好持續(xù)12個月；接受DES植入的非ACS患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療至

43、少12個月接受BMS或DES植入的ACS患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月,,1. Circulation 2011;124:2574-2609； 2.中華心血管病雜志 2013;41(3）:183-194,抗血小板治療中國專家共識2013,ACCF/AHA/SCAI PCI指南2011,我國專家建議，對于IS患者行PTAS術(shù)后應(yīng)及時給予雙抗治療,中華內(nèi)科雜志.2013,52(3):271-275,PTAS術(shù)前氯吡格雷75mg/d+

44、阿司匹林100~300mg/d，5~7d；持續(xù)使用至術(shù)后6~9個月改為單一抗血小板藥物；如急診PTAS應(yīng)于術(shù)前氯吡格雷300mg+阿司匹林100~300mg頓服。,PTAS 圍手術(shù)期科學(xué)用藥與良好預(yù)后密切相關(guān)，但目前無指南可循。綜合此前發(fā)表的一系列登記試驗結(jié)果和國內(nèi)多中心經(jīng)驗， 《2013年癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療中國專家共識》建議——,雙抗治療可能獲益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（s

45、ICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,,國內(nèi)外指南均推薦，合并有ACS的IS患者應(yīng)給予雙抗治療,美國AHA/ASA 缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南 2014,對于缺血性卒中合并ACS或1年內(nèi)冠狀動脈內(nèi)支架置入患者，應(yīng)聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林進(jìn)行雙抗治療,,抗血小板治療中國專家共識 2013中國缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南

46、 2014,1. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024; 2.中華心血管病雜志.2013,41(3):183-194; 3.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版).2011,3(3):84-93,雙抗治療可能獲益更多的缺血性卒中人群,高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的

47、IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者,,目前臨床上對阿司匹林抵抗患者的常用處理方法,,,阿司匹林加量？,換用氯吡格雷？,然而，這些方法均缺乏強(qiáng)有力的循證證據(jù),阿司匹林加量？高劑量阿司匹林會顯著增加出血風(fēng)險,Eur Heart J 2009;30(8):900-7.,,P=0.009,105%,低劑量阿司匹林(≤ 100mg),高劑量阿司匹林(≥200mg),PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風(fēng)

48、險顯著增加105%,大出血發(fā)生率,一項隨機(jī)、對照、雙盲試驗，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和安全性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。,53,,而且，單用阿司匹林預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，獲益未能隨阿司匹林劑量增加而增加,54,J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197–199；,10項研究薈萃分析：不同劑量阿司匹林降低事件發(fā)生風(fēng)險百分比,,,

49、,-13%,-9%,-14%,,三組間 P=NS,換用氯吡格雷？阿司匹林抵抗患者使用氯吡格雷的效應(yīng)更強(qiáng),2014年美國ASA/AHA卒中/TIA二級預(yù)防指南指南中指出1： 對于正在服用阿司匹林期間仍發(fā)生缺血性卒中的患者，尚無證據(jù)表明增大阿司匹林劑量能夠提供額外的益處，但常會考慮換用其他抗血小板藥物氯吡格雷要3-7天才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度2 ——如果阿司匹林抵抗的患者停用阿司匹林，換用氯吡格雷，就會有3-7天不能發(fā)揮

50、抑制血小板的最大作用,,1.Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.00000000000000242. 氯吡格雷說明書,,阿司匹林,氯吡格雷,是否應(yīng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷？,那么，在準(zhǔn)備停用阿司匹林到氯吡格雷達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度這段時間，應(yīng)該如何用藥呢？,,,準(zhǔn)備停用阿司匹林，換用氯吡格雷,氯吡格雷達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,3-7天,目錄,阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治療的基石超急性期氯

51、吡格雷+阿司匹林雙抗治療抗栓治療風(fēng)險防范及管理策略,,能否選擇雙抗治療，需要權(quán)衡缺血與出血的風(fēng)險，進(jìn)行個體化的抗栓治療,Thromb Haemost 2010;103:1-8,抗凝治療時如何規(guī)避出血的風(fēng)險出血風(fēng)險評分——HAS-BLED,Chest. 2010 Nov;138(5):1093-1002010 ESC 房顫指南,非溶栓治療HT的危險因素,卒中的嚴(yán)重度 老年第一次CT掃描存在早期缺血跡象梗死區(qū)的大小心源性卒中

52、 高血糖/糖尿病,,消化道出血風(fēng)險評估及管理,雙抗治療,,,,阿司匹林的不良反應(yīng)機(jī)理,,抑制PGE2合成,粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成,,,胃粘膜保護(hù)作用,,胃粘膜損傷,,,,直接毒性作用,在胃粘膜堆積,阿司匹林緩慢釋放,,,,氯吡格雷抑制ADP受體發(fā)揮抗血小板作用,抑制血小板生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子,阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合,氯吡格雷不良反應(yīng)的機(jī)理,同時,抗血小板藥物均存在消化道損傷,2001-2004年

53、內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。,Gut. 2006;55:1731– 8.,UGIB*的調(diào)整后相對危險比,非ASA的NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,雙重抗血小板治療增加上消化道出血風(fēng)險,BMJ 2006;333:726–732,,藥物,阿司匹林單藥,VKA單藥,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+VKA,阿司匹林+雙嘧達(dá)莫,OR（95%CI

54、）,調(diào)整OR （95%CI）,以人口為基礎(chǔ)的安慰劑對照試驗,阿司匹林與氯比格雷合用的上消化道出血的 相對風(fēng)險是單用阿司匹林的4倍,,識別消化道出血高危人群,潰瘍病史,65歲以上,聯(lián)合使用NSAIDs /糖皮質(zhì)激素,聯(lián)合多種抗血小板 或抗凝藥,上消化出血病史,合并HP感染,預(yù)防性治療,對于需要接受抗血小板治療的患者，建議對曾有胃腸道 出血史者預(yù)防性應(yīng)用

55、PPI，對于存在多種其他出血高危 因素者，也可考慮應(yīng)用PPI預(yù)防胃腸道出血 即使在氯吡格雷治療時加用PPI可能會影響前者的抗血 小板作用，但其總獲益仍會超過潛在風(fēng)險，因而仍被視 為一種有效的治療策略 對于上消化道出血風(fēng)險較低者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用PPI或H2受體拮抗劑,2010 ACCF/ACG/AHA專家共識更新,既往有消化道潰瘍或消化道出血的患者，氯吡格雷可與PPI合用，最好除外奧美拉唑如患者有其他

56、多重危險因素，如Hp陽性、年齡超過65歲，或同時接受抗凝或皮質(zhì)激素治療，氯吡格雷可 與PPI合用（ⅠA）,需要根據(jù)消、化道損傷的危險和心腦血管疾病的危險進(jìn)行個體化評價如果患者僅表現(xiàn)為消化不良的癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥或胃黏膜保護(hù)劑如患者發(fā)生活動性出血，常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合但是對于ACS、植入裸金屬支架6個月內(nèi)、藥物涂層支架1年內(nèi)的患者，建議繼續(xù)雙重抗血小板治療。嚴(yán)重出血威脅生命時可能需要停用所有的抗凝

57、和抗血小板藥物,發(fā)生消化道損傷時是否停用抗血小板藥物,缺血性卒中抗血小板治療的風(fēng)險和效益平衡,,血栓,出血,抗血小板藥物消化道損傷和治療中國專家共識對植入支架后患者的建議,中華內(nèi)科雜志2009年7月第48卷第7期,2009年《抗血小板藥物消化道損傷和治療中國專家共識》推薦：,出血嚴(yán)重度與預(yù)后的判斷,急性上消化道出血患者的Rockall再出血和死亡危險性評分系統(tǒng),高危人群積分5分，中危3-4分，低危0-2分。,對于近期（金屬裸支架4周，

58、藥物涂層支架 6個月）植入 支架后出現(xiàn)嚴(yán)重上消化道出血的患者： 建議停用肝素、比伐盧定等抗凝藥及GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，除 非有進(jìn)行性出血，一般不需要輸注血小板 根據(jù) Rockall評分調(diào)整抗血小板治療，積分≤4，中斷抗血小板治 療的死亡風(fēng)險大于UGH，繼續(xù)行雙重抗血小板治療；積分≥ 5， 繼續(xù)口服氯吡格雷，停用阿司匹林48h再評估，2周內(nèi)加用阿司 匹林治療 持續(xù)出血者應(yīng)停用所有抗血小板藥

59、物，每天評估出血狀態(tài)，1~2 周內(nèi)加用氯吡格雷,長期隨訪,在抗血小板藥物長期治療中，除了規(guī)范使用正確劑量外，臨床醫(yī)生和患者均需要注意監(jiān)測和觀察消化道不適和出血等不良反應(yīng)，尤其在用藥最初12個月內(nèi)，重點是有高危因素的患者。需要注意有無黑便或不明原因的貧血，以早期發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。建議長期抗血小板治療的患者每1～3個月定期檢查便潛血，這是簡單、經(jīng)濟(jì)而又有效的方法,小結(jié),卒中急性期應(yīng)早期緊急干預(yù)，首選靜脈溶栓，不能進(jìn)行溶栓治療的患者，應(yīng)