單純皰疹病毒復發(fā)感染及其與妊娠等熱點問題探討

1、單純皰疹病毒復發(fā)感染及其與妊娠等熱點問題探討,廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科楊慧蘭,www.gzskin.cn,概述,1.單純皰疹病毒（Herpes simplex virus, HSV）,雙股DNA病毒，分HSV-1和HSV-2兩種亞型,I 型主要引起單純皰疹,Ⅱ型主要引起生殖器皰疹全球發(fā)病率第二的性傳播疾病,是西方發(fā)達國家生殖器潰瘍的最常見原因,易傳播 :人是單純皰疹病毒唯一的自然宿主可在人體內(nèi)建立終生潛伏可因各種非特異性刺激

2、引起復發(fā),單純皰疹病毒的特點,正常人群中50-70%為無癥狀病毒攜帶者，病毒以潛伏狀態(tài)存在。,HSV感染的類型,原發(fā)感染(顯性感染, 癥狀較重,病程長)潛伏感染(無臨床表現(xiàn),缺乏病毒抗原，但有病毒基因組, 可檢測到LAT)亞臨床感染(70-80% HSV-2無癥狀型HSV,并非真正無癥狀,皮疹小不典型)復發(fā)感染(原發(fā)部位80%,較原發(fā)輕,時間短),討論內(nèi)容,單純皰疹病毒復發(fā)感染 HSV感染與妊娠的關系,HSV-2是通過與

3、宿主細胞的吸附、進入、脫殼、基因激活、復制增殖而完成一個感染過程。 潛伏感染：HSV感染宿主在機體持續(xù)存在而無臨床癥狀；缺乏病毒抗原，有病毒基因組的存在。 復發(fā)感染：病毒基因激活后病毒開始復制,形成皰疹性損害。,單純皰疹發(fā)病機制,,潛伏感染,ICP0等立即早期蛋白表達,早期蛋白表達,晚期蛋白表達,病毒激活復發(fā) !,HSV 級連表達,潛伏機制研究的熱點 LATs,潛伏相關轉(zhuǎn)錄體LATs（Latency Associat

4、ed Transcripts）是HSV病毒在潛伏期間大量存在和被轉(zhuǎn)錄的一組RNA。LATs被認為在HSV病毒潛伏的建立、維持及再激活過程中起重要作用。,,,單純皰疹病毒感染的臨床表現(xiàn),1.初發(fā)感染: 原發(fā)感染非原發(fā)感染2.潛伏感染3.復發(fā)感染,易傳播，正常人群中50-70%為無癥狀病毒攜帶者，病毒以潛伏狀態(tài)存在。,原發(fā)感染,首次感染HSV-2全身癥狀和局部癥狀明顯，病程較長癥狀出現(xiàn)于HSV感染后2—20天（平均4

5、—5天）皮膚、粘膜病損,皮疹初為斑疹、丘疹,局部簇集的小水皰 常伴有發(fā)熱、頭痛、肌痛、全身不適或乏力等全身癥狀。,潛伏感染和復發(fā),復發(fā)時間：潛伏感染后4個月左右持續(xù)時間：6—10天復發(fā)頻率：個體差異較大發(fā)生部位：與原發(fā)感染相同癥狀表現(xiàn)：發(fā)疹前數(shù)小時-5天 局部不適感：瘙癢，燒灼，刺痛， 隱痛，麻木，會陰墜脹感病程較初發(fā)短，皮損數(shù)目較少，分布不對稱，自覺癥狀輕微，全身癥狀少見。

6、,復發(fā)感染的誘發(fā)因素,病毒長期潛伏在患者局部的感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)，伺機活動；在人體抵抗力下降時如患有發(fā)熱性疾病、感冒過度疲勞、睡眠不足、精神緊張（緊張恐懼）過度日曬、胃腸功能紊亂時易復發(fā)；人體對單純皰疹病毒感染不能產(chǎn)生永久性免疫力。復發(fā)性單純皰疹患者常有細胞免疫缺陷的問題，,,潛伏感染和復發(fā),HSV-1,HSV-2,潛伏,潛伏,,,三叉神經(jīng)節(jié)骶尾神經(jīng)節(jié),非特異性剌激,免疫功能下降,,,原發(fā)性GH,復發(fā)性RGH,初發(fā)與復發(fā),治療現(xiàn)狀,,

7、傳統(tǒng)治療:一定程度上縮短病程、減少排毒和促進愈合 缺點:不能徹底清除病毒及防止?jié)摲腥竞蛷桶l(fā) 研發(fā)預防性和治療性疫苗是解決感染性疾病最有效和最 有前景的方法,防 治 策 略,國外指南推薦的治療方案,1、初發(fā)患者: 　①阿昔洛韋400mg,每日3次，或200mg, 每日5次,共7-10d。②泛昔洛韋250mg,每日2次,共7-10d。③伐昔洛韋1.0g,每日2次,共7～10 d。 2、復發(fā)患者: ①阿昔洛韋400mg

8、,每日3 次或200mg,每日5次或800mg/d,共5d。②泛昔洛韋125 mg,每日2次,共5 d。③伐昔洛韋500mg,每日2次,共3-5d或1.0g,每日1次,共5d。 間歇療法：伐昔洛韋500mg,每日2次 4-6月,,防 治 策 略,復發(fā)次數(shù)≥6次/年),抑制治療可使復發(fā)危險降低70%~80%。該療法對于復發(fā)次數(shù)較少的患者也同樣有效。每日服用阿昔洛韋長達6年和服用伐昔洛韋或泛昔洛韋1年的安全性和有效

9、性已獲得證實。,2009版指南,長期抑制療法對于發(fā)作頻繁（每年發(fā)作次數(shù)≧6次）的患者，可采用長期抑制療法，其目的在于減少服藥期間的發(fā)作次數(shù)，降低傳染性，減輕患者心理壓力。但尚無證據(jù)表明抑制療法可以有效阻止停藥后復發(fā)。 參照國外指南及用藥經(jīng)驗。推薦方案：　　阿昔洛韋400mg，口服，每日2次；或　　伐昔洛韋500mg，口服，每日1次。?。栝L期連續(xù)給藥，其療程視患者需求和療效而定，多主張1年甚至更長時間。,,我們：伐昔洛

10、韋500mg,每日2次一月-2月， 第3月，1/日，第4月：1/隔日 4-6月 病毒培養(yǎng)，CPE，ELISA PCR,長期抑制療法的價值,口服伐昔洛韋500mg/d可以獲得：長期抑制療法10年，可以減少復發(fā)的頻率可以減少50%復發(fā)患者的傳播；可以減少95%無癥狀亞臨床排毒；長期治療安全性有保障,安德魯斯臨床臨床皮膚病學（第十版）p385-387,典型病例,梁XX,男,55歲,龜頭冠狀溝集簇

11、性水皰,RGH8年, 每月發(fā)1-2次,阿昔洛韋0.2,5/日半年 中華醫(yī)學雜志2000,(2)97_99 98英文版報道:WCD AUS 我國南方1例生殖器皰疹復發(fā)型野生株中擴增克隆出糖蛋白D基因序列。結果: 將野生株和Sav株DNA序列及氨基酸序列同HSV-2G株比較,發(fā)現(xiàn)其DNA同源性為99.2%,氨基酸同源性為99.1% 治療方案:0.5,5/日10天;0.5/日tid 10天;0.5/日QD 10天

12、 0.25/日10天;0.25/隔日10天;0.25/日x30 10天 對阿昔洛韋的敏感性降低可能是由病毒胸腺嘧啶激酶或DNA 聚合酶的突變引起。這些變異株的毒力與野生型病毒株相似。,中醫(yī)藥治療,局部治療：原則：清熱解毒，燥濕殺蟲。常用藥物：馬齒莧、青黛、土茯苓、蛇床子、蚤休、公英、苦參、半枝蓮、大黃、白鮮皮等外洗或濕敷。全身治療：原則：發(fā)作期治療重在祛邪,治法為清熱利

13、濕解毒;非發(fā)作期治療重在扶正祛邪,標本兼顧,治法為清熱解毒或清熱燥濕。常用藥物：板藍根、甘草、澤瀉、柴胡、龍膽草、生苡仁、大青葉、當歸、梔子、虎杖、黃柏、白花蛇舌草、馬齒莧、車前子、赤芍、土茯苓、蒼術、黃芩、生地、木通、公英、銀花、地丁等。,防 治 策 略,單純皰疹病毒與妊娠的問題？？,1、HSV感染與妊娠的相互影響 2、孕母HSV感染3、母嬰傳播途徑4、新生兒HSV感染 5、孕婦HSV感染的檢測評估6、分娩方式

14、及防治,妊娠一種特殊狀態(tài)孕婦的生理及病理與正常人群有差異易初發(fā)或潛伏感染復發(fā)可通過胎盤感染胎兒引起流產(chǎn)、死胎、畸形,單純皰疹病毒與妊娠,盡管生殖器皰疹合并妊娠很常見，但小孩患新生兒皰疹的危險性并不大，特別是當在妊娠后期（妊娠第7～9月）之前就患上了生殖器皰疹。 在活產(chǎn)兒中新生兒皰疹的發(fā)病率：美國：1/1,800～5,000，英國：1/60,000，澳大利亞和法國：1/10,000，荷蘭：1/35,000。大多數(shù)患有生殖器皰

15、疹的婦女能夠生出健康的小孩,,在懷孕之前就患過生殖器皰疹的婦女，將HSV傳播給其嬰兒的危險性很低。由于她們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)產(chǎn)生了抗體，這種抗體能夠由血液通過胎盤進入胎兒體內(nèi)。即使在分娩時產(chǎn)道內(nèi)有HSV活動，抗體也有助于保護小孩。醫(yī)生會采取措施來保護孩子的。,HSV感染與妊娠的相互影響,妊娠可能影響GH的病情、復發(fā)率及復發(fā)的嚴重程度妊娠期間HSV 感染對妊娠結局無顯著影響臨近分娩時的感染和新生兒HSV 感染和相關疾病有關,研究顯示，

16、妊娠期天然殺傷細胞 (NK)的細胞毒性減弱，可減少胎兒對胎盤的排斥反應，但卻使母體更易感染 HSV。且在妊娠期首次感染HSV病情較非妊娠婦女嚴重，可導致新生兒皰疹性腦病、皰疹性肝炎或播散性感染Frederick DM, Bland D, Gollin Y . Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously healthy pregnantwoman

17、. J ReprodMed,2002,47:591-596.,孕母HSV感染,妊娠期母體更易感染 HSV，且在妊娠期首次感染HSV病情較非妊娠婦女嚴重母親妊娠中感染的時間是新生兒是否發(fā)病及疾病的嚴重程度的決定因素。,孕母HSV感染,妊娠前三個月感染HSV，可經(jīng)胎盤感染胎兒,引起流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形 罕見妊娠后三個月發(fā)生原發(fā)感染，對孕婦影響較大，孕婦易發(fā)生嚴重病變,Kriebs JM: Understanding herpes s

18、implex virus: transmission,diagnosis, and considerations in pregnancy management. J Midwifery Womens Health 2008, 53:202-208.,母嬰傳播途徑,宮內(nèi)感染 經(jīng)胎盤感染 經(jīng)宮頸逆行感染 多見 產(chǎn)道感染 選擇剖宮產(chǎn),胎兒感染,胎兒及新生兒HSV感染都來自母親是否感染取決于母親

19、的感染與免疫狀態(tài)母親妊娠期首次感染 所產(chǎn)嬰兒 HSV發(fā)病率 50% ,而復發(fā)性GH患者所產(chǎn)嬰兒 HSV發(fā)病率不到 3%Kesson AM. Paediatr Drugs. 2001;3(2):81-90.Management of neonatal herpes simplex virus infection.,新生兒HSV感染,主要為HSV-2感染 病死率高新生兒感染HSV-1者較感染HSV-2者預后好 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受感染

20、的新生兒能發(fā)育障礙 復發(fā)性GH較原妊娠期發(fā)性GH發(fā)生新生兒感染的機會明顯低,新生兒感染HSV發(fā)病率,CountryPopulation Rate of neonatal HSVUSASeattle, WA1 in 3,200USABirmingham, AL1 in 2,700UKNational voluntary reporting1 in 60-70,000NetherlandsNa

21、tional1 in 35,000NorwayNational (CNS only)1 in 25,000SwedenStockholm1 in 15,000JapanNational1 in 14-20,000,,Kimberlin et al., clinical microbiology Reviews Jan,2004,新生兒HSV感染的表現(xiàn),①全身播散型 ②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染型 ③局限

22、性感染型,產(chǎn)時及產(chǎn)后感染HSV,播散性疾病~ 25%DICPneumoniaHepatitisCNS involvement (60% to 75%)腦炎 (CNS disease)~ 30%SeizuresLethargyIrritabilityPoor feedingTemperature instability皮膚，眼睛和口腔 (SEM disease)~ 45%,Kimberlin et a

23、l., clinical microbiology Reviews Jan,2004,病原學檢查,細胞培養(yǎng) 金標準抗原檢測血清抗體檢核酸檢測,Vero 細胞培養(yǎng)鑒定HSV-2標準株,,,Vero細胞,,HSV-2Sav感染(CPE),ELISA檢測HSV病毒抗體?,HSV IgM 陽性 近期感染 三月 HSV IgG 陽性 長期存在？TORCH 優(yōu)生優(yōu)檢測Western Blot,PCR或?qū)崟rPCR檢測病毒DN

24、A 組織樣本：皮損，皰液或粘膜， CSF 羊水 敏感性 ：97-98% 特異性 ：-100% 優(yōu)點 ： PCR:最敏感的方法，結果快 實時PCR：快速擴增， 定量分析病毒載量,,如果母親在妊娠最后三個月中患上生殖器皰疹，其小孩發(fā)生新生兒皰疹的危險性最大。這是由于新近感染皰疹的母親還未產(chǎn)生足夠的抗體來抵抗病毒，因

25、而在小孩出生之前和出生時，就不能得到自然的保護。此外，新近獲得的生殖器HSV感染通常很活躍，因此很可能在分娩期間，會有病毒出現(xiàn)在產(chǎn)道中,對于孕婦HSV感染的普遍性以及危害性已經(jīng)引起人們的過度重視。妊娠晚期首次感染 GH是HSV垂直傳播的最大危險因素，因此預防和處理妊娠晚期 HSV感染是降低胎兒或新生兒感染的關鍵。,妊娠合并生殖器皰疹的治療,妊娠期原發(fā)生殖器皰疹或復發(fā)，可應用阿昔洛韋或伐昔洛韋治療，劑量見下表。由于阿昔洛韋和伐昔洛韋尚未被

26、批準應用于孕婦，因而在治療之前應簽署知情同意書。目前，在應用抗病毒治療后，尚未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形的病例，長期影響尚未進行評估,Andrew,WW berlinlin DF .Valacyclovir therapy to reduce recurrent genital herpes in pregnant women Am J obset Gynecol 2007 Jan 196(1)17,妊娠合并生殖器皰疹的抗病毒療法,Elena An

27、zivino,Herpes simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art of epidemiology, diagnosis, therapy and prevention, Journal Virology 2009, 6:40,分娩方式,自然分娩：妊娠早中期感染，可以從妊娠32周起取陰道分泌物進行病毒培養(yǎng)。如果連續(xù)兩次培養(yǎng)陰性，并且分娩時無生殖

28、器皰疹皮損，可以進行自然分娩 剖宮產(chǎn)術 ：如果妊娠后三個月初次感染，目前分娩方式尚未達成共識。多數(shù)指南傾向于在妊娠最后4-6周行剖宮產(chǎn)術,Sauerbrei A, Wutzler P: Herpes simplex and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of pre-vention, diagnosis and therapy

29、. Part 1: herpes simplex virus infections. Med Microbiol Immunol 2007, 196:89-94.,防治措施,重視孕前及孕期教育，使易感個體了解其危險性，避免過度緊張。作為臨床醫(yī)師也應當注意單純皰疹病毒嚴重并發(fā)癥的發(fā)生及其不可預測性。以期同婦產(chǎn)科醫(yī)師共同配合，達到最好的解決效果,我們已經(jīng)開展的工作,HSV,gD,gG,,型特異性抗原,保護性抗原,,,,LATs,治療,診斷