酶活性位點非極性口袋的填充對增加結(jié)合力和選擇性的作用

1、1酶活性位點非極性口袋的填充對增加結(jié)合力和選擇性的作用——《基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計：探索酶活性位點的非極性口袋的適當?shù)奶畛洹纷x書報告姓名：孫芝琪學號：0558061在藥物設(shè)計學課程的學習中，我了解到藥物設(shè)計是藥物研究開發(fā)的中心環(huán)節(jié)，其研究內(nèi)容主要是先導(dǎo)物的衍生和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)的途徑主要有隨即或群集的篩選和基于靶點、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的合理藥物設(shè)計?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計，即從配體和靶點的三維結(jié)構(gòu)出發(fā)，以分子識別為基礎(chǔ)，引導(dǎo)先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)走向理性化，能直觀地進行

2、合理設(shè)計，借助計算機，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系（SAR）直接設(shè)計藥物（根據(jù)靶點3D結(jié)構(gòu)）和間接設(shè)計藥物（參考配體理化性質(zhì)和藥效基團模型）。論文《基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計：探索酶活性位點的非極性口袋的適當?shù)奶畛洹防没诮Y(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的方法研究酶活性位點的非極性口袋的填充。在藥物化學中，酶活性位點的非極性口袋的適當?shù)奶畛鋵τ谠黾咏Y(jié)合力和選擇性是很重要的。在藥物設(shè)計的學習中，我知道了靶點和配基的鎖鑰理論是藥物設(shè)計的基本原理，兩者之間須形狀互補，或通過各自的變

3、構(gòu)作用以適應(yīng)對方的構(gòu)象要求而契合，還需性質(zhì)互補，如靜電相互作用、氫鍵相互作用、疏水性相互作用等。此外還有溶劑效應(yīng)的影響，藥物與靶點的協(xié)調(diào)運動等。這些都反映了靶點對配體的分子識別要求。藥物受體相互作用方式有相互作用力契合，空間形狀契合和誘導(dǎo)契合。其中誘導(dǎo)契合是在藥物受體相互作用時，具有柔性或可塑性的受體結(jié)合部位受藥物的誘導(dǎo)而發(fā)生構(gòu)象的變化，產(chǎn)生可逆的、互補性的契合。藥物受體相互作用力的類型有范德華力，疏水鍵，氫鍵，離子鍵，偶極偶極相互作用

4、和誘導(dǎo)偶極作用等。受體結(jié)合部位是受體中含有的與配體發(fā)生分子間相互作用而結(jié)合的部位。首先對這篇論文的內(nèi)容概括一下。在對發(fā)現(xiàn)有效的酶抑制劑的基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法中，作者在通過占有這些口袋來獲得合適的結(jié)合親和力的過程中遇到了各種各樣的挑戰(zhàn)。三環(huán)凝血酶抑制劑的氟掃描發(fā)現(xiàn)了有利的直角偶極C?FC＝O相互作用。有效率的陽離子π鍵互相作用在Xa因子（另一種通過血液階式凝固器的絲氨酸蛋白酶）的S4口袋形成。從兒茶酚O轉(zhuǎn)甲基酶（一種基于左旋多巴的治療帕金森

5、病的靶點）的單到雙酶作用物抑制劑的轉(zhuǎn)變，使一個以前從未研究過的疏水口袋開始全面開發(fā)。酶活性位點的口袋的構(gòu)象預(yù)排列對得到結(jié)合的親和力是至關(guān)重要的。這由類異戊二烯生物合成的非甲戊二羥酸途徑的兩個酶IspE和IspF能證明，這兩個酶是抗瘧的靶點。破壞進入口袋的過程中的水網(wǎng)絡(luò)可能造成所有的結(jié)合釋放在占有時所獲得的焓，這在志賀氏菌病的靶點的tRNA鳥嘌呤轉(zhuǎn)糖基酶的研究中已揭示出來了。另一個抗瘧靶點plasmepsinII的活性位點的研究顯示了合適

6、的非極性空穴的填充原則（原本是為合成的主客系統(tǒng)而開發(fā)的）對酶環(huán)境也適用?；诮Y(jié)構(gòu)的配體設(shè)計在先導(dǎo)物一代和最優(yōu)化中越來越多地應(yīng)用，只要大量靶蛋白的結(jié)構(gòu)信息能通過X射線結(jié)晶學或核磁共振（NMR）分析。先導(dǎo)物可能活性不強，作用特異性低，也可能藥物代謝動力學性質(zhì)不佳或存在不良作用、毒性較大而無效。先導(dǎo)物的優(yōu)化是對先導(dǎo)物作結(jié)構(gòu)改造和修飾，以改善藥效學和藥動學性質(zhì)，獲得療效好、毒副作用小的新藥結(jié)構(gòu)。X射線晶體學和核磁共振是分子三維結(jié)構(gòu)測定的方法。X

7、射線晶體學是通過對衍射的位置、強度計算，讀出原子坐標值，解析結(jié)構(gòu)，得到晶體空間結(jié)構(gòu)。計算機分子模型技術(shù)可將上述數(shù)學數(shù)值和符號轉(zhuǎn)化為高分辨率的分子模型。X射線晶體學測得的是晶體狀態(tài)下的優(yōu)勢構(gòu)象。核磁共振技術(shù)(NMR)可測定溶液中分子結(jié)構(gòu)優(yōu)勢構(gòu)象及其動力學性質(zhì)，得到的三維結(jié)構(gòu)信息更好代表生物環(huán)境下的分子，還能研究生物大分子內(nèi)部動力學的特點，也可測定蛋白質(zhì)或核酸與藥物相互作用的構(gòu)象?；诮Y(jié)構(gòu)的配體設(shè)計的成功與對原子確定的分子識別過程深刻的理解

8、密切相關(guān)。靶點與藥物相互作用的第一步是分子識別。分子識別是指生物分子之間發(fā)生的特殊的、專一性的相互作用，通過分子間相互作用力而結(jié)合形成復(fù)合體3索在這樣一個π電子充裕的環(huán)境中有機氟可能帶來的好處。研究顯示()25的二氟甲基殘基指向遠距離的Trp60D的π電子充裕的吲哚環(huán)。生物學的結(jié)果證實了預(yù)期的相對胰島素極佳的選擇性。這個研究證實了，與相似大小的烷基和烯基殘基相比，氟烷殘基引入排列有芳香環(huán)的親脂性緊口袋不充分增加也不充分減少結(jié)合親和力。因

9、此，有機氟不僅可能用于配體來調(diào)節(jié)物理化學的和新陳代謝的特性，也可能用于獲得結(jié)合親和力和選擇性。NH2HNNNOHHOOHCL()1NH2HNNNOHHHCL()2OFNH2HNNNOHHOOHCL()8OONH2HNNNOHHHCL()9NH2HNNNOHHHCL()19CHMe2FRH()20CH2Me()21HC=CH2()22(CH2)2Me()23CH2CH=CH2()24CH2F()25CHF2()26CH2CH2F()27C

10、H2CHF2RNH2HNNNOHHHCL()28R=NMe3Br()29R=CMe3②芳香盒中Xa因子：陽離子π鍵互相作用。是生物配位中最強的驅(qū)動力之一。在藥物靶點相互作用力學習中，我學習到陽離子π鍵相互作用是電荷轉(zhuǎn)移作用的一種。電荷轉(zhuǎn)移作用通過供體分子的電子從最高占據(jù)分子軌道轉(zhuǎn)移到靶點分子的最低空缺分子軌道，造成電荷的偏離，生成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。電子供體為含未共享電子對或負電荷的基團，陽離子π鍵互相作用中電子接受體為金屬離子，作用較強。