輔助曲妥珠單抗使用的若干臨床問題

1、,,,輔助曲妥珠單抗使用的若干臨床問題,恩施州中心醫(yī)院 彭世軍,本資料僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流。處方請(qǐng)參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。,P-HER-2018.01-030 Valid Until 2020.01,,,,,,,,內(nèi) 容,早期乳腺癌延遲曲妥珠單抗輔助治療是否有價(jià)值？? 理論推理? 循證證據(jù)為什么需要規(guī)范使用1年曲妥珠單抗？?

2、 1年標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗的證據(jù)來源? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的Real world數(shù)據(jù)? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn),12,,,,,,,,治療獲益 = 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) × 治療敏感性,治療損害?治療風(fēng)險(xiǎn)?經(jīng)濟(jì)成本,一、研究背景輔助治療決策的三要素,一個(gè)2年前未接受曲妥珠單抗治療的HER2+乳腺癌，,究竟對(duì)上述三要素產(chǎn)生了什么影響

3、？,? 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),? 治療敏感性? 治療損害,,,,,,,,,輔助治療決策的基本思路治療獲益 = 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) × 治療敏感性,治療損害?治療風(fēng)險(xiǎn)?經(jīng)濟(jì)成本,問題1：2年后HER2+乳腺癌“復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)”如何？,,,,,局部腫瘤宿主腫瘤負(fù)荷的主要影響因素：? 腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)? 腫瘤分子生物學(xué)行為（如HER2+等侵襲性強(qiáng)的腫瘤）? 腫瘤在宿主體內(nèi)存在的時(shí)間,亞臨床腫瘤（宿主腫瘤負(fù)荷）

4、輔助系統(tǒng)治療Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 1129–1136,由誰決定“復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)”？輔助治療決策的理論假設(shè)1：亞臨床腫瘤的存在（宿主腫瘤負(fù)荷）同一個(gè)患者，2年后的腫瘤負(fù)荷要＞2年前,,,,,HER2+乳腺癌的復(fù)發(fā)曲線,---加拿大數(shù)據(jù)（未用曲妥珠單抗）,HER2+乳腺癌的1-3年出現(xiàn)復(fù)發(fā)高峰,,,,,,,,,輔助治療決策的基本思路

5、治療獲益 = 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) × 治療敏感性,治療損害?治療風(fēng)險(xiǎn)?經(jīng)濟(jì)成本,問題2：2年后開始進(jìn)行曲妥珠單抗治療對(duì)“治療敏感性”影響了嗎？,,,,局部的信息,指導(dǎo)全身問題的解決,誰決定輔助決策中“治療敏感性”？輔助治療決策的理論假設(shè)2：亞臨床腫瘤的分子生物學(xué)行為與原發(fā)灶相同HER2+抗-HER2治療,,,,,局部的信息,指導(dǎo)全身問題的解決,誰決定輔助決策中“治療敏感性”？輔助治療決策的理論

6、假設(shè)2：亞臨床腫瘤的分子生物學(xué)行為與原發(fā)灶相同HER2+抗-HER2治療2年前的原發(fā)灶的信息能指導(dǎo)2年后“亞臨床病灶”嗎？,,,,,,,,輔助治療決策的三要素治療獲益 = 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) × 治療敏感性,治療損害?治療風(fēng)險(xiǎn)?經(jīng)濟(jì)成本,問題3：2年后開始進(jìn)行曲妥珠單抗治療對(duì)“治療損害”影響了嗎？,不同時(shí)間HER2存在潛在變化，但可能性很小,JCO, 2009, 27(1

7、5S) abst 1063; JCO 2010,28(15S) abst 1009; Ann Oncol 2009, 20:1499;Breast Cancer Res 207, 9, R31; Cancer 2005,103:1763.,治療風(fēng)險(xiǎn)：影響曲妥珠單抗心臟毒性的因素,加拿大多倫多數(shù)據(jù)＞18歲,2003–2009, N=3371接受H治療,JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 108(1): djv

8、301,,,,,,,,,,,輔助治療決策的基本思路治療獲益 = 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) × 治療敏感性,治療損害?治療風(fēng)險(xiǎn)?經(jīng)濟(jì)成本,問題2：2年后開始進(jìn)行曲妥珠單抗治療對(duì)“治療損害”影響了嗎？? 治療風(fēng)險(xiǎn)：只要2年之內(nèi)沒有出現(xiàn)糖尿病、高血壓等心血管疾病，主要治療風(fēng)險(xiǎn)“心臟毒性”并無太大影響。? 治療成本：曲妥珠單抗的價(jià)格2年內(nèi)并無變化答：沒有！,,,,,,,,,,,,,治療獲益

9、 = 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) × 治療敏感性,治療損害?治療風(fēng)險(xiǎn)?經(jīng)濟(jì)成本,未接受曲妥珠單抗治療的HER2+乳腺癌，2年后“3要素”的變化2年后。。。。。。,結(jié)論：理論上，如果為使用曲妥珠單抗，2年后使用仍應(yīng)該獲益,,,,,,,,內(nèi) 容,早期乳腺癌延遲曲妥珠單抗輔助治療是否有價(jià)值？? 理論推理? 循證證據(jù)為什么需要規(guī)范使用1年曲妥珠單抗？? 1年標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗的證據(jù)來源? 不接

10、受/或未完成1年曲妥珠單抗的Real world數(shù)據(jù)? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn),12,HERA：研究設(shè)計(jì),Goldhirsch A, et al. 2012 ESMO Abstract LBA6.,,抗HER2治療時(shí)間安排－延遲治療非方案延遲－HERA研究交叉人群分析：患者分布,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,,延遲使用曲妥珠單抗

11、是否可以獲益？,HERA研究中有885名由觀察組交叉至曲妥珠單抗組自隨機(jī)至首次曲妥珠單抗中位時(shí)間：22.8個(gè)月(4.5-52.7個(gè)月)自診斷至首次曲妥珠單抗中位時(shí)間：30.9個(gè)月（9.1-58.3個(gè)月）,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,早期乳腺癌患者延遲接受曲妥珠單抗治療對(duì)臨床預(yù)后的影響 ：ML25232 研究,Semir Beslija1,Timur Ceric1,

12、Berisa Hasanbegovi?1, Amina Kurtovic--‐Kozaric2, Anes Pa?i?1, Naila Mahi?1, Mirela Kalamuji?1, Adnan Card?i?1, Maja Banjin1, Jasmina Alidzanovi?3, Inga Marjanovi?4,Alma Mekic Abazovic5, Semir Vranic2,Semir Beslija, et a

13、l. ESMO 2017. Abstract 176P.,曲妥珠單抗的出現(xiàn)大大改善了HER2+乳腺癌患者的預(yù)后，但是在不發(fā)達(dá)和發(fā)展中國家因?yàn)榻?jīng)濟(jì)和醫(yī)保不覆蓋等原因限制了曲妥珠單抗的可及性；2004年1月，曲妥珠單抗在波斯尼亞和黑塞哥維那被劃為昂貴的癌癥靶向治療藥物被政府資助使用；隨后幾年，曲妥珠單抗的間斷不可及帶來了候補(bǔ)名單及隨后曲妥珠單抗的延遲使用；候補(bǔ)的時(shí)間從幾個(gè)月到幾年不等；我們開展此研究旨在調(diào)查曲妥珠單抗的延遲使用是否對(duì)

14、生存有不利影響。研究分為立即接受曲妥珠單抗治療組（無需等待的患者）和曲妥珠單抗使用延遲的組（候選清單上的患者）,研究背景,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,研究設(shè)計(jì),主要目標(biāo)：通過3組患者的觀察，比較HER2+患者曲妥珠單抗延遲治療對(duì)OS和DFS的影響；次要目標(biāo)：心臟狀態(tài)、不良事件和患者的依從性；統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：P < 0.05被認(rèn)為是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；,入排標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)

15、準(zhǔn)：年齡≥18歲；pT1,pT2,pT3;N0,N1,N2;HER2/neu+排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕；LVEF<55%(ECHO),；既往有心衰史，轉(zhuǎn)移性患者,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,患者基線特征,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,患者基線特征,Semir Beslija, et al. ESMO 201

16、7. Abstract 176P.,研究結(jié)果：全體患者OS及DFS,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,研究結(jié)果：OS及DFS,即時(shí)治療組,延遲治療組,,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,即時(shí)治療組,延遲治療組,,安全性,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,

17、發(fā)展中國家獨(dú)特因素導(dǎo)致了曲妥珠單抗治療候補(bǔ)名單的產(chǎn)生，對(duì)223例女性患者進(jìn)行的系統(tǒng)性分析顯示曲妥珠單抗的延遲治療對(duì)臨床預(yù)后的影響無顯著性差異，但是有更差的OS和DFS趨勢(shì)；即使延遲治療，曲妥珠單抗對(duì)患者的也有持續(xù)獲益。,研究結(jié)論,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,,,,,,,,內(nèi) 容,早期乳腺癌延遲曲妥珠單抗輔助治療是否有價(jià)值？? 理論推理：理論上支持? 循證證

18、據(jù)：證據(jù)上也支持為什么需要規(guī)范使用1年曲妥珠單抗？? 1年標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗的證據(jù)來源? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的Real world數(shù)據(jù)? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn),12,,,,,,,,,,,,,19,曲妥珠單抗不同持續(xù)時(shí)間的輔助方案匯總,2年 vs 1年,? HERA,? FinHER? SOLD? Short-HER,? PHARE? Persephone? HO

19、RG,? HERA? NSABP B-31? NCCTG N9831,? BCIRG 006,PHARE：6個(gè)月vs1年曲妥珠單抗輔助治療III期隨機(jī)對(duì)照研究,術(shù)后接受曲妥珠單抗治療6個(gè)月,中止曲妥珠單抗 (即6個(gè)月)(n=1690),R,曲妥珠單抗，最多12個(gè)月(n=1690),Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8

20、.,隨機(jī)分層因素：激素受體狀態(tài)和治療模式- 研究劑量，q3w，曲妥珠單抗 8mg/kg負(fù)荷→6mg/kg維持主要研究終點(diǎn)：無病生存期；次要研究終點(diǎn)：心臟毒性、總生存期、無轉(zhuǎn)移生存期預(yù)設(shè)的非劣效性界值為 1.15,組織學(xué)確診為浸潤性HER2過表達(dá)的早期乳腺癌患者已接受≥4周期化療N=3400,PHARE：未證明6個(gè)月曲妥珠單抗輔助治療DFS非劣于1年,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5

21、.,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,預(yù)設(shè)的非劣效性界值為 1.15，因此當(dāng)置信區(qū)間不包含 1.15且其上限小于 1.15 時(shí), 即可認(rèn)為 6 個(gè)月治療不遜于標(biāo)準(zhǔn)的 12 個(gè)月治療。,Hellenic研究：曲妥珠單抗6個(gè)月或12個(gè)月的療效與安全性對(duì)比,研究目的：在腋窩淋巴結(jié)陽性或高風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陰性HER2+早期乳腺癌患者中，使用曲妥珠單抗6個(gè)月或12個(gè)月的療效與安全性對(duì)比。研究設(shè)計(jì)：多中

22、心，隨機(jī)，III期臨床研究,組織學(xué)確認(rèn)HER2+(IHC 3+，F(xiàn)ISH +）浸潤性乳腺癌既往手術(shù)切除病灶（陰性切緣）≥1個(gè)腋窩淋巴結(jié)累及或腫瘤＞2cm的淋巴結(jié)陰性乳腺癌ECOG PS：0-2,,隨機(jī),研究主要終點(diǎn)：3年無疾病生存（DFS）非劣效界值1.56研究次要終點(diǎn)：總生存期（OS），毒性、安全性,1年H方案：6mg/kg q3w 至12個(gè)月,6個(gè)月H方案：6mg/kg q3w 至6個(gè)月,A組（n=239）：12個(gè)月,B組（

23、n=239）：6個(gè)月,Mavroudis D, et al. ASCO 2014. Abs 1049,和PHARE研究一樣Hellenic沒有證明6個(gè)月輔助曲妥珠單抗非劣于12個(gè)月,Mavroudis A, et al. Ann Oncol. 2015 May 1.,隨機(jī),分層因素HR狀態(tài)淋巴結(jié)狀態(tài)放療和內(nèi)分泌治療在化療后開始（如適用）,9周對(duì)比1年的非劣效研究：Short HER,主要終點(diǎn)：DFS，OS（第二主要終點(diǎn)）次要終點(diǎn)

24、： 2年的治療失敗率（FR），心臟事件發(fā)生率,J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 501),樣本量為2500例，估算基于主要研究終點(diǎn)DFS（非劣效邊界設(shè)定為HR<1.29），alpha: 0.05，power: 0.80由于入組緩慢，2011年2月修改protocol后樣本量降至1250例（alpha 0.05，power 0.56）,HER2（+）淋巴結(jié)陽性或高風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陰性患者,S

25、hortHer研究結(jié)果未能證明9周輔助曲妥珠單抗非劣于1年,2007年12月至2013年10月共入組1253例患者至報(bào)道時(shí)，中位隨訪時(shí)間5.2年，共189例DFS事件,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,*非劣效邊界設(shè)定為HR<1.29,DFS亞組分析,PF Conte, et al. 2017 ASCO Abs 501.,ShortHer結(jié)果再次證明了為期1年的曲妥珠單抗仍是目前

26、HER2+乳腺癌患者輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案,,,,,,,,內(nèi) 容,早期乳腺癌延遲曲妥珠單抗輔助治療是否有價(jià)值？? 理論推理：理論上支持? 循證證據(jù)：證據(jù)上也支持為什么需要規(guī)范使用1年曲妥珠單抗？? 1年標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗的證據(jù)來源? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的Real world數(shù)據(jù)? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn),12,2013NCCN數(shù)據(jù)：HER2+未接受標(biāo)準(zhǔn)1H治療

27、時(shí)間：2005-2008；N=1109 ； I期- III期HER2+ ；17%未接受H治療,不接受H治療與人種無關(guān)，但不完成1年H治療與人種（黑人）有關(guān),完成1年H治療與受教育程度無關(guān)，但不完成1年H治療與受教育程度（低）有關(guān)Cancer. 2013 Feb 15;119(4):839-46.,2016SEER數(shù)據(jù)：老年HE

28、R2+未接受標(biāo)準(zhǔn)1H治療,時(shí)間：2010–2011；N=770； ≥ 66 歲（無CHF）Ib-III期HER2+ ；,Breast Cancer Res Treat. 2016 Aug 2.,? 44.4 %未接受H治療,? 與年齡、并存疾?。ǚ切难芗膊。⑷朔N、收入、受教育程度、HR狀態(tài)有關(guān),,,J Clin Oncol. 2016 Jun 10;34(17):2003-9,? 2016NCI數(shù)據(jù)：50%,以上老年（＞

29、65歲）,HER2+未接受標(biāo)1H治療,? 原因：,? 腫瘤特征? 經(jīng)濟(jì)因素? 人種,? 并存疾病,,醫(yī)生因素：,? 治療患者數(shù)目（上1個(gè)月診治,＞200更容易推薦CT+H,? 診治患者年齡比例（＞65歲）,Oncologist. 2009 Sep;14(9):883-90.,,,中國的real world：,即使在北京，也有80%的HER2+乳腺癌未接受曲妥珠單抗治療,,,,,,,,內(nèi) 容,早期乳腺癌延遲曲妥珠單抗輔助

30、治療是否有價(jià)值？? 理論推理：理論上支持? 循證證據(jù)：證據(jù)上也支持為什么需要規(guī)范使用1年曲妥珠單抗？? 1年標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗的證據(jù)來源? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的Real world數(shù)據(jù)? 不接受/或未完成1年曲妥珠單抗的風(fēng)險(xiǎn),12,(SEER)-Medicare data toidentify patients ≥66 yearswithstage I–III breas

31、t cancertreated during 2005–2009,N=2,106,2014SEER數(shù)據(jù)死亡堅(jiān)持1年H,未堅(jiān)持1年H死亡風(fēng)險(xiǎn)增加31%(HR=0.69 (95 % CI = 0.52–0.91)Breast Cancer Res Treat (2014) 145:491–501,2016加拿大real world數(shù)據(jù)：不堅(jiān)持H影響療效,Breast C

32、ancer Res Treat (2016) 157:535–544,＞18歲2003–2009, 1–8, 9–15, ＞16 (therapy completion).N=3134DFS,OS,2014耶魯大學(xué)數(shù)據(jù):沒有心臟事件應(yīng)完成1年H,? CV events included heart failure (HF),,cardiomyopathy,? (CM), acute myocardial infarcti

33、on,,acute coronary,? syndrome, angina, ventricular,fibrillation/flutter,,? cardiac arrest, atrial fibrillation,,stroke, transient ischemic,? attack, pulmonary embolism, deep,vein thrombosis, and,? arterial emboli