曲妥珠單抗輔助治療研究匯總

1、曲妥珠單抗輔助治療研究匯總,僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人士參考2016, 02－Herceptin-ACE-2014,02,聲 明,本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)。曲妥珠單抗在中國(guó)的乳腺癌適應(yīng)癥為：HER2 過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

2、乳腺癌輔助治療：?jiǎn)嗡庍m用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類(lèi)抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2 過(guò)度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。,目錄,曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠單抗長(zhǎng)短療程研究FinHerPHARE研究

3、曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療 (HERA),曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT 密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問(wèn)題延遲治療HER-2陽(yáng)性小腫瘤HER-2陽(yáng)性小葉癌（ILC）,,,,,,,,,,Lapatnib Approved,Preoperative trials of Dual Blockade,HER2+ 乳腺癌:  主要研究進(jìn)展,1998,Trastuzumab  

4、Approved,2002,First  Preoperative  Trials  Reported  Paving  The  Way  For  Use  in  Early  Stage  Disease,2005,2005,Three  

5、;Large  Adjuvant  Trials    Reported,2007-­ 2008,2010,Initial Trials  of  T-­DM1,  Pertuzumab,   Neratnib,Pertuzumab  Approved,2012,2013,T-

6、DM1Approved,曲妥珠單抗一年輔助治療研究,HERA: 研究設(shè)計(jì),Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,HER2陽(yáng)性侵襲性 EBC (N=5102)*,隨機(jī)分組,*分層因素: 淋巴結(jié)狀態(tài), 輔助 CT 方案, 激素受體狀態(tài)和 內(nèi)分泌治療, 年齡, 區(qū)域,觀察(n=1698),1年的曲妥

7、珠單抗8 mg/kg?6 mg/kg每3周用法(n=1703),2年的曲妥珠單抗8 mg/kg?6 mg/kg每3周用法(n=1701),,手術(shù) + (新)輔助CT±RT,,,,,,,,交叉,(n=885),127 vs 220P<0.0001,218 vs 321P<0.0001,369 vs 458P<0.0001,無(wú)病生存（DFS）獲益,不同時(shí)間點(diǎn)的1年組對(duì)照觀察組的DFS IT

8、T分析總結(jié),Aron Goldhirsch et al. Lancet Oncol. 2013.,2005(0%),2006(4.3%),2008(33.8%),,,,0.54,0.64,0.76,中位隨訪(% 選擇性交叉后的隨訪時(shí)間),1年期曲妥珠單抗對(duì)照觀察組的DFS事件數(shù)量,中位隨訪 1 年,中位隨訪 4 年,中位隨訪 2 年,1年期曲妥珠單抗更優(yōu),觀察組更優(yōu),總生存獲益,不同時(shí)間點(diǎn)的1年組對(duì)照觀察組的OS ITT

9、分析總結(jié),中位隨訪(% 選擇性交叉后的隨訪時(shí)間),1年期曲妥珠單抗對(duì)照觀察組的死亡事件數(shù)量,29 vs 37P=0.26,59 vs 90P=0.0115,182 vs 213P=0.1087,2005(0%),2006(4.1%),2008(30.9%),0.76,0.66,0.85,中位隨訪 1 年,中位隨訪 4 年,中位隨訪 2 年,,,,,Aron Goldhirsch et al. Lancet Onco

10、l. 2013.,中位隨訪8年時(shí)的HERA研究，無(wú)論是否經(jīng)過(guò)選擇性交叉，在意向性治療（ITT）分析結(jié)果顯示：接受1年曲妥珠單抗治療對(duì)比觀察組在DFS和OS上獲得持續(xù)且顯著的獲益。本研究表明1年的曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。,中位隨訪8年的1年組對(duì)照觀察組的DFS 和OS分析總結(jié),HERA: 4年隨訪不良事件和心臟研究終點(diǎn),*交叉患者從開(kāi)始曲妥珠單抗治療始被刪失; ?不包括心臟死亡?20 紐約

11、心臟協(xié)會(huì)II和13 紐約心臟協(xié)會(huì)III和IV§ 無(wú)癥狀或有輕微癥狀,Gianni L, et al. 2011,曲妥珠單抗治療心臟不良事件發(fā)生率低,HERA: 8年隨訪不良事件和心臟研究終點(diǎn),*交叉患者從開(kāi)始曲妥珠單抗治療始被刪失; ?不包括心臟死亡?20 紐約心臟協(xié)會(huì)II和13 紐約心臟協(xié)會(huì)III和IV§ 無(wú)癥狀或有輕微癥狀,Gianni L, et al. 2011,曲妥珠單抗治療心臟不良事件發(fā)生率低,HE

12、RA: 小結(jié),中位隨訪8年時(shí)的HERA研究，無(wú)論是否經(jīng)過(guò)選擇性交叉，在意向性治療（ITT）分析結(jié)果顯示：接受1年曲妥珠單抗治療對(duì)比觀察組在DFS和OS上獲得持續(xù)且顯著的獲益。本研究表明1年的曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。1年的 曲妥珠單抗輔助治療耐受好 4年隨訪后顯示總心臟事件發(fā)生率低,Gianni L, et al. 2011,1年曲妥珠單抗治療是所有HER2-陽(yáng)性 EBC患者的基礎(chǔ)治療,

13、,6 x T + C,AC→T,AC→TH,TCH,1年的曲妥珠單抗,HER2陽(yáng)性淋巴結(jié)陽(yáng)性 or 高風(fēng)險(xiǎn) 淋巴結(jié)陰性 EBCN=3222按淋巴結(jié)及激素受體狀態(tài)分層,,,,,4 x AC,4 x T,→,1年的曲妥珠單抗,BCIRG 006: 研究設(shè)計(jì),4 x AC,4 x T,AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 環(huán)磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4T: 多西他賽 100 mg/m2 q3w x 4 (75

14、 mg/m2 q3w x 6，當(dāng)聯(lián)合卡鉑)C: 卡鉑 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠單抗的用法為化療期間每周(4 mg/kg 首劑, 然后 2 mg/kg qw), 隨后6 mg/kg q3w，作為單藥治療至滿(mǎn)12個(gè)月的治療療程,Slamon D, et al. 2011,→,,存活且無(wú)疾病(%),,,,AC?THTCH AC?T,n107410751073,事件185214257,BCIRG 006:5年

15、隨訪后DFS,自隨機(jī)開(kāi)始，年,,,,Slamon D, et al. 2011,AC?THTCH AC?T,,HR0.640.75 1 (ref),95% CI0.53?0.780.63?0.90?,P值<0.0010.04?,兩個(gè)方案中曲妥珠單抗治療的顯著 DFS 獲益,,,,BCIRG 006:5年隨訪后OS,存活 (%),自隨機(jī)開(kāi)始，年,Slamon D, et al. 2011,AC?THTCHA

16、C?T,AC?THTCH AC?T,n107410751073,事件94113141,,,,,HR0.630.77 1 (ref),95% CI0.48?0.810.60?0.99?,P值<0.0010.038?,長(zhǎng)期隨訪曲妥珠單抗的顯著OS獲益,BCIRG 006: 5年隨訪療效研究終點(diǎn)總結(jié),185 vs 257,0.64 (0.53?0.78),No. 事件曲妥珠單抗 vs 觀察,HR (

17、95% CI),214 vs 257,0.75 (0.63?0.90),,,,0.0,,0.5,,1.0,1.5,DFS,OS,,AC→TH,TCH,AC→TH,TCH,94 vs 141,0.63 (0.48?0.81),113 vs 141,0.77 (0.60?0.99),,,,,,,,,,,,,,,,,HR (95% CI),Slamon D, et al. 2011,支持曲妥珠單抗,支持觀察,曲妥珠單抗聯(lián)合含蒽環(huán)和非含蒽環(huán)方案

18、顯示持續(xù)的療效獲益,BCIRG 006: 3/4級(jí)非血液學(xué)不良事件,*統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較少事件,Slamon D, et al. 2011,5年隨訪后不同治療組間3/4級(jí)非血液學(xué) AEs發(fā)生率低,BCIRG 006: 3/4級(jí)血液學(xué)不良事件,Slamon D, et al. 2011,*統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較少事件,5年隨訪后不同治療組間3/4級(jí)血液學(xué) AEs發(fā)生率相似,BCIRG 006:心臟死亡和CHF(獨(dú)立調(diào)整),Slamon D, et a

19、l. 2009; Slamon D, et al. 2011,長(zhǎng)期隨訪顯示穩(wěn)定CHF率,,P=0.0121,,P<0.001,,,BCIRG 006: 平均LVEF(所有觀察),Slamon D, et al. 2011,,兩個(gè)赫賽汀治療組中LVEF >50% 長(zhǎng)期維持且TCH組功能恢復(fù)好,59,62,63,65,66,0,,,,,,60,,48,,58,24,12,64,61,60,時(shí)間（月）,LVEF 點(diǎn) (%),,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,AC→T(n=1014),AC→TH(n=1042),TCH(n=1030),,,,,,,36,,BCIRG 006: 小結(jié),1年曲妥珠單抗治療提供顯著的臨床獲益，且該獲益5年隨訪后依然保持顯著的DFS和OS獲益長(zhǎng)期隨訪后依然保持曲妥珠單抗和多西他賽同時(shí)使用有效且耐受好無(wú)論聯(lián)合蒽環(huán)或非蒽環(huán)化療，曲妥珠單抗治療持續(xù)獲益兩種聯(lián)合耐受性好非蒽環(huán)為基礎(chǔ)化療不良事件 (包括心血管事件) 發(fā)生率更

21、低,曲妥珠單抗 可以聯(lián)合含蒽環(huán)或非蒽環(huán) (TCH) 治療, 提供了靈活的選擇,Slamon D, et al. 2011,NCCTG N9831: 研究設(shè)計(jì),Romond EH, et al. 2005,HER2陽(yáng)性EBCN=2614,,隨機(jī)分組,AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),紫杉醇(qw x 12),紫杉醇(qw x 12),曲妥珠單抗(qw x 52),紫杉醇

22、(qw x 12) + 曲妥珠單抗 (qw x 52),NCCTG N9831 用于比較聯(lián)合或序貫曲妥珠單抗和紫杉醇的方案,A組,,,B組,,,C組,注: 序貫組(B) 從和NSABP B-31的聯(lián)合分析中排除,,,,,n=819,n=981,n=814,AC = 多柔比星/環(huán)磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w × 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk × 12)曲妥珠單抗 4 mg/kg 首劑，然后 2

23、mg/kg qw × 52,NSABP B-31: 研究設(shè)計(jì),Romond EH, et al. 2005,HER2陽(yáng)性EBCN=2043,,隨機(jī)分組,AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),紫杉醇(q3w x 4 or qw x 12),紫杉醇(q3w x 4 或 qw x 12) + 曲妥珠單抗 (qw x 52),組 1,,,組 2,,,,n=1024,n=1019,AC = 多柔比

24、星/環(huán)磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w × 4紫杉醇 175 mg/m2 q3w × 4 or 80 mg/m2 qw × 12曲妥珠單抗 4 mg/kg 首劑，然后 2 mg/kg qw × 52,= AC (多柔比星/環(huán)磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w × 4)= T(紫杉醇 80 mg/m2/wk × 12)= T(紫杉醇 175 mg/m2

25、q3w × 4 or 80 mg/m2 qw × 12)= H(曲妥珠單抗 4 mg/kg 首劑，然后 2 mg/kg qw × 52),,,,,聯(lián)合分析: 研究設(shè)計(jì),Perez EA, et al. 2011,對(duì)照 組 (n=2017): AC?T,NCCTG N9831 A組(n=971),NSABP B-31 1組(n=1046),曲妥珠單抗 組 (n=2028): AC?TH,NCCTG N98

26、31 C組(n=973),NSABP B-31 2組(n=1055),T,H,AC,T,T,H,AC,T,AC,AC,,,同時(shí)使用曲妥珠單抗和紫杉醇,聯(lián)合分析: 4年隨訪后DFS,,,隨訪 (年),存活且無(wú)疾病(%),,,395,702,1132,1881,,,,,,,495,891,1300,1952,No.at risk,,,,1756,1652,4年時(shí)分層 HR = 0.52 (95% CI: 0.45?0.60); P<

27、0.001因素: 淋巴結(jié), 激素受體狀態(tài), 紫杉醇用法, 研究,73.7%,86.8%,79.0%,85.7%,92.4%,88.0%,AC?T,AC?TH,,,,Perez EA, et al. 2011,所有時(shí)間點(diǎn)曲妥珠單抗治療顯示顯著的 DFS 獲益,,,,,,存活 (%),4年時(shí)分層HR = 0.61 (95% CI: 0.50?0.75); P<0.001因素: 淋巴結(jié), 激素受體狀態(tài), 紫杉醇用法, 研究,85.6

28、%,96.1%,,92.7%,93.0%,,95.1%,97.7%,聯(lián)合分析: OS 第4年時(shí)隨訪,,AC?T,AC?TH,,Perez EA, et al. 2011,隨訪 (年),503,886,1375,1960,,,,,,,554,976,1420,1991,No.at risk,,,,1875,1816,長(zhǎng)期隨訪后顯示OS顯著獲益于曲妥珠單抗治療,聯(lián)合分析:心臟事件獨(dú)立判定,Russell SD, et al. 2010,曲

29、妥珠單抗治療后有癥狀心臟事件發(fā)生率 非常低，為 2.0%，大部分患者治療后恢復(fù),NCCTG N9831和NSABP B31: 小結(jié),在本次4000多病人的分析中, 4年隨訪后，1年曲妥珠單抗提供持續(xù)的長(zhǎng)期的長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)DFS事件率相對(duì)減少48%死亡率相對(duì)減少39%曲妥珠單抗伴隨心臟事件發(fā)生率低、隨著時(shí)間推移未顯示增加,,1年曲妥珠單抗聯(lián)合或序貫紫杉醇治療提供長(zhǎng)期獲益,Perez EA, et al. 2011,小結(jié),曲妥珠單抗治

30、療的DFS和OS獲益長(zhǎng)期隨訪后依然保持曲妥珠單抗可與化療聯(lián)合或序貫使用,為臨床醫(yī)生提供不同選擇，以便為患者提供更適合的治療曲妥珠單抗治療耐受性好心臟事件累積發(fā)生率長(zhǎng)期隨訪后保持在低水平,1年曲妥珠單抗是 HER2陽(yáng)性 EBC患者的基礎(chǔ)治療,目錄,曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCT

31、G N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠單抗長(zhǎng)短療程研究FinHerPHARE研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療 (HERA),曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT 密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問(wèn)題延遲治療HER-2陽(yáng)性小腫瘤HER-2陽(yáng)性小葉癌（ILC）,1年曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療是否最佳療程？,選擇短期療程的理由,短期療程減少相關(guān)毒性提高患者依從性減少治療費(fèi)用

32、可能達(dá)到與1年標(biāo)準(zhǔn)治療相同的療效,法國(guó)弗朗什孔泰大學(xué)的Xavier Pivot博士,9周：FinHER研究設(shè)計(jì),HER2（+）淋巴結(jié)陽(yáng)性或高風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者（N=232）,隨機(jī),D：多西他賽 ；V：長(zhǎng)春瑞濱；C：環(huán)磷酰胺；E表柔比星；F：氟尿嘧啶H：曲妥珠單抗首劑4mg/kg；隨后2mg/kg qw x 9周,主要終點(diǎn)無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（DDFS）次要終點(diǎn)不良反應(yīng)治療對(duì)LVEF的影響OS,芬蘭進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、

33、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究,1：1,Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.,FinHER研究：9周曲妥珠單抗治療可降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn),DDFS,OS,時(shí)間（年）,時(shí)間（年）,Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.,FinHER研究：9周曲妥珠單抗

34、治療心臟安全性良好,隨訪5年結(jié)果證實(shí)：9周曲妥珠單抗治療未顯著降低患者LVEF。,含曲妥珠單抗不含曲妥珠單抗,LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù),*與治療前相比,Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.,研究結(jié)論,®,®,J Clin Oncol 27:5685-5692.,曲妥珠單抗的9周輔助治療相比標(biāo)準(zhǔn)化療方案沒(méi)有增加HER2+乳腺

35、癌患者的遠(yuǎn)期獲益;一年的曲妥珠單抗的輔助治療依然是標(biāo)準(zhǔn)治療,組織學(xué)確診為乳腺癌無(wú)轉(zhuǎn)移性病變?cè)话┣忠u性部位組織Her2陽(yáng)性已接受≥4周期的（新）輔助化療N=3400,,曲妥珠單抗治療6個(gè)月,,按1:1隨機(jī)分組,曲妥珠單抗繼續(xù)治療6個(gè)月達(dá)到總治療時(shí)間為1年n=1703,觀察對(duì)照6個(gè)月n=1701,PHARE 研究設(shè)計(jì),,主要終點(diǎn),等效,優(yōu)效,非劣效,劣效,38,研究結(jié)果：心臟毒性,,* 研究者報(bào)告的事件(包含臨床及LV

36、EF下降)** 基于超過(guò)25000次的評(píng)估,研究結(jié)果：無(wú)病生存,,曲妥珠單抗6個(gè)月療程對(duì)比12個(gè)月療程的無(wú)病生存期的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.28(95% CI: 1.05-1.56)。,無(wú)病生存獲益,DFS亞組森林圖,風(fēng)險(xiǎn)比（HR）（95% CI）,,,年齡，歲60(1128)淋巴結(jié)狀態(tài)陰性(1842)1-3個(gè)陽(yáng)性(1008)>3個(gè)陽(yáng)性(497)腫瘤大小(cm)0-2(1771)2-5(1294)>5(242

37、)激素受體陰性(1412)陽(yáng)性(1968)化療序貫(1428)同期聯(lián)合(1952),1.78（0.70~4.53）1.32（0.95~1.84）1.38（0.95~2.01）1.08（0.75~1.54）1.31（0.93~1.84）1.27（0.90~1.78）1.22（0.85~1.75）1.00（0.71~1.42）1.46（1.09~1.95）1.23（0.75~2.00）1.32（1.

38、01~1.74）1.23（0.92~1.65）1.39（1.05~1.85）1.17（0.89~1.54）,,,,,,,,,,,,,,亞組,HR (95% CI)ER and Chemotherapy modalities,1.57 (1.08 - 2.28)1.25 (0.81 - 1.91)1.10 (0.73 - 1.65)1.23 (0.83 - 1.82)1.28 (1

39、.05 - 1.56),ER - Sequential (676)ER + Sequential (850)ER - Concomitant (786)ER + Concomitant (1118)All patients (3380),0,1.15,2,Favors 6 months,Favors 12 months,亞組森林圖,由于風(fēng)險(xiǎn)比95%CI的下界與預(yù)先設(shè)定的1.15的非劣效界值

40、相交叉，故無(wú)法證明6個(gè)月的曲妥珠單抗療程相對(duì)于12個(gè)月療程的非劣效性。亞組分析顯示ER-的序貫治療亞組影響最終的研究結(jié)果PHARE 更長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果 & PERSEPHONE, SHORTHER & SOLD研究結(jié)果值得期待目前研究結(jié)果顯示，一年曲妥珠單抗輔助治療依舊是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,研究結(jié)論,觀察組n=1698,局部確診HER2-陽(yáng)性侵入性早期乳腺癌的女性,,手術(shù) + (新)輔助

41、化療 ± 放療,,病理標(biāo)本確診為HER2 IHC 3+ 或 FISH+ 并且 LVEF ≥ 55%,,隨機(jī)分組,曲妥珠單抗治療1年8 mg/kg – 6 mg/kg每3周療程n=1703,曲妥珠單抗治療2年8 mg/kg – 6 mg/kg每3周療程n=1701,ASCO 2005年會(huì)后可選擇改為曲妥珠單抗治療組,HERA 研究設(shè)計(jì) Accrual 2001 – 2005 (n=5102),,,,無(wú)病生存 (

42、%),自隨機(jī)分組起的年數(shù),89.1%,86.7%,81.0%,81.6%,75.8%,76.0%,無(wú)病生存（DFS）,,,激素受體陰性2.8% 接受了內(nèi)分泌治療,激素受體陽(yáng)性92.6% 接受了內(nèi)分泌治療,自隨機(jī)分組起的年數(shù),無(wú)病生存 (%),不同激素受體狀態(tài)的DFS,,,90.3%,89.6%,83.1%,82.9%,76.1%,77.2%,無(wú)病生存 (%),87.8%,83.8%,80.1%,78.9%,75.4%,74.7%,自

43、隨機(jī)分組起的年數(shù),,,總生存率 (%),中位隨訪8年的總生存率,97.4%,96.5%,91.4%,92.6%,86.4%,87.6%,自隨機(jī)分組起的年數(shù),兩組總生存類(lèi)似，風(fēng)險(xiǎn)比1.05 (95% CI 0.86-1.28; P=0.6333)。遠(yuǎn)處再發(fā)時(shí)間（TTDR）結(jié)果也類(lèi)似。,不良反應(yīng)事件（安全性分析人群）,1 NYHAⅢ級(jí)或Ⅳ級(jí)，經(jīng)心臟專(zhuān)科醫(yī)生確診, 以及左室射血分?jǐn)?shù)較基線下降≥ 10% < 50% ，或心源性死亡.2

44、由重復(fù)評(píng)估診斷的左室射血分?jǐn)?shù)較基線下降≥ 10% < 50%，（除外主要心臟終點(diǎn)的患者）。,兩組主要心臟終點(diǎn)相似(2年組0.96% vs 1年組0.83%)，但次要心臟終點(diǎn)在2年組更高(7.17% vs. 4.10%)。,作為化療后序貫治療，曲妥珠單抗給藥2年對(duì)照給藥1年未獲得長(zhǎng)期獲益。次要心臟終點(diǎn)和其他不良反應(yīng)事件在2年組中增多。 本研究提出在激素受體陰性人群中2年治療組可獲得短期DFS獲益，并需要通過(guò)受體狀態(tài)來(lái)說(shuō)明結(jié)果。,

45、總結(jié)：2年組對(duì)照1年組,目前，1年曲妥珠單抗治療仍為國(guó)內(nèi)外指南優(yōu)先推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療,1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）.中國(guó)癌癥雜志.2013;(8)：210-246.,目錄,曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (B

46、CIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠單抗長(zhǎng)短療程研究FinHerPHARE研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療 (HERA),曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT 密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問(wèn)題延遲治療HER-2陽(yáng)性小腫瘤HER-2陽(yáng)性小葉癌（ILC）,BETH試驗(yàn)設(shè)計(jì),Slamon

47、et al. SABCS 2013,主要研究終點(diǎn)：總?cè)巳篒DFS,中位隨訪38個(gè)月,總體研究人群 OS,在HER2+早期乳腺癌輔助中使用含曲妥珠單抗的有效性,1. Romond et.al.NEJM 2005 2.Slamon et.al.NEJM 2011 3. Untch et.al.Ann Oncol 2005,研究結(jié)論：,有效性結(jié)果：化療加曲妥珠單抗聯(lián)合額外一年的貝伐單抗，并未延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的IDFS（H

48、R 0.99，95% CI [0.79；1.25]，p=0.961）TCH是一種HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的有效輔助療法，其在中位隨訪時(shí)間38個(gè)月的IDFS率為92%安全性結(jié)果：未發(fā)現(xiàn)新的或非預(yù)期的安全性事件貝伐單抗組：更高的SAE、3度及以上AEs和特殊關(guān)注的AEs發(fā)生率貝伐單抗組中更多患者因AE導(dǎo)致中止治療致命性不良事件發(fā)生率低，各組中發(fā)生率相似,APT試驗(yàn)設(shè)計(jì),,入組,12周期 單周方案,,T 6mg/kg*,13周期

49、三周方案,*劑量可調(diào)整為2mg/kg IV 單周 持續(xù)40周**完成紫杉醇化療后可開(kāi)始放療及內(nèi)分泌治療,DFS,,不同腫瘤大小DFS,,不同HR狀態(tài)DFS,,心臟毒性,*兩患者在中止曲妥珠單抗治療后左室射血分?jǐn)?shù)均恢復(fù)至正常**13例患者中11例在中止曲妥珠單抗治療后可恢復(fù)使用曲妥珠單抗,結(jié)論,中位隨訪3.6年，3年DFS率98.7%在406例中僅10例發(fā)生DFS事件：2例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)； 4例侵襲性局部/區(qū)域復(fù)發(fā)；3例對(duì)側(cè)HER2陰

50、性乳腺癌； 1例因卵巢癌死亡極少的嚴(yán)重不良事件 2例有癥狀的充血性心衰局限性單臂、非隨機(jī)試驗(yàn)約20%為T(mén)1a期腫瘤，多數(shù)會(huì)有較好預(yù)后HR陽(yáng)性腫瘤比例（67%）較既往曲妥珠單抗輔助治療試驗(yàn)比例高（約50%），可能導(dǎo)致較高的晚復(fù)發(fā)隨訪仍然有限,密集劑量AC-TH,J Clin Oncol 26:1216-1222,試驗(yàn)設(shè)計(jì),MUGA,放射性核素血管造影(MUGA)提示左室射血分?jǐn)?shù);,主要觀察指標(biāo),基線期-18個(gè)月的左心室

51、射血分?jǐn)?shù),治療期間的住院情況,研究結(jié)論,密集劑量AC-P方案基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗沒(méi)有增加心臟的不良事件的發(fā)生率;,,目錄,曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠單抗長(zhǎng)短療程研究FinHerPHARE研究曲妥

52、珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療 (HERA),曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT 密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問(wèn)題延遲治療HER-2陽(yáng)性小腫瘤HER-2陽(yáng)性小葉癌（ILC）,曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問(wèn)題延遲治療,赫賽汀與化療：序貫未獲益？FNCLCC-PACS 04,若HER2陽(yáng)性隨機(jī)進(jìn)入赫賽汀治療 或 觀察,手術(shù)后隨機(jī)進(jìn)入多西他賽 或 非多西他賽,Spielmann M, et al. J Cli

53、n Oncol 2009; 27(36):6129-34.,赫賽汀與化療：序貫未獲益？FNCLCC-PACS 04,中位隨訪47個(gè)月后，化療后序貫1年赫賽汀未能顯示出生存獲益,Spielmann M, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):6129-34.,FNCLCC-PACS 04曲妥珠單抗序貫未獲益原因,26例(10%)患者由于不同原因沒(méi)有接受曲妥珠單抗治療,,38例患者接受曲妥珠單抗治療不超過(guò)

54、6個(gè)月,,,本研究的例數(shù)較少,抗HER2治療時(shí)間安排-延遲治療非方案延遲-HERA研究交叉人群分析-病人分布,觀察組1698人,無(wú)病且存活1354人,不適合交叉344人,DFS事件275人,存活275人,交叉至曲妥珠單抗885人DFS事件 84人OS事件 13人失訪 8人,留在對(duì)照組885人DFS事件 99人OS事件 35人失訪 23人,OS事件 95人失訪 10人,失訪 69人,死亡 70

55、人失訪 7人,中位隨機(jī)至使用曲妥珠時(shí)間22.8個(gè)月中位診斷至使用曲妥珠時(shí)間30.9個(gè)月（2.5年）,www.thelancet.com/oncology Published February 25, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X,抗HER2治療時(shí)間安排-延遲治療非方案延遲-HERA研究交叉人群分析-DFS,年度幾率,自隨機(jī)化的時(shí)間（月）,維持觀察選擇交叉至曲妥珠單抗,www.t

56、helancet.com/oncology Published February 25, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X,延遲使用vs不使用曲妥珠單抗人群,抗HER2治療時(shí)間安排-延遲治療方案延遲-NCCTG N9831序貫vs聯(lián)合-DFS,0,20,40,60,80,100,存活且無(wú)疾病(%),0,1,2,3,4,自隨機(jī)開(kāi)始，年,837830,788766,740705,6766

57、41,5,,456418,No.at risk,*預(yù)先定義的顯著性P值為P=0.00116,,,84.2%,89.1%,79.8%,85.7%,,,,,Perez EA, et al. 2009,同時(shí)聯(lián)合治療 DFS 獲益未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異*,AC→TH,AC→T→H,95% CI0.60?0.94,n949954,事件138174,HR0.75,P值*0.0190,,,,949954,抗HER2治療時(shí)間安排小

58、結(jié),3大國(guó)際指南都推薦1年曲妥珠單抗輔助治療曲妥珠單抗輔助治療的關(guān)鍵研究支持1年曲妥珠治療FinHer研究的9周曲妥珠治療未獲得生存優(yōu)勢(shì)延遲使用比不使用抗HER2可以獲得DFS優(yōu)勢(shì),,,曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問(wèn)題HER-2陽(yáng)性小腫瘤的預(yù)后,曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性小腫瘤(大宗HER2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療臨床匯總),曲妥珠單抗關(guān)鍵臨床研究亞組分析提示:曲妥珠單抗在大于1cm腫瘤大小患者中獲益一致目前針對(duì)小于1

59、cm腫瘤的隨機(jī)對(duì)照研究尚無(wú)數(shù)據(jù)發(fā)表,Annals of Oncology 2011;22: 17–23,乳腺癌—小腫瘤,乳腺癌AJCC 分期T 原發(fā)腫瘤T0 沒(méi)有原發(fā)腫瘤證據(jù)T1 腫瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4 腫瘤侵犯胸壁或/和皮膚N 0：N0 無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M 0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,小腫瘤,1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Ca

60、ncer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006.2. J Clin Oncol 2009; 27: 5700–5706.3. Ann Oncol 2004; 15: 1633–1639.,曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性小腫瘤NCCN指南推薦,

61、NCCN guidelines for breast cancer 2013 v3,T1a,b, 可考慮使用曲妥珠單抗，需平衡獲益/風(fēng)險(xiǎn),,也有部分專(zhuān)家認(rèn)為HER2陽(yáng)性腫瘤不論大小均應(yīng)適用曲妥珠單抗,曲妥珠單抗輔助治療其他相關(guān)問(wèn)題HER-2陽(yáng)性小葉癌（ILC）的治療,HERA：HER2+小葉癌的曲妥珠單抗治療,J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1954-60,HER2陽(yáng)性侵襲性 EBC (N=510

62、2)*,隨機(jī)分組,*分層因素: 淋巴結(jié)狀態(tài), 輔助 CT 方案, 激素受體狀態(tài)和 內(nèi)分泌治療, 年齡, 區(qū)域,觀察(n=1698),1年的曲妥珠單抗8 mg/kg?6 mg/kg每3周用法(n=1703),2年的曲妥珠單抗8 mg/kg?6 mg/kg每3周用法(n=1701),,手術(shù) + (新)輔助CT±RT,,,,,,,,交叉,(n=885),HERA：HER2+小葉癌vs導(dǎo)管癌患者

63、基線特征,HERA：HER2+小葉癌vs導(dǎo)管癌患者基線特征,ER/PR/HER2狀態(tài)中心評(píng)估,*Allred score for both ER and PgR: 0 or 2, negative; 3-5, poor; 6-8, rich.,ILC與ICD的無(wú)病生存期（DFS）,所有患者,0,,,,,,,ILC與ICD的無(wú)病生存期（DFS）的風(fēng)險(xiǎn)比（HRs）分別為：0.63（95% CI, 0.34-1.15）vs 0.77（95%

64、CI, 0.67-0.89；相互作用的P=0.49,ILC與ICD的總生存期（OS）,所有患者,0,,,,,,,ILC與IDC的總生存期（OS）的風(fēng)險(xiǎn)比分別為：0.60（95% CI, 0.27-1.31）vs 0.86（95% CI, 0.71-1.06；相互作用的P=0.29）。,研究結(jié)論,在使用曲妥珠單抗進(jìn)行輔助治療的過(guò)程中，ILC隊(duì)列的患者和IDC隊(duì)列的患者并沒(méi)有不一樣的獲益。這提示，曲妥珠單抗對(duì)ILC患者和IDC患者治療效果相